2026年多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南

2026年多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南一、概述多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白），导致相关器官或组织损伤。多发性骨髓瘤骨病（MMB）是MM最常见且严重的并发症之一，主要表现为骨痛、骨质疏松、溶骨性破坏、病理性骨折及高钙血症等，严重影响患者的生活质量和预后。二、发病机制1.破骨细胞激活MM细胞与骨髓微环境相互作用，分泌多种细胞因子如核因子κB受体活化因子配体（RANKL）、白细胞介素6（IL6）等。RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，促进破骨细胞的分化、成熟和活化，增强其骨吸收功能。巨噬细胞炎性蛋白1α（MIP1α）也可刺激破骨细胞的生成和活性，同时还能抑制破骨细胞的凋亡，进一步加重骨破坏。2.成骨细胞功能抑制MM细胞分泌dickkopf1（DKK1）、分泌型卷曲相关蛋白2（SFRP2）等因子，这些因子可抑制经典Wnt信号通路，从而抑制成骨细胞的分化、增殖和功能，减少新骨形成。成骨细胞功能受抑制，使得骨重建失衡，破骨细胞活性相对增强，导致骨破坏持续进展。3.骨髓微环境改变MM细胞在骨髓中大量增殖，破坏了骨髓正常的细胞组成和微环境。骨髓基质细胞的功能发生改变，其支持造血和维持骨代谢平衡的能力下降，进一步影响骨细胞的正常功能。同时，骨髓血管新生增加，为MM细胞的生长和转移提供了有利条件，也间接参与了骨病的发生发展。三、临床表现1.骨痛是最常见的症状，多为持续性疼痛，活动后加重。疼痛部位常见于腰骶部、胸背部，也可出现于四肢骨。疼痛程度不一，轻者可为隐痛，重者可影响患者的日常生活和休息。2.病理性骨折由于骨质破坏，骨强度下降，轻微外力甚至日常活动即可导致骨折。常见的骨折部位为椎体、肋骨、四肢长骨等。椎体骨折可引起身高变矮、脊柱畸形，如驼背等，严重影响患者的呼吸功能和生活质量。3.骨质疏松患者骨密度降低，骨小梁稀疏、变细。骨质疏松可导致骨痛和骨折风险增加，通过双能X线吸收法（DXA）检测骨密度可发现骨质疏松的存在，T值常低于2.5。4.高钙血症骨破坏导致大量钙释放进入血液循环，可引起高钙血症。患者可出现恶心、呕吐、多尿、口渴、乏力、嗜睡等症状，严重时可导致心律失常、昏迷甚至危及生命。5.脊髓压迫当椎体溶骨性破坏或骨折导致骨碎片压迫脊髓或神经根时，可出现脊髓压迫症状。表现为肢体麻木、无力、大小便失禁等，是一种严重的并发症，如不及时治疗可导致永久性神经功能损伤。四、诊断1.影像学检查X线检查：是诊断MMB的基本方法，可发现骨皮质的破坏和骨质疏松。典型的X线表现为圆形或椭圆形的溶骨性病变，边界清晰，无骨质增生和骨膜反应，常见于颅骨、肋骨、椎体、骨盆等部位。但X线检查对早期骨破坏的敏感性较低，一般在骨量丢失30%50%时才能显示异常。CT检查：包括普通CT和螺旋CT，其敏感性高于X线检查，能更清晰地显示骨的细微结构和早期溶骨性病变。对于椎体骨折的诊断，CT可以准确判断骨折的类型和程度，有助于制定治疗方案。MRI检查：对骨髓组织的病变和软组织侵犯的显示优于CT，能够早期发现骨髓中的MM浸润和骨破坏，对于脊髓压迫症的诊断具有重要价值。它可以清晰地显示脊髓受压的部位、程度和脊髓损伤的情况，为手术减压提供重要依据。PETCT检查：将正电子发射断层显像（PET）与CT相结合，既能显示骨的解剖结构，又能反映骨组织的代谢活性。PETCT对于检测MM骨病的全身病变范围、早期骨病变及评估治疗反应具有较高的敏感性和特异性，有助于准确分期和指导治疗。2.实验室检查血清钙：检测血清总钙和离子钙水平，高钙血症是MMB的常见表现之一，血清钙升高常提示骨破坏活跃。碱性磷酸酶（ALP）：一般情况下，MMB患者ALP水平正常或轻度升高。如果ALP明显升高，应警惕合并其他骨骼疾病如骨转移瘤、甲状旁腺功能亢进等。β2微球蛋白（β2MG）：是反映肿瘤负荷和肾功能的指标，在MM患者中常升高，其水平与病情严重程度和预后相关。M蛋白检测：包括血清蛋白电泳（SPEP）、免疫固定电泳（IFE）和血清游离轻链（sFLC）检测。SPEP可检测血清中M蛋白的存在，IFE能进一步确定M蛋白的类型（如IgG、IgA、IgM等）和轻链类型（κ或λ），sFLC检测有助于发现轻链型MM和评估疾病的微小残留病变。骨髓检查：骨髓穿刺涂片和骨髓活检是诊断MM的重要方法。骨髓中浆细胞比例异常增高，形态异常，可伴有核仁、双核或多核浆细胞。骨髓活检还能观察骨髓的组织结构和微环境，对于判断病情和预后有重要意义。3.骨密度测定采用DXA测定腰椎、髋部等部位的骨密度，评估患者的骨质疏松程度。根据世界卫生组织（WHO）的诊断标准，T值≤2.5为骨质疏松，2.5＜T值＜1.0为骨量减少，T值≥1.0为正常。骨密度测定有助于早期发现MMB患者的骨质疏松，指导抗骨质疏松治疗。4.诊断标准符合MM的诊断标准（根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）标准）。具有骨痛、病理性骨折、骨质疏松等骨病相关临床表现。影像学检查发现溶骨性病变、骨质疏松等骨破坏证据。排除其他可能导致骨病的原因，如骨转移瘤、甲状旁腺功能亢进、原发性骨质疏松症等。五、治疗1.抗肿瘤治疗化学治疗传统化疗方案：常用的有马法兰、环磷酰胺、长春新碱、阿霉素等组成的方案，如MP（马法兰+泼尼松）、VAD（长春新碱+阿霉素+地塞米松）等。这些方案在过去是治疗MM的主要手段，能一定程度上控制肿瘤细胞的增殖，缓解骨病症状。但传统化疗药物的不良反应相对较大，如骨髓抑制、胃肠道反应、心脏毒性等。新型化疗药物：包括硼替佐米、来那度胺、沙利度胺等。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，通过抑制核因子κB（NFκB）信号通路，抑制肿瘤细胞的生长、存活和迁移，同时还能调节骨代谢，抑制破骨细胞活性，促进成骨细胞生成。来那度胺和沙利度胺是免疫调节剂，可增强T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的活性，抑制血管新生，对MM细胞有直接的杀伤作用，也有助于改善骨病。常用的联合方案如硼替佐米联合地塞米松（VD）、来那度胺联合地塞米松（RD）等，疗效优于传统化疗方案，且不良反应相对较轻。造血干细胞移植自体造血干细胞移植（ASCT）：适用于年龄相对较轻（一般≤65岁）、身体状况较好的患者。在移植前先进行诱导化疗，待病情缓解后采集患者自身的造血干细胞，然后进行大剂量化疗清除体内肿瘤细胞，再回输造血干细胞进行造血重建。ASCT可以提高患者的缓解率和无进展生存期，对骨病也有较好的改善作用。异体造血干细胞移植（AlloSCT）：对于高危、复发难治的MM患者，AlloSCT可能是一种潜在的治愈方法。它通过供者的免疫细胞对肿瘤细胞产生移植物抗骨髓瘤（GVMM）效应来清除肿瘤细胞。但AlloSCT的并发症较多，如移植物抗宿主病（GVHD）、感染等，限制了其广泛应用。2.骨改良药物治疗双膦酸盐类药物是治疗MMB的一线药物，常用的有唑来膦酸、帕米膦酸二钠等。双膦酸盐类药物可以抑制破骨细胞的活性和功能，减少骨吸收，从而缓解骨痛、降低病理性骨折的风险、改善高钙血症等。一般建议在确诊MM后立即开始使用双膦酸盐治疗，并持续应用至少2年。唑来膦酸的疗效优于帕米膦酸二钠，使用时需要注意补充钙剂和维生素D，以预防低钙血症。双膦酸盐类药物的不良反应主要包括下颌骨坏死、肾功能损害等，在使用过程中需要定期监测肾功能和口腔情况。地舒单抗是一种人源化的单克隆抗体，通过与RANKL结合，阻断RANKL与破骨细胞前体细胞表面的RANK结合，从而抑制破骨细胞的生成、活性和存活。地舒单抗在治疗MMB方面具有与双膦酸盐类药物相似的疗效，且对肾功能的影响较小。对于肾功能不全的患者，地舒单抗可能是一种更好的选择。地舒单抗的不良反应主要包括低钙血症、感染等，使用时需要密切监测血钙水平。3.支持治疗止痛治疗根据患者骨痛的程度，采用阶梯止痛治疗。轻度疼痛可使用非甾体类抗炎药（NSAIDs），如布洛芬、萘普生等，但需要注意其胃肠道不良反应和肾功能损害。中度疼痛可使用弱阿片类药物，如曲马多等。重度疼痛则需要使用强阿片类药物，如吗啡、羟考酮等。同时，可以配合物理治疗如热敷、按摩等缓解疼痛。骨折治疗对于病理性骨折，根据骨折的部位和类型采取相应的治疗措施。椎体骨折可采用椎体成形术或后凸成形术，通过向椎体内注入骨水泥，增强椎体的稳定性，缓解疼痛，恢复椎体高度。四肢长骨骨折一般需要手术复位和内固定治疗，以促进骨折愈合，恢复肢体功能。高钙血症治疗轻度高钙血症可通过水化治疗，即大量补液，促进钙的排泄。同时，可使用双膦酸盐类药物抑制骨吸收，降低血钙水平。对于重度高钙血症，除了水化和使用双膦酸盐外，还可能需要使用降钙素等药物进行治疗。骨质疏松治疗除了使用双膦酸盐类药物或地舒单抗外，还应补充钙剂和维生素D，以维持正常的钙磷代谢。对于严重骨质疏松的患者，可考虑使用甲状旁腺激素类似物等促进骨形成的药物。4.康复治疗在患者病情允许的情况下，应鼓励其进行适当的康复锻炼，如散步、太极拳等，以增强肌肉力量，提高骨密度，预防跌倒和骨折。康复治疗还包括物理治疗、康复训练等，有助于改善患者的肢体功能和生活质量。同时，要注意患者的心理支持，帮助其树立战胜疾病的信心。六、监测与随访1.治疗期间监测在抗肿瘤治疗和骨改良药物治疗期间，需要密切监测患者的血常规、肝肾功能、电解质（尤其是血钙）、M蛋白等指标，以评估治疗效果和药物不良反应。定期进行影像学检查，如X线、CT等，观察骨病变的变化情况。对于使用双膦酸盐类药物或地舒单抗的患者，要特别注意监测肾功能和血钙水平。2.随访治疗结束后，患者需要定期随访。随访内容包括症状评估、体格检查、实验室检查和影像学检查等。一般建议每36个月进行一次随访，以便及时发现疾病的复发和进展，调整治疗方案。同时，要关注患者的生活质量和心理状况，给予必要的康复指导和心理支持。七、特殊情况处理1.肾功能不全患者肾功能不全是MM常见的并发症之一，在治疗MMB时需要特别注意药物的选择和剂量调整。双膦酸盐类药物可能会加重肾功能损害，对于肾功能不全患者，应根据肌酐清除率调整药物剂量或选择使用地舒单抗。在进行化疗时，要避免使用具有肾毒性的药物，如马法兰等，可选用对肾功能影响较小的药物如硼替佐米、来那度胺等。同时，要积极治疗肾功能不全，必要时进行透析治疗。2.老年患者老年MM患者常合并多种基础疾病，身体状况较差，对治疗的耐受性较低。在制定治疗方案时，需要综合考虑患者的年龄、身体状况、合并症等因素。对于身体状况较好的老年患者，可采用标准的治疗方案；对于身体状况较差的患者，应适当降低化疗药物的剂量，选择不良反应较小的治疗方法，如免疫调节剂单药治疗等。同时，要加强营养支