乙肝防治用药指南2025版

乙肝防治用药指南2025版乙肝病毒（HBV）感染是全球公共卫生重大挑战，我国作为HBV高流行区，规范抗病毒治疗是阻断疾病进展、降低肝硬化和肝细胞癌（HCC）发生风险的核心手段。2025年版防治用药指南基于近年临床研究进展及循证医学证据，聚焦抗病毒药物选择、个体化治疗方案制定、疗效监测及特殊人群管理，旨在为临床实践提供科学指引。一、乙肝病毒学特性与治疗靶点HBV为嗜肝DNA病毒，其复制周期中形成的共价闭合环状DNA（cccDNA）是病毒持续感染的关键模板。cccDNA稳定存在于肝细胞核内，难以被现有药物直接清除，因此抗病毒治疗的核心目标是长期抑制HBVDNA聚合酶活性，阻断病毒复制，减少cccDNA补充，最终实现cccDNA的自然衰减或功能沉默。HBV基因变异（如前C区、基本核心启动子区突变）可能影响病毒抗原表达（如HBeAg阴性）及疾病进展风险，治疗前需通过基因测序或高敏检测明确病毒基因型（B/C型在我国最常见）及耐药突变，为精准用药提供依据。二、抗病毒治疗目标分层1.基础目标：持续抑制HBVDNA至不可测水平（通常定义为＜20IU/mL），降低传染性并减轻肝脏炎症活动。2.进阶目标：实现HBeAg血清学转换（HBeAg转阴+抗-HBe阳性），提示病毒免疫控制增强，疾病进展风险显著降低。3.理想目标：HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs阳性），即临床治愈，标志着病毒学和血清学的深度控制，HCC发生风险接近健康人群。治疗方案选择需围绕上述目标，结合患者基线特征（年龄、疾病分期、病毒载量、肝功能状态）及治疗意愿综合制定。三、一线抗病毒药物分类与特点目前临床应用的抗HBV药物分为核苷（酸）类似物（NAs）和干扰素（IFN）两大类，2025年指南仍以高耐药屏障NAs为首选，干扰素作为部分患者的优化选择。（一）核苷（酸）类似物（NAs）NAs通过竞争性抑制HBVDNA聚合酶的逆转录活性发挥作用，需长期服用（部分患者需终身治疗）。根据耐药屏障及安全性差异，分为高耐药屏障药物与低耐药屏障药物：-高耐药屏障药物（首选）：-恩替卡韦（ETV）：对野生株及拉米夫定耐药株有效，5年累积耐药率＜1%。适用于初治及拉米夫定/替比夫定经治无耐药患者。需注意：失代偿期肝硬化患者需调整剂量（肾功能不全时）；治疗期间需监测肌酐清除率。-替诺福韦酯（TDF）：通过抑制HBVDNA链延伸发挥作用，对所有基因型有效，5年耐药率为0。但长期使用可能导致肾小管损伤（血肌酐升高、尿β2微球蛋白增加）及骨密度下降（尤其绝经后女性、老年患者）。-替诺福韦艾拉酚胺（TAF）：为TDF的前体药物，靶向肝脏浓集，全身暴露量仅为TDF的1/10，肾毒性及骨毒性显著降低。适用于基线肾功能异常、骨密度低下或存在相关风险（如长期使用激素）的患者。-低耐药屏障药物（限特殊情况使用）：包括拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韦酯（ADV）。因5年耐药率高达70%-80%，仅推荐用于无高耐药屏障药物可及、且需快速控制病毒（如肝衰竭）的短期过渡治疗，或经严格评估后与其他药物联合使用（如LAM+ADV），但需密切监测耐药突变。（二）干扰素（IFN）干扰素通过激活宿主免疫应答（诱导抗病毒蛋白、增强抗原提呈细胞功能）抑制病毒复制，具有有限疗程（通常48周）及潜在临床治愈可能（HBsAg清除率约3%-12%），但需严格筛选适用人群。-普通干扰素（IFN-α）：半衰期短（4-6小时），需隔日皮下注射，流感样症状（发热、肌肉酸痛）、骨髓抑制（中性粒细胞/血小板减少）及精神异常（抑郁、焦虑）发生率较高，临床应用受限。-聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）：通过聚乙二醇修饰延长半衰期（40-72小时），每周1次给药，疗效及耐受性优于普通干扰素。2025年研究数据显示，基线HBsAg＜1500IU/mL、HBeAg阳性且HBVDNA＜2×10⁶IU/mL的患者，Peg-IFN治疗48周后HBeAg血清学转换率可达30%-40%，HBsAg清除率约10%。四、个体化治疗方案制定（一）初治患者选择1.优先推荐NAs的人群：-年龄＞40岁或有HCC家族史（需长期稳定抑制病毒）；-合并肝硬化（包括代偿期及失代偿期，需终身抑制病毒）；-基线HBVDNA＞2×10⁸IU/mL（高载量，需快速强效抑制）；-合并肾功能不全（优先TAF）或骨代谢异常（优先TAF）；-需长期免疫抑制治疗（如肿瘤化疗、器官移植）的潜在HBV再激活风险者。其中，代偿期肝硬化患者首选TAF或TDF（ETV需警惕肾功能影响）；失代偿期肝硬化患者需终身使用高耐药屏障NAs（如TAF），并监测肝功能及并发症。2.可考虑干扰素的人群：-年龄18-40岁、无肝硬化、基线ALT轻-中度升高（2-10×ULN）、HBsAg＜1500IU/mL且HBeAg阳性；-有明确停药意愿（如备孕、恐长期用药）；-既往NAs治疗后HBVDNA持续抑制但HBeAg未转换（可换用Peg-IFN尝试临床治愈）。需排除标准：妊娠或计划妊娠（IFN有致畸性）、未控制的自身免疫性疾病、严重抑郁或精神病史、失代偿期肝硬化（IFN可能诱发肝衰竭）。（二）经治患者优化1.NAs经治但病毒学应答不佳（HBVDNA下降＜2log₁₀IU/mL或治疗24周仍可测）：需排除依从性差（如漏服药物），确认后检测耐药突变。若为高耐药屏障药物（如ETV）耐药，换用TAF或TDF；若为低耐药屏障药物（如LAM）耐药，换用TAF+ETV联合治疗（证据支持优于单药）。2.NAs经治获得持续病毒学抑制（HBVDNA持续＜20IU/mL＞2年）：-非肝硬化患者：若HBeAg已转换且HBsAg＜100IU/mL，可尝试换用Peg-IFN治疗12-24周，提高HBsAg清除率；-肝硬化患者：需终身维持NAs治疗，禁止随意停药。3.干扰素经治未获理想应答（如HBeAg未转换）：若治疗24周HBsAg下降＜1log₁₀IU/mL或HBVDNA未转阴，建议换用NAs长期抑制病毒；若HBsAg持续下降但未清除，可延长Peg-IFN疗程至72周（需评估副作用风险）。五、疗效监测与随访管理（一）治疗前基线评估需完善以下检查以制定个体化方案：-病毒学：HBVDNA定量（高敏检测，下限＜20IU/mL）、HBsAg定量、HBeAg定量、基因型及耐药突变（经治患者或基线HBVDNA＞2×10⁶IU/mL者）；-生化学：ALT、AST、总胆红素、白蛋白、球蛋白、γ-GT；-肝脏影像学：腹部超声（评估肝脏形态、脾大、门脉高压）、Fibroscan（肝脏硬度检测，LSM≥12.4kPa提示肝硬化）；-其他：肾功能（血肌酐、估算肾小球滤过率eGFR）、骨密度（年龄＞50岁或长期使用TDF者）、血常规（干扰素治疗前需查白细胞、中性粒细胞、血小板）。（二）治疗中监测1.NAs治疗：-每3个月检测HBVDNA（高敏）、ALT；每6个月检测HBsAg定量、HBeAg定量（HBeAg阳性患者）；-每6-12个月评估肝脏硬度（尤其肝硬化患者）；-每3-6个月监测肾功能（eGFR、尿蛋白）及血磷（使用TDF/TAF者）；每12个月检测骨密度（长期使用TDF或基线骨量减少者）。2.干扰素治疗：-治疗第1个月每2周查血常规（中性粒细胞绝对计数＜1.0×10⁹/L或血小板＜50×10⁹/L需减量或停药）；-每4周检测HBVDNA、HBsAg定量、ALT；-每3个月评估甲状腺功能（IFN可能诱发甲亢/甲减）及精神状态（抑郁量表筛查）；-治疗结束后继续监测6个月，观察HBsAg及HBeAg动态变化。（三）停药后随访仅非肝硬化且达到理想停药标准（HBsAg消失或血清学转换+HBVDNA持续阴性＞12个月）的患者可尝试停药，停药后需严格随访：-停药后前3个月每1个月检测HBVDNA、ALT；-第4-12个月每3个月检测1次；-此后每6个月检测1次，终身随访。若停药后出现HBVDNA反跳（＞2000IU/mL）或ALT升高（＞2×ULN），需立即重启抗病毒治疗。六、特殊人群用药策略（一）妊娠期患者妊娠不是抗病毒治疗的禁忌，但需根据HBVDNA载量及疾病活动度决定干预时机：-妊娠前已接受NAs治疗且病情稳定者：若使用TDF或TAF（妊娠B级药物），可继续妊娠；若使用ETV（妊娠C级），建议换用TDF。-妊娠前未治疗但HBVDNA＞2×10⁵IU/mL者：妊娠24-28周起始TDF治疗，降低母婴传播风险（阻断率＞99%）；产后42天评估肝功能及病毒载量，若ALT正常且HBVDNA＜2×10⁵IU/mL可停药，否则继续治疗。（二）儿童患者12岁以上儿童（体重≥35kg）可使用ETV（0.5mg/日）或TDF（300mg/日）；2-11岁儿童仅推荐TAF（根据体重调整剂量）。干扰素因副作用风险，仅用于18岁以上青少年且严格评估后。（三）合并HIV感染者HBV/HIV共感染者需优先选择同时覆盖两种病毒的方案，推荐TDF（或TAF）+拉米夫定+整合酶抑制剂（如多替拉韦），避免单用NAs（可能诱导HIV耐药）。（四）肝移植患者肝移植前HBVDNA需抑制至不可测（优先TAF）；移植后采用HBIG（乙肝免疫球蛋白）联合NAs（如TAF）长期预防，HBIG可在HBsAg持续阴性＞1年后逐步减量至停用。七、耐药防控与处理耐药发生的核心原因是初始药物选择不当（低耐药屏障药物）或治疗依从性差。2025年指南强调“预防为主”：-初治患者100%使用高耐药屏障NAs；-经治患者定期监测HBVDNA（每3个月），病毒学突破（HBVDNA较最低值上升＞1log₁₀IU/mL）时立即检测耐药突变；-确诊耐药后，根据突变位点调整方案（如ETV耐药换用TAF，TDF耐药换用ETV+T