发作性睡病诊疗指南(2025年版)

发作性睡病诊疗指南(2025年版)发作性睡病是一种慢性睡眠-觉醒节律障碍性疾病，以中枢性过度日间嗜睡（EDS）为核心特征，常伴随猝倒、睡眠瘫痪、入睡前/觉醒前幻觉等症状，部分患者可合并夜间睡眠紊乱。本病由下丘脑分泌素（Hcrt，又称食欲素）能神经元选择性丧失或功能障碍引起，属于中枢性睡眠增多症Ⅰ型（narcolepsytype1,NT1）；若缺乏猝倒症状且Hcrt-1水平正常，则为中枢性睡眠增多症Ⅱ型（narcolepsytype2,NT2）。2025年版诊疗指南基于最新循证医学证据及临床实践需求，围绕疾病识别、诊断流程、治疗策略及长期管理进行系统规范。一、流行病学与病理机制全球发作性睡病患病率约为0.02%-0.18%，亚洲地区（包括中国）患病率略低于欧美，约0.03%-0.1%。发病高峰为8-12岁及18-25岁两个年龄段，男女比例无显著差异。NT1占比约85%-90%，与HLA-DQB106:02等位基因高度关联（阳性率>90%），病毒感染（如H1N1流感病毒）、自身免疫异常及环境因素可能触发Hcrt能神经元凋亡。NT2病因尚不明确，可能与Hcrt系统部分功能障碍或其他神经递质（如多巴胺、5-羟色胺）失衡相关。二、临床表现与特征核心症状：1.过度日间嗜睡（EDS）：为最突出表现，表现为难以抗拒的日间入睡倾向，每日发作数次（≥3次），每次持续数分钟至1小时，小睡后短暂清醒但很快再次困倦。患者常主诉“头脑昏沉”“注意力难以集中”，严重影响学习、工作及社交功能。2.猝倒（仅NT1）：情绪触发的骨骼肌张力突然丧失，多由大笑、愤怒、惊喜等强烈情感诱发。典型表现为下颌松弛、膝盖屈曲、面部肌肉下垂，严重者可全身瘫倒（意识始终清醒），持续数秒至数分钟。儿童患者可能表现为“软瘫”“突然跌倒”，易被误诊为癫痫或癔症。3.睡眠瘫痪：觉醒时（多为晨间）意识清醒但全身无法活动，伴呼吸紧迫感或恐惧感，持续数秒至数分钟，可自行缓解或被外界刺激终止。4.入睡前/觉醒前幻觉：多为生动的视觉、听觉或触觉体验（如“看到房间内有陌生人”“听到耳边有人说话”），易与梦境混淆，常伴随焦虑情绪。伴随症状：约60%-80%患者存在夜间睡眠紊乱，表现为睡眠起始困难、睡眠片段化、REM睡眠潜伏期缩短（<15分钟）及周期性肢体运动。部分患者合并肥胖（BMI≥25）、代谢综合征（胰岛素抵抗、血脂异常），可能与Hcrt缺乏导致的能量代谢失衡相关。儿童患者可能出现行为问题（如注意力缺陷、情绪波动）、学习能力下降，易被误诊为注意力缺陷多动障碍（ADHD）。三、诊断标准与评估流程（一）诊断依据（参照ICSD-3及2023年国际发作性睡病共识）NT1诊断需满足以下全部条件：1.每日难以抗拒的嗜睡（持续≥3个月）；2.存在猝倒（≥1次明确发作）；3.多导睡眠图（PSG）显示睡眠潜伏期≤8分钟，且REM睡眠潜伏期≤15分钟；或多次小睡潜伏期试验（MSLT）平均睡眠潜伏期≤8分钟，且≥2次睡眠起始REM期（SOREMPs）；4.脑脊液Hcrt-1水平≤110pg/mL（或≤1/3正常对照值）；5.排除其他可解释嗜睡的疾病（如睡眠呼吸暂停、甲状腺功能减退、药物或物质依赖）。NT2诊断需满足以下全部条件：1.每日难以抗拒的嗜睡（持续≥3个月）；2.无猝倒发作；3.MSLT平均睡眠潜伏期≤8分钟，且≥2次SOREMPs（或PSG显示REM睡眠潜伏期≤15分钟）；4.脑脊液Hcrt-1水平>110pg/mL（或>1/3正常对照值）；5.排除其他疾病。（二）评估流程1.病史采集：重点关注嗜睡频率、触发因素（如单调环境）、小睡后恢复情况；猝倒的诱发情绪类型、发作频率及严重程度；睡眠瘫痪与幻觉的发生场景及伴随感受。需询问家族史（约1%-2%有家族聚集性）、既往感染史（如流感、链球菌感染）及精神心理状态（排除抑郁相关性嗜睡）。2.量表评估：采用Epworth嗜睡量表（ESS）量化嗜睡程度（ESS≥10分提示病理性嗜睡）；儿童患者使用儿童嗜睡量表（PaediatricDaytimeSleepinessScale,PDSS）。3.辅助检查：-多导睡眠监测（PSG）：需进行整夜监测（≥6小时），评估夜间睡眠结构（如REM睡眠潜伏期、觉醒指数），排除睡眠呼吸暂停（AHI≥5次/小时需优先治疗）、不宁腿综合征（PLMI≥15次/小时）等。-多次小睡潜伏期试验（MSLT）：需在充分治疗睡眠呼吸暂停等合并症后进行，试验前需保持规律睡眠（7-8小时/日）3天，避免咖啡因及镇静药物。-脑脊液Hcrt-1检测：为NT1的确诊金标准，需注意样本采集后2小时内离心保存（4℃或-80℃），避免溶血干扰。-基因检测：HLA-DQB106:02检测可辅助诊断（阳性支持NT1，但阴性不能排除），不推荐常规检测。四、鉴别诊断1.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）：以夜间打鼾、呼吸暂停、日间嗜睡为特征，PSG显示AHI≥5次/小时，MSLT无SOREMPs，经持续气道正压（CPAP）治疗后嗜睡显著改善。2.特发性过度睡眠（IH）：表现为严重嗜睡（每日睡眠≥11小时）、小睡后无清醒感，MSLT平均睡眠潜伏期≤8分钟但SOREMPs<2次，Hcrt-1水平正常，无猝倒等REM相关症状。3.抑郁障碍：嗜睡多表现为“不想起床”“缺乏动力”，无不可抗拒的入睡发作，伴有情绪低落、兴趣减退，抗抑郁治疗后症状改善。4.周期性肢体运动障碍（PLMD）：夜间肢体周期性抽动（每20-40秒1次）导致睡眠片段化，PSG显示PLMI≥15次/小时，多巴胺能药物治疗有效。五、治疗策略治疗目标为缓解EDS、控制猝倒及其他REM相关症状，改善生活质量，降低意外风险（如驾驶、高空作业）。需遵循个体化原则，结合年龄、症状严重程度及合并症制定方案。（一）非药物治疗1.睡眠卫生教育：建立规律的睡眠-觉醒周期（固定起床/入睡时间，误差≤30分钟）；避免日间长时间小睡（建议每次≤20分钟，每日≤2次）；睡前4小时避免咖啡因、酒精及剧烈运动。2.行为干预：对儿童患者，需与学校沟通调整课程安排（如安排课间小睡）；成人患者应避免从事高危职业（如司机、机械操作），必要时调整工作岗位。3.心理支持：约30%-50%患者合并焦虑或抑郁，需通过认知行为疗法（CBT）改善疾病认知，减轻病耻感；家庭支持可降低患者社会功能损害。（二）药物治疗1.过度日间嗜睡的治疗-一线药物：-莫达非尼/阿莫达非尼（莫达非尼的R-对映体）：通过激活下丘脑外侧区Hcrt受体及抑制多巴胺转运体发挥促醒作用。成人起始剂量100-200mg/日（阿莫达非尼50-150mg/日），晨起顿服或分2次服用（上午、中午），最大剂量莫达非尼400mg/日（阿莫达非尼250mg/日）。常见副作用为头痛、恶心，罕见严重皮肤反应（如Stevens-Johnson综合征，需警惕）。-哌甲酯（中枢兴奋剂）：适用于莫达非尼疗效不佳者，起始剂量5-10mg/次，每日2-3次（晨起、午前），最大剂量60mg/日。需注意心血管风险（监测血压、心率），儿童患者需评估ADHD共病情况。-二线药物：羟丁酸钠（GHB），通过调节GABA-B受体改善睡眠结构，对EDS及猝倒均有效。成人起始剂量4.5g/日（分2次睡前及夜间觉醒时服用），最大剂量9g/日。需注意呼吸抑制风险（禁用于OSA未控制者），需严格管控（属二类精神药品）。2.猝倒的治疗-一线药物：羟丁酸钠（证据等级A级），可显著减少猝倒发作频率（≥50%），推荐起始剂量4.5g/日，逐步滴定至最佳疗效（最大9g/日）。-二线药物：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），如文拉法辛（75-225mg/日）、氟西汀（20-60mg/日）、舍曲林（50-200mg/日）。通过抑制5-HT再摄取增强对REM睡眠的调控，从而减轻猝倒。需注意起效较慢（2-4周），停药易复发。3.睡眠瘫痪与幻觉的治疗通常与猝倒共病，SSRI类药物（如氟西汀20mg/日）或小剂量三环类抗抑郁药（如氯米帕明10-25mg/日）可能有效，但需权衡抗胆碱能副作用（如口干、便秘）。4.特殊人群管理-儿童患者（<18岁）：优先选择莫达非尼（≥12岁）或哌甲酯（≥6岁），起始剂量减半（如哌甲酯2.5-5mg/次），密切监测生长发育（哌甲酯可能抑制身高增长，建议每3个月测量身高体重）。猝倒首选文拉法辛（起始25mg/日），避免使用羟丁酸钠（儿童数据有限）。-妊娠期患者：需权衡药物风险与疾病影响，建议停用莫达非尼（动物实验显示胚胎毒性）、哌甲酯（可能增加早产风险），羟丁酸钠禁用于妊娠（可致胎儿畸形）。以非药物干预为主（规律小睡、心理支持），产后重新评估药物方案。六、长期管理与随访发作性睡病需终身管理，随访频率根据症状控制情况调整（稳定期每3-6个月1次，调整药物期间每1-2个月1次）。随访内容包括：1.症状评估：使用ESS量表、猝倒日记（记录发作频率、诱因）量化疗效；2.药物监测：定期检查肝肾功能（莫达非尼）、血常规（SSRIs）、心电图（哌甲酯）；3.合并症管理：每6