2024中国脑梗死静脉溶栓指南

学组组织专家在《中国重症脑血管病管理共识2015》的基础上，结国情和临床实践，制订了《中国重症卒中管理指南2024》。该指南发病4.5h时间窗内的AIS患者一项包含10项随机对照(RCT)研究的系统综述表明，在发病4.5h内予以阿替普酶溶栓治疗可减少死亡或mRS评分3～6分的患者比例，并且在发病3h内接受溶栓的患者获益更多。尽管7~10d另一项包含9项RCT研究的荟萃分析证实，发病3h内阿替普酶静脉溶栓组3个月或6个月良好功能结局(mRS评分0~1分)的比例高于对照组(32.9%vs.23.1%);在发病3～4.5h的AIS患者中，这一优势仍然存在(35.3%vs.30.1%)。尽管阿替普酶增加了7~10d内sICH及死亡比例，但对远期病死率无显著影响。基于此，指南给出了相应的推荐意见：证据)。末次正常时间超过4.5h(包括醒后卒中及发病时间不明)的患者者使用阿替普酶静脉溶栓治疗的有效性和安全性。主要疗效终点结果显示，相较于安慰剂组，静脉溶栓组患者90天mRS评分0~1分的患者比例更高(53.3%vs.41.8%,P=0.02)。(2)EXTEND研究EXTEND研究探索了在卒中发病4.5～9h或醒后卒中(从睡眠中点算起9h内)的AIS患者在CT/MR灌注筛选下静脉溶栓的获益及风险。主要终点结果显示，阿替普酶静脉溶栓组患者90天mRS评分0~1分的比例显著高于对照组(35.4%vs.29.5%,P=0.04)。(3)荟萃分析1一项纳入EXTEND、EPITHET以及ECASS-4研究中应用多模影像筛选发病4.5~9.0h且适宜静脉溶栓的AIS患者的荟萃分析显示，静脉溶栓后的患者90dmRS评分0~1分的比例高于安慰剂组(36%vs.29%,[OR]1.86,95%CI1.15~2.99,P=0.011)。尽管sICH比例更高，但不影响静脉溶栓的净获益。中的醒后卒中患者的荟萃分析得出，阿替普酶静脉溶栓组较对照组的90d预后良好的患者比例更高(47%vs.39%,调整后OR1.49,95%CI基于此，指南给出了对发病时间未明的AIS患者的溶栓意见：指南建议溶栓治疗(Ⅱ级推荐，B级证据)。指南建议在临床中，由于患者情况各异，静脉溶栓适应证不能包含所有情况，因此对于特殊情况下的患者，需结合患者情况个体化考虑是否接受溶栓治疗，而阿替普酶在特殊患者中的应用也积累了相应的循证证2、阿替普酶在特殊情况下的静脉溶栓高龄患者对于发病4.5h内的患者，荟萃分析结果表明，80岁以上与80岁以下患者接受阿替普酶静脉溶栓的有效性相似，特别是发病3h内接受溶栓治疗的患者。并且阿替普酶治疗后7d内发生sICH的风险与年龄无关，80岁以下患者中发生sICH的比例为3%,80岁以上患者中发生sICH的比例为4%。轻型及症状快速缓解的患者指南指出，一般认为轻型卒中指NIHSS评分≤5分的卒中，但轻型卒中仍可能致残。荟萃分析显示，无论卒中的严重程度如何，阿替普酶静脉溶栓治疗的获益是相似的，并且对于轻型致残卒中，静脉溶栓组3个月结局良好比例显著更高。一项基于中国国家卒中登记(CNSR)Ⅲ期研究数据显示，接受阿替普酶静脉溶栓的轻型卒中患者在出院(aOR1.49,95%CI1.13~1.96,95%CI1.10~2.10,P=0.01)的NIHSS评分经调整后均有明显优势，结局良好的比例更高，并且sICH比例无显著差异。一项大样本观察性研究结果显示，未接受阿替普酶静脉溶栓的轻型或症状快速缓解卒中患者结局不良比较常见(28.3%出院后无法返家，28.5%出院时无法独立行走),与基线NIHSS评分有关，这增加了卒中相关残疾的可能性。基于此，指南中写道：如果AIS导致了可能致残的持续性神经功能障碍，即使评估发现症状改善，符合指征的患者也应酌情尽快行再灌注治疗。建议根据就诊时患者的症状严重程度及是否可能致残指导卒中前存在痴呆或残疾的患者对基线存在残疾或痴呆的定义及评估尚无一致标准，临床试验纳入受试者时往往将功能结局较差(如mRS评分≥2分或Barthel评分<95分)的患者排除。观察性数据显示，尽管基线时存在残疾或痴呆的患者总体预后较差、病死率可能较高，但相对未溶栓患者仍可能从急性卒中再灌注治疗中获益，应结合患者价值观和意愿等个体因素，共同决策是否使用正在使用抗凝药的患者研究证实，患者服用华法林抗凝治疗，如果INR≤1.7或PT≤15s,阿替普酶静脉溶栓相对安全有效。另一项国际多中心回顾性队列研究连续纳入急性脑梗死接受静脉溶栓的患者，分为48h内口服新型口服抗凝药组(832例)和48h内未应用新型口服抗凝药组(32375例)。48h内口服新型口服抗凝药组接受静脉溶栓后36hsICH风险较低(矫正OR=0.57,95%CI0.36~0.92),提示对于48h内口服新型抗凝药的患者，静脉溶栓不一定额外增加出血风险。基于此，指南中写道：如48h内服用新型口服抗凝药物而相关实验室检查无异常(如aPTT、INR、血小板计数、ECT、TT、抗Xa因子活性),或超过48h未服用这些药物(肾功能正常),仔细评估后可考虑静脉溶栓。脑内微出血、脑白质高信号的患者(1)脑内微出血者荟萃分析结果表明，脑内微出血患者静脉溶栓后sICH发生风险有微出血和无微出血的患者发生sICH的比例分别为6.5%和4.4%;然，微出血超过10个的患者sICH发生率高达46.9%。无独有偶，另一篇荟萃分析结果表明超过10个微出血与sICH、(2)脑白质高信号者酶静脉溶栓后sICH发生风险增加(7.9%vs.1.3%,OR5.5,95%CI2.49~12.13),但这些患者结局良好比例仍较高。基于此，指南中写道：对于未知或少量脑内微出血(<10个)、3、旁征博引：阐述替奈普酶在AIS患者中静脉溶栓的循证证据诚然，在指南推荐建议的背后，是替奈普酶循证证据表1指南提及的部分替奈普酶的单项研究证据对适合静脉溶栓但不适合机械取栓的患者来说，替奈普酶(0.25mg/kg)静脉溶对于所有符合静脉溶栓指征的患者，替奈普酶(0.25mg/kg;BoehringerIngelhe在移动卒中单元应用替奈普酶(0.25mg/kg;BoehringerIngelheim)静脉溶栓治中患者的早期再灌注率高于阿替普酶替奈普酶(0.25mg/kg;BoehringerIngelheim)静脉溶栓组症状性颅内出血发生率低于阿替普对于发病4.5h内合并大血管闭塞/有机械取栓指征的患者，与阿替普酶组相比，替奈mg/kg;BoehringerIngelheim)组患者3个月结局与对照组相比，经灌注成像筛选过的发病4.5~24h的AIS患者予以替奈普酶(0.25mg/kg;BoehringerIngelheim)静脉溶栓后两组间90d良好功能结局的患者比例、36h内sICHd病死率的差异均无统计学意义表2指南提及的部分替奈普酶荟萃研究的证据EXTEND-IATNK、NOR-TEST、替奈普酶的有效性不劣于阿替普酶(0.25mg/kg;应用替奈普酶(0.25mg/kg;BoehringerIngelheim)不仅如此，在第十届欧洲卒中组织(2024ESOC)大会上，关于替奈普酶的重磅研究ORIGINAL公布。BoehringerIngelheim研究证明在发病4.5h内的中国AIS患者中静脉给予替奈普酶(0.25mg/kg)溶栓治疗的有效性不劣于阿替普酶(0.9mg/kg),且二者的安全性相似，为替奈普酶在AIS患者中静脉溶栓的应用再添新证。此外，指南对于其他的静脉溶栓药物如瑞替普酶和尿激酶也做了相应介绍，瑞替普酶的临床Ⅲ期试验RAISE研究已经完成，将为瑞替普酶在AIS的应用提供更多的循证医学证据，对于尿激酶需要进一步的循证证据支持。4、继往开来：论静脉溶栓桥接取栓与直接取栓如何选择机械取栓作为另一种有效恢复脑血流的措施，近年来，在目前指南推荐静脉溶栓桥接血管内机械取栓的同时，国际上也探讨了血管内直接机械取栓的疗效。DEVT研究和SKIP研究结果提示直接取栓和桥接取栓的穿刺时间无显著差异；对于3个月mRS评分，DEVT和DIRECT-MT