HR+HER-2－早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识(2023版)

HR+HER-2一早期乳腺癌术后辅助治疗多基因检测应用专家共识(2023版)摘要乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其中绝大多数为早期乳腺癌。乳腺癌术后辅助治疗决策的制定主要依据患者的临床病理特征，但仅依据于临床病理特征对于疗效及预后判断存在一定不足。多基因检测工具通过检测特定基因的表达水平，对不同患者的预后进行评估，并预测疗效，从而指导乳腺癌辅助化疗、放疗及内分泌治疗决策。共识专家组根据多基因检测工具的特点、验证结果及工具可及性，并结合临床实践，针对激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性早期乳腺基因)、EndoPredict°(12基因)以及BreastCancerIndex(BCI,7基因)的结果判读及临床应用进行说明，并对各工具的开发和验证过程进行简要介绍。希望通过共识，能够有助于指导和规范多基因检测工具的临床运用，进一步提高早期乳腺癌的精准化治疗水平。乳腺癌已成为全球女性发病率第1位的恶性肿瘤，对女性健康构成了严重威胁。绝大部分乳腺癌患者在确诊时属于早期乳腺癌，在中国，据统计，只有2.4%的患者初诊为IV期。因此，针对早期患者给予合理、有效的治疗，对于改善预后至关重要。辅助化疗是激素受体(hormonereceptor,HR)阳性、人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER-2)阴性早期乳腺癌辅助治疗的重要手段，但仅有2%~20%的患者真正从化理特征包括年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、脉管瘤栓、组织学分级、昔芬内分泌治疗由5年延长至10年，可进一步减少复发，降低乳腺癌相关死亡，改善患者无病生存时间(disease-freesurvival,DFS),但会带来显著的不良反应。他莫昔芬5年治疗后序贯5年芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor,AI)也可以带来DFS的获益，但在AI内分泌治疗5年后继续应用AI延长内分泌治疗的获益，不同的研究结对于腋窝淋巴结1~3枚阳性(N1)的患者，乳腺癌术后放疗能够降络也推荐对于临床或病理上具有高危风险的N1期患者考虑给予术后放疗。接受术后放疗N1期患者的数量也有所增加，由2007年的32%增加至2011年的46%。但是，不同研究结果的放疗疗效并不一致，有研究显示，术后放疗并未改善N1期患者的总生存时间(overall多基因检测的出现为早期乳腺癌的预后预测和治疗提供了更多估，并预测治疗疗效，从而指导辅助化疗、放疗及内分泌治疗决策。师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗与交流分会共同组织专共识级别代表意义见表1。共识级别国内专家推荐度3对照临床研究一般质量的Meta分析，小型顾性研究一致共识(支持意见≥(支持意见60%~<80%)一致共识(支持意见≥随机对照研究，设计良好的回(支持意见60%～<80%)报告、专家观点意见<60%)疗、延长内分泌治疗的获益等。结合多基因检测工具的验证研究及不同工具在中国的可及性，本共识将主要推荐以下工具：OncotypeDx(21基因)、Mammaprint°(70基因)、RecurIndex(28基因)、EndoPredict°(12基因)和BreastCancerIndex(BCI,7基因),各种不同的多基因检测工具的基本情况见表2。基因数(个)基因组7 FFPE:福尔马林固定石蜡包埋；RT-PCR:逆转录-聚合酶链反应；HR:激素受体；HER-2:人表皮生长因子受体2一多基因检测在T1~2NO~1期早期浸润性乳腺癌患者术后辅助化疗中的应用对于NO期乳腺癌患者：(1)复发分数(recurrencescore,RS)<11分：整体远处转移风险<4%,可考虑豁免化疗。(2)RS为11~25分，需要根据年龄情况进行判断：①≤50岁患者：RS11~15分，可考虑豁免化疗；RS16~25分，化疗可带来少量获益，但无法排除是否受化疗产生的卵巢抑制作用影响，考虑化疗后续内分泌治疗，或内分泌治疗结合卵巢功能抑制；②>50岁患者：可考虑豁免化疗。(3)RS≥26分：建议化疗(推荐级别：1A)。对于N1期乳腺癌患者：(1)RS<26分，需要根据月经情况进行判断：①绝经前患者：内分泌治疗基础上加用化疗可以降低远处复发率，但无法排除是否受化疗产生的卵巢抑制作用影响，考虑化疗后续内分泌治疗，或内分泌治疗结合卵巢功能抑制；②绝经后患者：可考虑豁免化疗。(1)临床低危患者：不推荐使用70基因检测。(2)临床高危/基因低危患者：预后较好，化疗获益低，可考虑豁免化疗。在N1期患者中，可能存在微小获益。其中≤50岁以下的患者有可能从化疗中获益，尚不清楚该化疗获益是否与化疗引起的卵巢功能抑制有关。(1)低危患者：化疗无显著获益，可考虑减免化疗。(2)高危患者：化疗有显著获益，建议化疗(推荐级别：1B)。OncotypeDx的建立是通过对NSABPB-14研究中668例HR+、淋巴结阴性(NO)早期浸润性乳腺癌患者进行基因分析，最终从250个基因中筛选确立了21个基因，根据其表达情况对乳腺癌患者进行风险评估，结果以RS表示，取值范围为0~100分。最初的风险划分阈值危组(RS<11分)、中危组(11分≤RS<25分)和高危组(RS≥26分),研究共纳入10273例HR+、HER-2一、NO期浸润性乳腺癌患者，低危组组，高危组接受内分泌联合化疗。9年随访结果显示，中危患者内分泌组和内分泌联合化疗组的9年无浸润性疾病生存(invasivedisease-freesurvival,iDFS)率(分别为83.3%和84.3%)、9年无远处转移复发率(分别为94.5%和95.0%)和9年总生存率(分别为93.9%和93.8%)均相近。同时亚组分析显示，在年龄≤50岁的患者中，辅助化疗可使RS16~20分的患者9年远处复发率降低1.6%,使RS21~25分的患者降低6.5%,故推荐年龄≤50岁、RS16~25分的患者进行术后化疗。分的患者，临床低危组接受或不接受化疗的9年远处复发率相似[分别为(3.9±1.0)%和(4.7±1.0)%];但在临床高危组中，化疗患者的9年远处复发率较未化疗者更低[分别为(6.1±1.8)%和(12.3±2.4)%],提示绝经前且临床高危的患者，有可能从化疗中获得更多益处。此外，不论临床风险如何，年龄≤50岁且RS评分低危的患者，其9年远处复发率均非常低[≤(1.8±0.9)%]。2022年第45届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会上，TAILORx公布了12年事件发生率，针对年龄≤50岁RS11~25分的患者进一步分益。此外，RS0~25分的患者，12年复发率<10%,但5年后的远期复对于淋巴结阳性的患者，SWOGS8814研究回顾性分析了367例0.97),而高危组(RS≥31分)对比内分泌治疗组DFS有明显改善(HR阳性患者中的预后和预测价值进行了前瞻性验证，预计纳入10000获益。中期分析结果显示，在已纳入的5018例患者中，RS并不能预测化疗的疗效，但与患者的预后相关；无论化疗与否，RS≤25的患者5年iDFS差异均无统计学意义(P=0.10)。但不论RS如何，疗，iDFS率增加4.9%(分别为93.9%和89.0%,HR=0.60,P=0.002);而绝经后患者均未从化疗中获益(分别为91.3%和91.9%,HR=1.02,P=0.89)。入组人群中，≥2枚淋巴结阳性的人群占比仅34.4%,因Mammaprint°是利用微阵列技术从25000个候选基因中逐步筛选，最终确定了70个能够预测患者预后的基因。MINDACT研究对Mammaprint的预后价值进行了前瞻性验证。研究共入组6693例NO或N1期早期浸润性乳腺癌患者，所有患者均行Mammaprint检测确定基因风险，同时应用Adjuvant!Onlinev8.0临床病理系统确定临床风险。根据患者的检测结果，临床/基因双低危的患者均不进行术后辅助化疗，临床/基因双高危的患者均接受化疗，对于复发风险评估入化疗组或未化疗组。结果显示，临床低危/基因低危组患者的预后率为97.6%,临床高危/基因高危组患者尽管给予化疗，5年DMFS率依然最低(90.6%);临床高危/基因低危患者化疗组和未化疗组的5年DMFS率分别为95.9%和94.4%(HR=0.78,P=0.27),即使在淋巴结未化疗组为95.6%。而对于临床低危/基因高危的患者，化疗组与未化疗组5年DMFS率分别为95.8%和95.0%(HR=1.17,P=0.724),同样未提示化疗获益。研究结果提示，70基因检测可使46.2%的临床高仅应用内分泌治疗的8年DMFS率为94.7%,预后最佳，可以豁免化疗；而临床高危/基因高危患者的8年DMFS率为85.9%,预后最差，提示可从化疗获益。临床高危/基因低危患者化疗组和未化疗组的8年DMFS率分别为92.0%和89.4%,化疗仅增加(2.6±1.6)%的获益。进一步分析显示，临床高危/基因低危的≤50岁患者，化疗组与未化疗组的8年DMFS率分别为93.6%和88.6%,差异为(5.0±2.8)%,提示这部分患者可能从化疗中获益；而>50岁的患者化疗组与未化疗组的8年DMFS率分别为90.2%和90.0%,差异仅为(0.2±2.1)%,未从化疗获益。但目前尚不清楚在≤50岁的患者中观察到的化疗获益是RecurIndex的研发首先利用DNA微阵列技术对94例乳腺癌患者最终从258个基因中筛选出34个基因，并进一步精简为18个核心基因和10个辅助基因，且提高了其检测效能，能够同时预测局部区域研究共纳入了2005—2014年接受治疗的752例可手术I~Ⅲ期浸润性乳腺癌患者，中位随访95.8个月，根据RecurIndex”检测结果分为低危和高危两组，两组10年无远处转移(distantrecurrence-freeinterval,DRFI)率分别为94.1%和85.0%(P<0.0001),10年无复发生存(relapse-freesurvival,RFS)率分别为90.0%和80.5%(P=0.0003)。亚组分析显示，低风险患者化疗组与未化疗组的10年DRFI率分别为97.0%和93.4%,高危组分别为85.2%与82.3%。其后的研究进一步验证了490例HR+、HER-2一的患者，无论淋者的DRFI(HR=6.76,P0.0示RecurIndex评分结果具有预后价值，或可对术后辅助EndoPredict评分模型综合了多基因评分以及临床N分期)。多基因评分通过在22283个基因中进行无偏倚筛选、预后相关性分析、平台转移以及最终的模型训练得到，共包含12个基因。各项临床指标的预后性能，将12基因评分与肿瘤大小、淋巴结状态相结合，形成最终的EPclin风险评分，评分范围通常为1~6分，以3.3分为临界值，划分为低危组(≤3.3分)和高危组(>3.3分)。对于绝经前患者，EndoPredict验证研究共入组385例≤pT3且结果显示，EPclin低危组患者10年无远处复发生存(distantrecurrence-freesurvival,DRFS)率达到97%,EPclin高危组10年DRFS率为76%(P=0.004);亚组分析显示，无论淋巴结阴性或阳性，无论是否加用卵巢功能抑制剂，EPclin低危组和高危组预后差异均究进行了独立验证。研究共入组1702例术后仅进行5年内分泌治疗为4%,EPclin高危组10年远处复发率为28%(PK0.001);ABCSG8研究中EPclin低危组10年远处复发风险为4%,EPclin高危组10年远处复发率为22%(P0.001),同时在包括淋巴结阴性或阳性、分子分在绝经后患者中的预后预测能力，研究共入组928例术后仅进行5年EPclin低危组和RS低危组(RS≤18分)患者10年远处复发率相似，分别为5.9%和5.3%,EPclin高危组和RS高危组10年远处复发率分别为20.0%和17.1%;在淋巴结阳性亚组中，EPclin低危组10年远处复发率5.0%,RS低危组10年远处复发率25.1%。因此，不论淋巴结阴性还是阳性，EPclin低危组10年远处复发率均较低。0.022),进一步验证了EndoPredict化疗获益预测价值。二BCI高危(分值5.1~10分)患者：推荐延长内分泌治疗(推荐级别：低危组远期转移风险低，可考虑无需延长内分泌治疗；高危荐延长内分泌治疗(推荐级别：2B)。1.BCI延长内分泌治疗的临床应用：BCI通过检测11个基因(7个管家基因和4个参考基因)的表达，HOXB13和IL17BR基因表达的比例(H/I),二是5个增殖相关基因的Trans-aTTOM研究纳入了789例HR+、淋巴结阳性乳腺癌患者，在HER-2一亚组中，10年三苯氧胺治疗对比5年治疗的患者，BCI(H/I)高者无复发间期(recurrence-freeinterval,RFI)和无病间期均显著提高(HR=0.35,P=0.047;HR=0.41,P=0.047),而BCI低者二者差异均无统计学意义(HR=1.15,P=0.491;HR=1.10,P=0.612)。这说明延长内分泌治疗能使BCI高者获益。此外，HER-2状态对于BCI的预测能力差异无统计学意义(P=0.849)。BCI随后又在IDEAL研究进行了验证，该研究主要探索来曲唑治疗5年后，延长治疗5年对比2.5年的治疗获益。研究将临床高危定义为pN+和pT2+,临床低危风险定义为pT1或grade1;基因组风险由BCI预后类别定义(高危或低危)。BCI高危组接受来曲唑延长治疗5年的RFI明显优于来曲唑治疗2.5年的RFI,临床高危组和低危组获得了相似的RFI获益(分别为12.5%和15.1%);而BCI低危组不论临床风险如何，延长内分泌治疗5年和内分泌治疗2.5年的RFI率差EPclin高危组15年DRFS率为74.6%(P0.001);对于术后5年内未发生复发的患者，EPclin低危组5~15年的DRFS率为95.7%,EPclin高危组5~15年的DRFS率为84.1%(P0.001)。研究提示，EPclin高三(2)高风险(局部风险≥8%)患者：放疗显著题。RecurIndex的验证研究显示，该模型可以用于预测N1~2期乳腺癌患者术后局部区域复发风险，提示术后放疗/区域淋巴结照射的潜在获益。研究共纳入内部验证数据388例，均为I~Ⅲ期、接受全切或保乳手术的乳腺癌患者，中位随访时间94.1个月，以10年无局部复发(localrecurrence-freeinterval,LRFI)率为主要观察指标。过放疗，10年LRFI率均达到100%,提示未从放疗中获益；而高危组放疗与未放疗患者的10年LRFI分别为93.7%与75.5%,可见高危组随后研究者进一步评估了RecurIndex在pT1~2N1MO期乳腺癌患者乳房切除术后辅助放疗(postmastectomyradiotherapy,PMRT)决策中的临床价值，结果显示，低风险患者的7年LRFI(96.14%)、DRFI(92.28%)和RFS(88.55%)均高于高风险患者(分别为84.30%、82.03%和73.83%,P值分别为0.0095、0.031和0.0092)。进一步亚组分析显示，接受和不接受PMRT低风险患者的7年LRFI、DRFI、RFS和总生存率差异均无统计学意义；而接受与不患者的7年LRFI(分别为87.87%和74.87%,P=0.0071)、7年DRFI(分别为86.96%和69.16%,P=0.019)、RFS(分别为79.41