肝细胞癌围手术期免疫治疗多学科协作专家共识（2025版）

肝细胞癌围手术期免疫治疗多学科协作专家共识(2025版)免疫检查点抑制剂(immunecheckpointinhi-bitors,ICIs)专家团队制订《肝细胞癌围手术期免疫治疗多学科协作专家共识 (2025版)》。该共识聚焦基于ICIs的免疫联合疗法在肝细胞癌围以免疫检查点抑制剂为基础的免疫治疗开辟了包括肝细胞癌在年版)》、NCCN肝细胞癌(2024版)、欧洲肝病学会肝细胞癌管理临床实践指南等多项国内外指南均将其作为不可切除肝细胞癌的一新辅助治疗和术后辅助免疫治疗防治转移复发的相关证据也逐渐增国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会、中华医学会外科学分会肝脏外科学组、中国老年医学学会普外科分会及《中华消化外科杂志》编辑委员会组织多学科专家团队制订《肝细胞癌围手术期免疫治疗多学科协作专家共识(2025版)》(以下简称本共识)。本共识聚焦基于ICIs的免疫联合疗法在肝细胞癌围手术期应用的原则和方法，结合最新研究进展，总结归纳临床推荐意见，旨在为肝细胞癌治疗相关领域专业人员提供依据。本共识由执笔专家负责文献检索及梳理，进行文献证据总结并起草初稿，编审委员会成员研讨修订形成。证据检索的范围包括肝细胞癌围手术期免疫治疗相关内容的指南、系统评价及原始研究。文献来源包括PubMed、Embase、TheCochraneLibrary、中国知网、万方数据服务知识平台等，检索时间截至2025年5月，检索关键词包括：“hepato-cellularcarcinoma”“immunotherapteam”“consensus”“肝细胞癌”“免疫治疗”“围手术期”“免疫检查点抑制剂”“多学科”“诊疗”等。证据等级评定参照牛津循证医学中心标准，分为I~IV级；推荐意见强度依据证据质量、风险表2。表1推荐意见的证据等级Table1Evidencelevelsofr证据级别证据源于对多项随机对照研究的Meta分析结果证据源于至少1项设计良好的随机对照研究结果证据源于至少1项设计良好的前瞻性非随机对照研究结果证据源于至少1项设计良好的其他类型干预性临床研究结果Ⅲ证据源于设计良好的非干预性研究，如描述性研究、相关性研究等证据源于专家委员会报告或权威专家的临床经验报道表2推荐意见的强度等级Table2StrengthgradesofrecommendationsABCDI良好的科学证据提示该医疗行为带来明确获益；建议医师对患者实施该医疗行为现有证据表明该医疗行为可带来中度获益，超过其潜在风险；医师可建议或对患现有证据表明该医疗行为无获益，或其潜在风险超过获益；医师不宜向患者实施该医疗行为缺乏科学证据，或现有证据无法评价该医疗行为的获益与风险；医师应帮助患者理解该医疗行为肿瘤免疫治疗是近年包括肝细胞癌在内的实体肿瘤治疗领域的本共识主要从治疗策略、临床应用及挑战等ICIs是目前肿瘤免疫治疗的主要手段。肝细胞癌目前常用的Tlymphocyteasso-ciatedantigen-4,CTLA-4)单克隆抗体(以下简称单抗)。ICIs为基础的免疫联合疗法成为晚期不可切除肝细胞已成为一线标准治疗方案，客观缓解率为30%~55%,显著延长患者总 (如TACE)可提升疗效，客观缓解率达44%,中位无进展生存期达到15.0个月，并证实其在初始不可切除肝细胞癌的降期转化治疗中发肝损伤发生率为8%)的监测与防治不足及耐药性问题尚未解决，以(一)个体化选择策略群(HR=0.51,95%CI为0.32~0.81)和HCV感染人群(HR=0.43,95%CI生存期的亚组分析结果显示：STRIDE方案(度伐利尤单抗联合替西为0.48~0.86)。然而，这些发现均来源于探索性亚组分析，尚需前目前尚缺乏经Ⅲ期临床研究验证的生物标志物用于识别肝细胞及微卫星高度不稳定性/错配修复缺陷等标志物已应用于其他肿瘤的临床决策，但在肝细胞癌中的应用价值有限。目前已对Wnt/β-catenin信号通路活化、成纤维细胞生长因子受体4受体调控、肠道/瘤内微生物微环境以及基于单细胞测序与多组学整合的免疫分型推荐意见1:目前缺乏明确的肝细胞癌免疫治疗效果预测的生物析或多组学研究，探索预测ICIs治疗效果的潜在生物标志物(证据等级Ⅲ,C类推荐)。(二)用药方案的选择以免疫为基础的联合疗法已经成为不可切除肝细胞癌一线治疗替雷利珠单抗，200mg,静脉输注，每3周1次(证据等级Ib,A类推荐)。(1)阿替利珠单抗1200mg+贝伐珠单抗15mg/kg,静脉输注，每3周1次(证据等级Ib,A类推荐)。(2)信迪利单抗200mg+贝伐珠单抗生物类似物15mg/kg,静脉输注，每3周1次(证据等级Ib,A类推荐)。(3)卡瑞利珠单抗200mg,静脉输注，每3周1次+阿帕替尼250mg,口服，每日1次(证据等级Ib,A类推荐)。(4)纳武利尤单抗1mg/kg,静脉输注+伊匹木单抗3mg/kg,静脉输注，每3周1次；最多4个周期后，再行纳武利尤单抗480mg,静脉输注，每4周1次(证据等级Ib,A类推荐)。(5)度伐利尤单抗，1500mg,静脉输注，每4周1次+替西木单抗300mg,静脉输注，单次(证据等级Ib,A类推荐)。(6)派安普利单抗，200mg,静脉输注，每3周1次+安罗替尼10mg,口服，每日1次(1~14d),每3周1次(证据等级Ib,A类推荐，国内尚未获批适应证)。推荐意见2:对于不可切除肝细胞癌、肝功能Child-PughA级且美国东部肿瘤协作组体能状态为0~1级的患者，如果没有禁忌证，应提供包含≥1种PD-1或PD-L1抑制剂为基础的单药或联合免疫治疗(证据等级Ib,A类推荐)。(1)帕博利珠单抗，200mg,静脉输注，每3周1次(证据等级Ib,A类推荐)。(2)替雷利珠单抗，200mg,静脉输注，每3周1次(证据等级Ia,A类推荐)。(3)卡瑞利珠单抗，200mg,静脉输注，每3周1次(证据等级Ⅱa,A类推荐)。可考虑继续使用以ICIs为基础的单药或联合免疫治疗(证据等级Ⅱa,A类推荐)。(三)疗效的判定与监测肝功能及免疫微环境状态(如PD-L1、肿瘤突变负荷),并根据治疗阶段(新辅助/辅助/转化治疗)设定目标，如病理学缓解(病理学完全缓解/主要病理学缓解)、复发风险降低或功能性剩余肝体积明显增大。疗效判定标准包括(1)影像学检查：增强MRI检查为首选，采果需谨慎解读。(2)血清标志物动态监测：治疗后AFP或PIVKA-Ⅱ较基线下降>50%或循环肿瘤DNA清零，提示治疗敏感。(3)病理学学检查结果判定。病理学完全缓解患者3年无复发生存率显著提高 (75%比35%),CD8*T细胞浸润与预后呈正相关。动态监测策略：新辅助或降期转化治疗每2个周期评估影像学和血清标志物，辅助治疗则术后2年内每2个月复查。推荐意见4:需通过多学科协作，结合影像学、血清标志物及动监测策略。新辅助或降期转化治疗每2个周期评估影像学和血清标志物，辅助治疗则术后2年内每2个月复查。对于降期转化和新辅助治疗患者，可结合手术切除样本的病理学检查结果综合判定(证据等级Ia,B类推荐)。(四)增效方案选择策略ICIs单药治疗肝细胞癌的临床疗效有限。多项Ⅲ期临床研究结果显示：ICIs单药治疗肝细胞癌客观缓解率仅为15%~20%,且总生存与抗PD-1/PD-L1的联合治疗。具体方案参照“用药方案的首次发现度伐利尤单抗联合贝伐珠单抗及TACE较单纯TACE显著延长患者的中位无进展生存期(15.0个月比8.2个月；HR=0.77,95%CI为0.61~0.98,P=0.032),客观缓解率提高至43.6%。另1项Ⅲ期临中期肝细胞癌的中位无进展生存期达14.6个基于此项研究结果，该方案于2025年6月刚获得中国国家药品监督国内开展的Ⅱ期CARES-005研究结果同样显示：在TACE基础上增加卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼也可以显著改善中晚期肝细胞癌患者的中位无进展生存期(10.8个月比3.2个月；HR=0.34,95%CI为推荐意见5:ICIs单药治疗肝细胞癌效果有限，联合抗血管生成珠单抗联合贝伐珠单抗(证据等级Ib,A类推荐),信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物IBI305(证据等级Ib,A类推荐),卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼(证据等级Ib,A类推荐),度伐利尤单抗联合替西木单抗(证据等级Ib,A类推荐),纳武利尤单抗联合伊匹木单抗(证据等级Ib,A类推荐)。合方案包括：TACE联合度伐利尤单抗和贝伐珠单抗(证据等级IA类推荐),TACE联合帕博利珠单抗和仑伐替尼(证据等级Ib,A类推荐),TACE联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗(证据等级Ib,A推荐)。但仍需进一步观察联合方案对总生存期的最终结果。(五)肝癌免疫治疗相关不良事件及管理免疫治疗导致的免疫相关不良事件(immune-relatedadverseevents,irAEs)为免疫系统激活所导致，总体发生率为54%~76%,常见irAEs,如需使用应早期、足量并缓慢减量。见表3。1级继续使用素，口服泼尼松，0.5~1.0mg/(kgd)暂停使用全身糖皮质激素治疗，口服泼尼松或静脉使药对糖皮质激素治疗2~5d后症状医师指导下使用益比讨论是否恢复免疫检查点抑制剂治疗收入重症监护全身糖皮质激素治疗，静脉使用甲泼尼龙1~2mg/(kg·d),连续3d,若症状缓解逐渐减量对糖皮质激素治疗2~5d后症状医师指导下使用永久停用推荐意见7:对于接受免疫治疗的患者，常规进行病史询问、基学科综合评估(证据等级Ia,A类推荐)。推荐意见8:对于拟接受免疫治疗的患者，建议充分管理基础疾并常规行抗病毒治疗等(证据等级Ia,A类推荐)。推荐意见9:ICIs不良反应发生率较高，大部分较轻微，但因目专科医师进行多学科协作诊疗(证据等级Ia,A类推荐)。推荐意见10:对于疑似出现irAEs的患者，需要通过临床表现及专科检查，充分鉴别后明确诊断各部位irAEs,同时根据标准明确irAEs分级(证据等级Ia,A类推荐)。推荐意见11:对于1级irAEs,可以暂停免疫治疗后观察；对于2级irAEs,可暂停免疫治疗后开始激素治疗；对于3级irAEs,需需要入院严密监测病情并尽快开始治疗(证据等级Ia,A类推荐)。(1)皮肤毒性：丘疹/斑丘疹、瘙痒最常见(1~2级);也可见大疱性类天疱疮、Stevens-Johnson综合征等(3~4级)。评估：基ICIs治疗后密切监测有无皮肤损伤发生，必要时请皮肤科医师会诊他irAEs合并存在。发生>2级皮肤irAEs者需暂停或永久停用ICIs,(2)内分泌毒性：ICIs相关内分泌毒性发生率为4%~14%。发生甲状腺炎需定期监测甲状腺功能。垂体炎多见于CTLA-4抑制剂发性肾上腺皮质功能不全罕见，需终身给予氢化可的松替代。1型糖素。1型糖尿病患者予胰岛素强化治疗，内分泌科协同管理。激素替伤。ICIs相关结肠炎典型表现为水样泻(≥3次/d)、腹痛或血便，检查评估肠穿孔风险。2级及以上结肠炎的治疗可予泼尼松，糖皮质激素耐药者联用英夫利西单抗。ICIs相关肝脏毒性：以转氨酶升高为主，偶见胆红素升高。需排除病毒性肝炎、药物性肝损伤。2级及病原学分析以鉴别感染。对>2级的肺炎停用ICIs,采用糖皮质激素治疗[0.5~2.0mg/(kg·d)],糖皮质激素耐药者加用托珠单抗或(5)心脏毒性：ICIs相关心肌炎罕见(发生率<1%),但起病急骤，3~4级心肌炎死亡率高，多发生于治疗初期。典型症状包括呼肌病。诊断为心肌炎者，立即停用ICIs,并尽早开始行糖皮质激素治疗。1~2级心肌炎采用1~2mg/kg激素治疗，3~4级心肌炎可采用大剂量冲击量甲泼尼龙治疗。如激素治疗不敏感或无效，可早期联用其他免疫抑制治疗，同时加强支持治疗。(6)血液毒性：ICIs相关血液学毒性罕见，包括中性粒细胞减少、自身免疫性溶血性贫血等。诊断需排除化疗骨髓抑制、肿瘤转移及病毒感染(如细小病毒B19),骨髓涂片及活检可明确病因。治疗以支持治疗为主，联合糖皮质激素或静脉注射免疫球蛋白，再生障碍性贫血需行免疫抑制治疗。疗效评估需长期随访，并警惕迟发性血细(7)神经毒性：ICIs相关神经系统毒性罕见，包括周围神经病变、重症肌无力、脊髓炎、脑炎及格林-巴利综合征等，临床表现为头痛、癫痫、肌无力、感觉/运动异常或意识障碍等。诊断需排除感染、代谢疾病、血管病变及肿瘤转移，需行头颅MRI检查、脑脊液检查及肌电图等评估。治疗以早期予大剂量糖皮质激素联合静脉注射免疫球蛋白(2g/kg)为主，重症肌无力可联用血浆置换，并根据受累(8)肾脏毒性：免疫性肾脏毒性发生率低，临床多表现为血清Cr水平升高，可伴或不伴有高血压或蛋白尿。ICIs治疗后的肾脏毒性首先要除外其他药物所致的肾损伤以及肾前性因素引起的Cr升高。肾脏活检可明确诊断肾脏损伤的类型并指导治疗。评估建议：免疫性肾脏毒性主要表现为血清Cr升高，诊断需要除外其他原因所致的肾损伤，肾穿刺活组织病理学检查是诊断的金标准。治疗：建议使用1~2mg/kg激素进行治疗；效果欠佳者，建议行肾穿刺活组织病理学(9)风湿性毒性：ICIs相关风湿性毒性包括肌炎和关节炎。肌推荐意见12:免疫治疗开始后，需要警惕有无发热、皮疹、肌部CT检查等(证据等级Ia,A类推荐)。推荐意见13:因肝细胞癌患者ICIs使用后常可加重肝功能的损脏损伤生物标志物和肺部影像学变化(证据等级Ia,A类推荐)。推荐意见14:对于行免疫治疗的肝细胞癌患者，应进行全程管管理(证据等级Ia,A类推荐)。曾发生≥3级irAEs,需谨慎使用免疫治疗。若发生≤2级irAEs,经治疗后缓解至≤1级，可在多学科协作讨论(从风险和获益两个角度治疗方案等)后，在密切监护和随访下恢复免疫治疗。推荐意见15:既往出现过irAEs的患者再次开启ICIs治疗的标准目前仍不确定。如发生≥3级irAEs需谨慎≤2级的irAEs经治疗后缓解至≤1级，可在多学科协作讨论(从风有无其他肿瘤替代治疗方案等)后，在密切监护和随访下恢复免疫治疗(证据等级Ⅲ,A类推荐)。(六)耐药与超进展可能机制是继发于其他免疫检查点(例如TIM3、LAG3和TIGIT)表免疫治疗相关超进展(hyperprogressivedisease,HPD)目前建议采用以下量化标准作为HPD的判定依据：接受ICIs治疗后，肿瘤生长速度较基线增加≥2倍或首次影像学评估时(通常为治疗开始肝细胞癌患者接受ICIs单药治疗时HPD发生率为10%~15%,与肺癌相关。目前HPD的预测标志物研究尚处于初步阶段，研究表明MDM2/MDM4扩增和表皮生长因子受体突变提示HPD风险。临床预测因素包括：中性粒细胞与淋巴细胞比值>4.125、年龄≥65岁、中位治疗失败时间<2个月、转移灶数目>2个。免疫学特征方面，效应记忆证据的支持(证据等级Ⅲ,B类推荐)。(七)免疫治疗药物相互作用免疫治疗联合化疗或靶向药物可增强抗肿瘤效果，但需密切监测不良反应(如骨髓抑制、肝毒性等),必要时调整剂量或停药。常用方案如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、卡瑞利珠单抗+阿帕替尼等，通过免疫激活和抗血管生成协同增效。应避免联用免疫抑制剂(如沙利度胺),防止增加死亡风险；免疫增强剂(如胸腺肽α1)可能协同抗肿瘤，但需警惕自身免疫反应。营养补充剂(如维生素C、多糖类)可能改善免疫功能。中成药可能影响肝酶代谢，需监测血药浓度。联用非甾体抗炎药优选环氧化酶-2抑制剂，避免质子泵抑制剂影响疗效。抗感染药需注意QTc风险，以及肝酶介导的药物相互作用。免疫治疗前完成灭活疫苗接种，禁用活疫苗。推荐意见17:免疫治疗药物与化疗药物、免疫增强剂、营养补充剂、抗感染药物及其他联合用药应在多学科指导下进行，确保安全、有效(证据等级Ⅱb,B类推荐)。三、肝细胞癌多学科协作新辅助和降期转化免疫治疗术前治疗包括降期转化和新辅助治疗两大类：降期转化治疗的目的是将初始不可切除肝细胞癌转变为可切除，提高手术切除率；而新辅助治疗目标人群是可切除肝细胞癌患者，旨在降低术后转移复发率和改善预后。但目前尚无高级别循证医学证据确证其可带来无复发生存期或总生存期获益。1项单臂研究结果显示：西米普利单抗新辅助治疗20例肝细胞癌后有4例获主要病理学缓解。1项Ⅱ期试验中，纳武利尤单抗单药与联合伊匹木单抗治疗的患者无复发生存期分别为9.4个月和19.5个月。采用替雷利珠单抗联合调强放射治疗、立体定向体部放射治疗行新辅助治疗大血管侵犯或早期肝细胞癌患者的客观缓解率分别为30%、63.2%。63例不可切除肝细胞癌患者行酪氨酸激酶抑制剂联合PD-1单抗治疗，10例成功转化切除，6例获得病理学完全缓解。1项阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于转化治疗