工业药剂学-第二章-药物制剂设计基础

概

述药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品质量的重要环节。药物制剂的设计目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途

径和药物剂型。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须的，应先

进行试验，获得足够数据以后，

再进行处方设计包括理化性质、药理学、药动学有一

个较全面的认识(收集资料)

(预实验)(1)处方前工作根据药物的理化

综合各方面因素，选择合性质和治疗需要，结

适剂型合各项临床前研究工作

，确定给药的最佳途径(2)选择给药途径和剂型(3)处方设计与优化根据所确定的剂

采用实验设计优化法对处型的特

点，选择合适于方和制备工艺进行优选剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标创新药物研发中的制剂设计QbD

(质量源于设计)在新药物研发中，制剂的设计和优化是一项重要的研究内容确定候选化合物候选化合物

处方前研究先导化合物

成药性优化优化先导化合物处方和制剂工艺临床前研究高通量筛选化合物库的

成药性评价临床研究开始制剂设计在药物候选化合物的筛选和优化过程，

就应该及时引入制剂设计的理念。进入制剂开发阶段后，根据临床用药的需求设计适宜的给药途径和剂型，更是

药品成功的关键之一。确定给药途径和剂型后，进一步设计和

筛选合理的处方和工艺，是经典药剂学

研究的主要内容。对于已上市的药物，基于更安全和有效的目标而开展的新制剂研究，是制剂设

计研究的一项重要内容。第一节药物制剂的处方前研究1.1

概述1.2药物的基本性质1.3药物的生物药剂学及药动学特性1.4药物的药理和毒理特性处方前研究

(preformulation)在药物制剂的研究阶段，首先需要对候选化合物的化学、物理以及生物学

性质等进行一系列的研究。处方前研究的主要目的是为后期研制

稳定且有适宜生物学特性的剂型提供

依

据

。处方前研究

(preformulation)内容：》文献资料的检索，调研清楚该药物的国内

外研究情况，尽量全面收集所需要的有关

科学数据。该药物的物理化学性质、理化常数、光谱

资料等，为建立质量控制方法奠定基础。该药物的稳定性与辅料的相容性情况，为

制剂的剂型、制备工艺条件、处方组成等

提供科学依据。(1)

光盘检索：

中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库、CA、IPA、Medline、Drug&Pharmacology等。(2)

网络检索：中国生物科技期刊库、万方数据库、Medline

、Rxlist

、griffin

、pharmacy、US

patent

、FDA等。(3)

期刊检索：中国药学文摘、国内药学期刊杂志、J

Pharm

Sci

、Pharm

Res

、DDIP

、J

Contr

Rel

、

Int

J

Pharm

、IPA

、CA等。(4)

书刊检索：Handbook

of

pharmaceutical

excipients;

Developing

soild

oral

dosage

forms(5)

工具书检索：

USP

、BP

、CP

、PDR

、Mardindale、

Pharm

Project等。(6)

专利检索：

国际、国内药物的基本性质(1)溶解度、

pKa和油水分配系数处方前工作首先应测定溶解度和pKa,其意义是：溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液

或溶液剂。◎药物的pKa值可解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。药物的基本性质(1)溶解度、

pKa

和油水分配系数处方前工作首先应测定溶解度和pKa,

其意义是：◎对弱酸或弱碱性药物，介质pH

影响其分子或离子比

例

。药物分子吸收一般以分子型为主。Handerson-Hasselbach公式：pH=pKa+log[A-l/[HA]

(弱酸性药物)pH=pKa+log[B]/[BH+]

(弱碱性药物)pKa

通常用酸碱滴定法H-H

公式可解决的问题(1)根据不同pH

值所对应的药物溶解度测定pKa

值(2)如果已知[HA]和[B]和pKa,则可预测任何pH条

件的药物的溶解度(非解离型和解离型溶解度

之和)(3)有助于选择药物的合适盐(4)预测盐的溶解度和pH的关系溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-

溶解度曲线在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl、0.1moL/LHCl

、pH7.4的磷酸盐缓冲液。可能加入

的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂

是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。调节pH

(成盐)

5

2

潜溶(混合溶剂)的物法度药方解加溶增和包合物等固体分散物助溶(形成可溶性络合、复合物)增溶(表面活性剂、胶束)药物的体内过程是药物分子的跨膜转运过程，药物

分子穿透生物膜的能力与其亲酯亲水性密切相关油水分配系数

(partition

coefficient,P),常用lgP作为参数，lgP值越高，说明药物亲脂性越强◎P=

油相中药物浓度/水相中药物浓度●

用摇瓶法测定药物的分配系数，常采用水和正辛醇

体系药物的基本性质(2)多晶型和吸湿性●

大部分小分子药物为弱酸性或弱碱性●

为提高溶解度，常制备成不同的盐型，常见的有

钠盐、钾盐、羧酸盐、盐酸盐及硫酸盐等●

盐基不同

→

理化和生物学的变化(极有可能)●多晶型(polymorphism):同一化合物在固态时，晶格内分子排列形式不同●

晶癖(或晶型):外观形态●晶型基本分类：稳定型、亚稳定型和无定型能态：从低→高；稳定性：从高→低溶解度：从低→高；吸收性：从低→高多晶型测定方法①溶出速度法：亚稳态>稳态；②差示热分析法

(DTA)和差示扫描量热法

(DSC)

;

根据吸(放)热峰大小、位置的差异分析；③热重法

(TG):以加热过程中的重量变化情况分析；④X-衍射法：衍射谱差异(晶格能差异造成);5

IR

光谱法：晶格能差异造成；6热台显微观察法：外观、折射的变化。

吸湿性

(hygroscopicity):指药物能从周围环境空气中吸收水分的特性

吸湿程度一般取决于药物的性质与周围空气中的相对湿度

临界相对湿度

(CRH)吸湿量开始急剧增加的相对湿度临界相对湿度

(CRH)是水溶性药物固有的

特征参数

物料的CRH

越小越容易吸湿，

CRH

小于50%的物料，必须采取除湿措施水溶性混合物的CRH

约等于各成分CRH

的乘积，

而与各成分的量无关：CRHAB=CRHA*CRHB难溶性混合物的CRH

与其组分CRH

和百分率有关

(较复杂)粉体学性质药物的粉体学性质主要包括：粒子形状、大小、粒度分布、粉体密度、附着性、流动性、润湿性等粉体是无数个固体粒子的集合体，粒径范围10-1到10⁵μm(1)具有与液体相类似的流动性

粉体可被视为第四种物态(2)具有与气体相类似的压缩性(3)具有固体的抗变形能力液体制剂的配伍研究对注射剂的配伍，

一般是将药物置于含有重金属(同时含有或不含有螯合剂)或抗氧剂(在含氧或含氮的环境中)的溶液中进行研究，目的是了解药物和辅料对氧化和接触重金属时的稳定性，对

注射剂处方的初步设计提供依据。对口服液体制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、

防腐剂和缓冲液的配伍第二节药物制剂设计的生物药剂学基础2.1

概述2.2

药物的胃肠吸收及其影响因素2.3药物的分布、代谢和排泄生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的

收、分布、

过程，阐明药物的剂型因素和人体生物因素与药效的关系的

一

门科学。研究目的主要是正确评价药剂质量，设

计合理的剂型及制剂工艺以及为临床合理用

药提供科学依据，保证用药的有效性与安全

性。药

物

的

胃

肠

道

吸

收

及

其

影

响

因

素一

、

药物在胃肠道的吸收Drug

into

systernicDrug

in

tosage

formElirninationExcretion药物的胃肠道吸收及其影响因素一

、

药物在胃肠道的吸收溶出固体药物粒子溶出溶解于吸收部

吸收

位体液的药物制剂中

崩

解药物体内药物肠

道

吸

收

及

其

影

响

因

素药物在胃肠道吸收的影响因素:主要包括种族、体重、性别、年龄、遗传及生理病理条件等。通过对制剂的生物药学研究，所

提供的资料可以改进药物制剂的处方、生产工艺、给

药方式等。:包括与剂型有关的药物各种理化因素，如

所加的辅料、附加剂等的性质及用量、制剂的工艺过

程、操作条件及贮存条件等；药物的物理性质如粒径、

晶型、溶解速度等，药物的某些化学性质如化学稳定

性，药物的配伍及相互作用等。1.

胃肠液的pH与性质:pH

值1.8,粘膜面积比小肠、大肠小，有许多皱裂，缺乏绒毛，

故吸收面积有限，主要起贮存、混合、向小肠排空。

一些弱酸性药物在胃中吸收，多为被动吸收。药

物

的

胃

肠

道

吸

收

及

其

影

响

因

素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素盘造-

黑速部植

门幽

门

雷体醋指门庭草药物的胃肠道吸收及其影响因素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素1.胃肠液的pH与性质当胃液分泌入胃肠腔受到稀释与食物的影响后，其pH即改变为1-3。一般空腹时可降低pH1.2-

1.8,食后，正常人的胃内容物可上升到pH3-5。某

些药物及食物可能对胃液的分泌或中和胃液影响特

别大，如抗胆碱药阿托品和普鲁本辛，脂肪及脂肪

酸等均能抑制胃液分泌，制酸药则使pH升高。药物的胃肠道吸收及其影响因素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素1.胃肠液的pH与性质:pH

值约为6,分十二指肠(pH4-5)、

空肠和回肠(pH6-7);有许多环状皱裂，其上布满了绒毛，绒毛上有微绒毛，表面积巨大，为消化和吸收的主要部位，各种吸收均有。大肠：pH值为8,分盲肠、结肠和直肠，无环状皱裂和绒

毛，故吸收面积有限，主要

吸收水分和电解质，以及贮

存和排出粪便。十二指猛一空肠二

升结肠

筋系障森肠一聚尾-铭

猛药

物

的

胃

肠

道

吸

收

及

其

影

响

因

素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素1.

胃肠液的pH与性质药物的胃肠道吸收及其影响因素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素1.胃肠液的pH与性质直肠；是大肠的末端，长约20cm,

直肠粘膜表面无绒毛，皱褶少，故直肠不是药物吸收的合适部位，

但近肛门端血管丰富，故也是某些剂型如栓剂、灌

肠剂的特殊用药部位，吸收效果良好。栓剂药物吸

收与其塞入直肠的深度有关，应距肛门口约2cm处为

妥

。pH值影响：大部分药物属于

弱酸性或弱碱性。能使药物

保持分子状态的pH值，有利

于药物的吸收。粘膜表面积大小：小肠粘膜

面积最大，达70M²,

最易吸

收药物。体内活性物质影响：胆酸盐：

增加溶解度；酶：酶促作用；

粘蛋白：结合阻止吸收。消化酶：首过效应。普通药的吸收方式肺食管一肝胆囊丙十二指奉胰结肠

空

肠一困肠直肠气管肺食

管胆囊胃十二指泰胰结肠空肠一回肠直肠宴肛管及

其

影

响

因

素避免首过效应(胃酸破坏)速释型口腔溶解片气管肺一肝胆

囊

胃胰结肠

空肠回肠直肠速释型肺部给药系统药

物

的

胃

肠

道

吸

收

及

其

影

响

因

素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素2.胃排空与胃肠道蠕动在胃中几乎不吸收而在肠内吸收的药物，其疗效决定于药物离开胃进入十二指肠的速率，需要立即止痛的药物如可待因，延迟胃的排空将延迟镇痛作用

的开始；对有些受胃酸和胃酶活性影响不稳定的药物，胃的排空缓慢也影响药

物的有效性，如氨苄青霉素的降解程度决定于它在胃内停留时间，在胃酸条件

下能解离为离子的胺类药物及包肠衣制剂等胃排空速率对疗效的开始是十分重

要

的

。药

物

的

胃

肠

道

吸

收

及

其

影

响

因

素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素2.胃排空与胃肠道蠕动胃内液体量：增加，胃排空速度加快胃排空速度：空腹>饱腹胃内容物的成分：脂类消化慢，主动转运的药物饭后服用为宜。胃内黏度低，渗透压低时，

一般胃排空速率较大；稀的软体食物比稠的或固体食物的胃排空快；服用某些抗胆碱药物、抗组织胺药物、麻醉药物时，胃排空

速率都可下降。药物的胃肠道吸收及其影响因素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素2.

胃排空与胃肠道蠕动由于大多数药物在小肠中吸收好，胃排空加快，药物到达小肠部位时间缩短，吸收快，生物利用度提高，

出现药效时间也快。少数主动吸收药物如核黄素等在

十二指肠由载体转运吸收，胃排空速率快，大量的核

黄素同时到达吸收部位，吸收达到饱和，因而只有一

小部分药物被吸收；若饭后服用，胃排空速率小，使吸收量增加。药物的胃肠道吸收及其影响因素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素2.胃排空与胃肠道蠕动蠕动(推动):药物在肠中滞流时间长，药物破坏多；同时，与吸收部位接触时间长，吸收效果

好。收缩(混合):促进药物的混合与分解，增加

药物吸收，饭前服用吸收破坏少。小肠末端结肠，吸收水、电解质和贮存粪便。

是缓释制剂主要吸收部位。药物的胃肠道吸收及其影响因素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素3.循环系统的影响血液循环途径：体循环：在胃、小肠、大肠吸收的药物，存在肝脏的“首过效应”。淋巴循环：无肝脏的首过效应，多为脂类。血流量：血流量大时，吸收的限速过程不是血流速度，而是药物的扩散。但当血流慢时，则血流

速度变为主要因素。2药物的胃肠道吸收及其影响因素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素避免首过效应(肝脏酶解破坏)速释型口腔溶解片十二指空肠阃肠一肛管避免首过效应(胃酸破坏)气管食管胆囊药

物

的

胃

肠

道

吸

收

及

其

影

响

因

素二、

影响药物胃肠道吸收的生理因素4.食物的影响食物通常能够减慢药物的胃排空速率，故主要在小肠吸收的药物多半会推

迟吸收。食物在消化时消耗水分，可延迟固体制剂的崩解与药物的溶出，妨碍药物向胃肠道壁的扩散而减慢吸收。当食物中含有较多脂肪时，由于能够促进胆汁分泌，增加血液循环，特别是能增加淋巴液的流速，有时对溶解度特别小的药物如灰黄霉素能增加其吸收量

。2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三、

影响药物在胃肠道吸收的剂型因素1.

药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响未解离型的有机弱酸和有机弱碱由于脂溶性较大，比脂溶性小的解离型药物易吸收。由于非解离型和解离型的比例与环境的pH

直接相关，同

时，脂溶性又与药物的油/水分配系数有关。这种以油水分配

系数和解离状况决定药物吸收的假说，被称为pH分配假说。其

关系可用Henderson-Hasselbalch

缓冲方程式表示。2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素1.

药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响药物浓度酸性或碱性药物的脂溶性大小取决于药物的Pka及药物所处的胃肠道介质的pH

弱酸性药物：当pHKPka时，分子型比离子型多，易于吸收弱碱性药物：当pH>Pka时，分子型比离子型多，易于吸收

中性药物和极弱的碱性药物的吸收受PH影响较少解离型弱酸性药物：pKa-pH=lgCu/Ci药物浓度弱碱性药物：pKa-pH=lgCi/Cu非解离型2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素1.

药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响K

o/w增大，药物脂溶性增大，水溶性减小K

o/w减少，药物脂溶性减少，水溶性增大2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素1.

药物的解离度、脂溶性等理化性质对吸收的影响弱酸性药物在胃中主要以未解离型形式存在，吸收较好，而弱碱性药

物在pH较高的小肠中更有利于吸收。除了强碱性药物外，药物在胃中的吸收与pH分配假说相当一致。但在药物的主要吸收部位小肠中，药物的吸收不一定与pH分配假说相吻合。

一般情况下，小肠中的吸收比pH分配假说预测的值要高。其原因主要是

肠黏膜具有巨大的表面积，另外，解离型药物也能通过细胞膜上的含水

微孔以及细胞旁路通道吸收。对于两性药物，则在等电点的pH时吸收最

好。2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三

、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素2.

药物的溶出速度对吸收的影响:指药物从固体或半固体制剂中溶解，扩散到周围的溶出介质的速度:Noyes-Whitney

方程式药

物

的

胃

肠

道

吸

收

及

其

影

响

因

素三、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素2.

药物的溶出速度对吸收的影响D:

扩散系数S:

药物的表面积C:药物的浓度h:

扩散层厚度Cs:

药物的溶解度2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三

、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素2.

药物的溶出速度对吸收的影响难溶性药物或溶出速率很慢的药物与制剂往往成为吸收过程的限速阶段。当溶出为限速时CS

>>C→0=KSe2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三

、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素2.

药物的溶出速度对吸收的影响溶出度：指按照药典规定的方法在一定时间内药物从固体制剂溶入介质的累积百分率。崩解固

体

药

物

粒

子出

溶出溶解于吸收部

位体液的药物制剂中药物体内药物吸收2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素2.

药物的溶出速度对吸收的影响凡属于下列情况必须进行溶出度1)难溶或难吸收的药物；2)治疗量与中毒量接近的药物；3)要求速效或长效的制剂；4)用于治疗严重疾病或急救用的药物等。2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素2.

药物的溶出速度对吸收的影响下列因素显著影响药物的溶出度1)粒子大小：粒径减小，其溶解度增大。2)多晶型：亚稳定型溶解度>稳定型3)无定形：溶解速度快于结晶型4)溶剂化物：有机溶剂化物>无水物>水合物5)成盐：提高溶解度、增加溶出2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素3.药物在胃肠道中的稳定性对吸收的影响肠壁细胞粘膜是药物代谢的主要部位。影响药

物稳定性的主要因素包括；代谢活性酶；胃肠道内微生物；胃肠道的pH;肠溶材料包衣等。2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素4.

剂型和给药途径对吸收的影响(

肌

肉

、

皮

下

注

射(静

注

)(吸

入

)(

液

剂

)i

(

散剂)(

颗粒

剂)(

胶

囊

剂

)尿中排泄(透

皮

)消化管崩解+分散溶解

-脏汁胆血

液

肾腔(

口

含

片

)(栓剂

)代谢

作用部位粪中排泄组织(

片

剂

)2

药物的胃肠道吸收及其影响因素三、

影响药物胃肠道吸收的剂型因素4.剂型和给药途径对吸收的影响通常口服剂型中，吸收速度的次序：水溶液剂>

乳剂混悬剂>散剂>胶囊>片剂>包衣片>肠溶片肌肉注射：丰富的毛细血管网和淋巴管网，吸收快皮下注射：间隙较多，血管较少，吸收慢肺部吸收：气雾剂口腔、舌下吸收：口含片、舍下片直肠吸收：栓剂眼部吸收：滴眼剂、眼膏剂透皮吸收：软膏剂、贴剂的分布一

、

药物的分布定义：药物从给药部位吸收进入血液后，由血液循环运送到体内各脏器组织(或靶器官)中

的过程。血液

循环分布作用部位游离型

蛋白结合型代

谢

排泄分布

组织结合一、口服

给药药物的分布崩解

溶解原型或代谢物物的分布一

、

药物的分布1)血液循环速度与血管的透