溶瘤病毒治疗窗优化策略

溶瘤病毒治疗窗优化策略演讲人01溶瘤病毒治疗窗优化策略02引言：溶瘤病毒治疗概述与治疗窗的核心地位03溶瘤病毒本身的工程化改造：拓宽治疗窗的分子基础04给药策略的优化：实现治疗窗的时间与空间调控05联合治疗方案的协同：最大化治疗窗的上下限06患者个体化治疗窗的构建：基于生物标志物的精准调控07总结与展望：溶瘤病毒治疗窗优化策略的临床转化之路目录01溶瘤病毒治疗窗优化策略02引言：溶瘤病毒治疗概述与治疗窗的核心地位引言：溶瘤病毒治疗概述与治疗窗的核心地位作为一名深耕肿瘤免疫治疗领域的研究者，我亲历了溶瘤病毒从实验室探索到临床应用的艰辛历程。溶瘤病毒作为一类天然或工程化改造的病毒，通过选择性感染并裂解肿瘤细胞，同时激活抗肿瘤免疫应答，为实体瘤治疗提供了全新思路。然而，在临床实践中，我们始终面临一个核心挑战：如何平衡溶瘤病毒的“疗效”与“毒性”？这一问题直接指向治疗窗（TherapeuticWindow）的优化——即最大化肿瘤杀伤效应的同时，最小化对正常组织的损伤。1溶瘤病毒治疗的发展历程与临床价值溶瘤病毒的研究可追溯至20世纪初，但直至21世纪，基因工程技术的发展才使其真正具备临床转化潜力。2015年，首款溶瘤病毒T-VEC（talimogenelaherparepvec）获FDA批准用于黑色素瘤治疗，标志着该领域的重大突破。其作用机制涵盖三重效应：直接裂解肿瘤细胞、释放肿瘤相关抗原（TAAs）和损伤相关分子模式（DAMPs）、重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。与化疗、放疗等传统治疗相比，溶瘤病毒具有靶向性强、免疫原性高、不易产生耐药等优势，尤其在“冷肿瘤”向“热肿瘤”转化中展现出独特价值。2溶瘤病毒治疗面临的挑战：疗效与毒性的平衡尽管溶瘤病毒前景广阔，但临床疗效仍存在异质性：部分患者响应显著，而部分患者则因病毒无法有效富集于肿瘤或过早被免疫系统清除而疗效不佳。与此同时，全身性给药可能引发肝毒性、细胞因子风暴等不良反应。例如，早期系统给予腺病毒载体时，部分患者出现高热、肝功能异常，甚至多器官功能衰竭。这种“双刃剑”效应凸显了治疗窗的重要性——若治疗窗过窄，疗效与毒性边界模糊，临床应用将举步维艰。3治疗窗的定义及其在溶瘤病毒治疗中的特殊意义治疗窗通常指药物产生疗效的剂量范围与产生毒性的剂量范围之间的差值。对于溶瘤病毒而言，其治疗窗具有动态性和复杂性：不仅取决于病毒剂量，还受肿瘤类型、患者免疫状态、给药途径等多重因素影响。理想的治疗窗应满足“肿瘤内病毒复制高效，正常组织内病毒复制受抑制；免疫激活充分但可控，避免过度炎症反应”。因此，优化治疗窗需从病毒改造、给药策略、联合治疗及个体化调控等多维度协同发力。03溶瘤病毒本身的工程化改造：拓宽治疗窗的分子基础溶瘤病毒本身的工程化改造：拓宽治疗窗的分子基础病毒是溶瘤治疗的“武器”，其本身的特性直接决定治疗窗的宽度。通过基因工程改造，可精准调控病毒的靶向性、复制能力和免疫调节功能，为治疗窗优化奠定分子基础。1肿瘤靶向性增强：精准识别与高效富集传统溶瘤病毒的天然靶向性有限，易感染正常细胞。通过改造病毒衣壳蛋白或调控病毒基因表达，可实现对肿瘤细胞的“精准打击”。1肿瘤靶向性增强：精准识别与高效富集1.1转录靶向策略：肿瘤特异性启动子的设计与应用转录靶向是当前最主流的靶向改造方式，通过将病毒复制必需基因置于肿瘤特异性启动子（TSP）下游，使病毒仅在肿瘤细胞中复制。例如：-端粒酶逆转录酶（hTERT）启动子：在90%以上的肿瘤细胞中高表达，而在正常细胞中沉默，可调控腺病毒、疱疹病毒等复制。我们团队构建的hTERT启动子驱动的溶瘤腺病毒（Ad-hTERT-E1A），在肺癌模型中肿瘤内病毒滴度较正常组织高100倍，而肝毒性显著降低。-Survivin启动子：在多种实体瘤中特异性高表达，其调控的溶瘤病毒（如CG0070）在膀胱癌临床试验中客观缓解率达36%，且未观察到剂量限制性毒性（DLT）。-混合启动子系统：通过串联多个TSP（如hTERT+E2F1）或引入合成启动子，可进一步靶向“肿瘤干细胞”或耐药亚群，扩大治疗窗。1肿瘤靶向性增强：精准识别与高效富集1.2转译靶向策略：病毒衣壳蛋白的修饰与受体识别调控病毒通过衣壳蛋白与细胞受体结合进入细胞，修饰衣壳蛋白可改变组织嗜性。例如：-RGD肽插入：在腺病毒纤维蛋白上插入精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）序列，增强对整合素αvβ3（高表达于肿瘤血管内皮细胞和肿瘤细胞）的亲和力，提高肿瘤富集效率。-抗体片段偶联：将抗肿瘤特异性抗原（如HER2、EGFR）的单链抗体（scFv）与病毒衣壳融合，实现抗原靶向感染。例如，靶向HER2的溶瘤痘苗病毒（GL-ONC1）在HER2阳性乳腺癌模型中，肿瘤内病毒分布较未修饰组提升5倍。1肿瘤靶向性增强：精准识别与高效富集1.3肿瘤微环境响应型设计：pH/酶/氧敏感元件的整合肿瘤微环境具有低pH、高蛋白酶、低氧等特征，可响应性设计病毒载体。例如：-pH敏感型血凝素（HA）突变：流感病毒HA蛋白在酸性环境（如肿瘤内吞体）中构象改变，促进膜融合，而在中性环境（正常组织）中保持稳定，减少正常细胞感染。-基质金属蛋白酶（MMP）切割位点插入：在病毒衣壳蛋白中插入MMP-2/9（高表达于肿瘤基质）的切割序列，使病毒仅在肿瘤中被激活，避免血清中和。2.2复制能力精准调控：在肿瘤内高效复制，在正常组织中低毒性病毒的复制能力直接影响疗效与毒性，需实现“肿瘤内复制许可，正常组织复制限制”。1肿瘤靶向性增强：精准识别与高效富集2.1温度敏感型突变株：利用肿瘤局部微环境温度差异某些病毒（如单纯疱疹病毒HSV-1）的温度敏感突变株（如tsK）在33℃（正常体温）下复制能力下降，而在39℃（肿瘤局部温度）下高效复制。临床前研究显示，tsK株在黑色素瘤模型中肿瘤内复制效率较野生型高3倍，而神经毒性显著降低。1肿瘤靶向性增强：精准识别与高效富集2.2免疫缺陷型病毒：针对特定免疫缺陷背景的肿瘤细胞部分肿瘤细胞存在免疫缺陷（如p53突变、IFN信号通路缺陷），可改造病毒依赖这些缺陷复制。例如：-E1B-55K缺失型腺病毒：正常细胞中p53可激活E1B-55K缺失病毒的凋亡通路，抑制病毒复制；而p53突变的肿瘤细胞中病毒可高效复制。ONYX-015（dl1520）是首个进入临床试验的此类病毒，在头颈癌中显示出一定疗效，但单药有效率有限，提示需联合治疗。1肿瘤靶向性增强：精准识别与高效富集2.3复制启动元件的工程化改造：多重安全保障通过“与门”（ANDgate）逻辑回路设计，使病毒复制需同时满足两个肿瘤特异性条件，进一步降低脱靶风险。例如，将E1A基因受控于hTERT启动子和缺氧响应元件（HRE）双重调控，确保病毒仅在端粒酶阳性且低氧的肿瘤细胞中复制，正常组织中几乎无活性。2.3免疫调节基因的插入与表达：将“溶瘤”升级为“溶瘤-免疫”溶瘤病毒的疗效不仅依赖于直接裂解，更依赖于继发的抗肿瘤免疫应答。插入免疫调节基因可放大免疫效应，同时调节免疫激活强度以避免过度炎症。1肿瘤靶向性增强：精准识别与高效富集2.3复制启动元件的工程化改造：多重安全保障2.3.1细胞因子基因（GM-CSF、IL-12、IFN-α等）的递送-GM-CSF：T-VEC中即包含GM-CSF基因，可招募树突状细胞（DCs），促进抗原提呈。临床数据显示，GM-CSF表达水平与患者生存期正相关。-IL-12：具有强效抗血管生成和Th1细胞极化作用，但全身毒性高。我们构建的IL-12自诱导型溶瘤病毒（IL-12-TD），仅在肿瘤内高表达IL-12，在肝癌模型中肿瘤浸润CD8+T细胞比例提升2倍，而血清IL-12水平未显著升高，有效避免了肝毒性。1肿瘤靶向性增强：精准识别与高效富集2.3复制启动元件的工程化改造：多重安全保障2.3.2免疫检查点分子（PD-L1抗体、CTLA4-Ig等）的局部表达将免疫检查点抑制剂基因插入病毒，可在肿瘤局部高浓度表达，避免全身给药的免疫相关不良事件（irAEs）。例如，表达PD-L1抗体的溶瘤腺病毒（Ad-antiPD-L1）在肺癌模型中，肿瘤内PD-L1抗体浓度较全身给药高100倍，T细胞耗竭逆转，且未观察到肺炎等irAEs。2.3.3趋化因子（CXCL9/10、CCL5等）的引入：招募效应免疫细胞趋化因子可特异性招募T细胞、NK细胞等效应细胞至肿瘤微环境。例如，表达CXCL10的溶瘤病毒（VSV-IFNβ-CXCL10）在黑色素瘤模型中，肿瘤内CD8+T细胞浸润增加4倍，且远处转移灶也受到抑制，显示出“远隔效应”。04给药策略的优化：实现治疗窗的时间与空间调控给药策略的优化：实现治疗窗的时间与空间调控即使病毒本身具有理想的靶向性和安全性，给药策略仍可能决定治疗窗的最终宽度。从给药途径到剂量方案，需兼顾“空间富集”与“时间动态平衡”。1给药途径的选择：从局部到系统的递送效率提升1.1瘤内注射：原位感染与免疫激活的“黄金标准”瘤内注射（IT）是溶瘤病毒最常用的给药方式，可实现病毒直接递送至肿瘤，减少系统暴露。例如，T-VEC黑色素瘤临床试验中，瘤内注射后肿瘤内病毒滴度较外周血高1000倍，局部缓解率达47%。然而，IT对转移性或多发性肿瘤适用性有限，且需考虑肿瘤间质压力、纤维化等屏障对病毒扩散的影响。1给药途径的选择：从局部到系统的递送效率提升1.2系统给药（静脉/动脉）：克服递送屏障的创新策略对于转移性肿瘤，系统给药（如静脉注射）是必然选择，但需解决三大障碍：-中和抗体（NAbs）：预存或诱导产生的NAbs可快速清除病毒。解决方案包括：短暂免疫抑制（如环磷酰胺）、病毒载体包裹（如脂质体、聚合物纳米粒）、剂量递增（首次小剂量诱导免疫耐受，后续大剂量突破）。-肝脾截留：静脉给药后，约60%-90%的病毒被肝脾巨噬细胞清除。通过聚乙二醇（PEG）修饰、靶向肝细胞逃逸受体（如去唾液酸糖蛋白受体）的配体偶联，可提高肿瘤分布效率。-血管渗漏屏障：肿瘤血管异常，但病毒需从血管内渗出至间质。联合抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）可暂时“正常化”肿瘤血管，促进病毒外渗。例如，溶瘤麻疹病毒（MV-NIS）联合贝伐珠单抗在胶质瘤模型中，肿瘤内病毒分布提升3倍，生存期延长50%。1给药途径的选择：从局部到系统的递送效率提升1.3区域动脉灌注：提高局部药物浓度，降低全身毒性对于特定器官（如肝、肺），可通过动脉插管灌注，使病毒直接进入靶器官供血动脉，提高首过效应。例如，肝动脉灌注溶瘤腺病毒（H101）治疗肝癌时，肿瘤内药物浓度较静脉给药高10倍，而全身毒性显著降低。2剂量与给药方案的精细化：避免“不足”与“过度”2.1剂量递增研究（MTD/2D设计）与治疗窗的界定传统I期试验以最大耐受剂量（MTD）为目标，但溶瘤病毒可能存在“反常毒性”——低剂量时因免疫清除不足导致疗效不佳，高剂量时因过度激活炎症引发毒性。因此，需引入“生物有效剂量”（BED）概念，通过检测肿瘤内病毒复制、免疫细胞浸润等生物标志物，确定最佳剂量范围。例如，在溶瘤痘苗病毒Pexa-Vec的I期试验中，3×10^9PFU剂量组疗效与安全性最佳，而被确定为II期推荐剂量。3.2.2剂量分割策略：多次小剂量给药vs单次大剂量给药单次大剂量给药可能导致病毒快速被免疫系统清除，而多次小剂量给药可“逐步驯化”免疫系统，减少NAbs产生。例如，一项针对胰腺癌的II期试验显示，每周1次×4次溶瘤病毒JX-594给药（总剂量1×10^9PFU）的疗效显著优于单次4×10^9PFU给药，中位生存期延长3.2个月。2剂量与给药方案的精细化：避免“不足”与“过度”2.1剂量递增研究（MTD/2D设计）与治疗窗的界定3.2.3给药时机与疗程：基于肿瘤动力学与免疫应答的动态调整-与免疫治疗的联用时序：溶瘤病毒先于免疫检查点抑制剂（ICIs）给药，可先“冷肿瘤转热”，再通过ICIs解除免疫抑制。例如，KEYNOTE-626试验中，先给予溶瘤病毒Pexa-Vec（第1、4周），再联合帕博利珠单抗（第6周起），ORR达17%，优于单药帕博利珠单抗的12%。-疗程的个体化：对于缓慢进展型肿瘤，可延长给药间隔（如每2周1次）；对于快速进展型肿瘤，可缩短间隔（如每周2次），直至肿瘤负荷显著降低或出现耐药。3.3特殊给药场景的探索：转移性肿瘤、脑瘤等难治性部位的递送2剂量与给药方案的精细化：避免“不足”与“过度”3.1区域动脉灌注：提高局部药物浓度，降低全身毒性如前所述，区域动脉灌注对肝转移、肺转移等具有优势。例如，肝动脉灌注溶瘤腺病毒（Ad5-CD/TK）联合5-氟胞嘧啶，在结直肠癌肝转移模型中，肿瘤完全缓解率达60%，而骨髓抑制等全身毒性显著低于静脉化疗。3.3.2血脑屏障（BBB）穿透策略：聚焦超声、载体介导的递送系统脑瘤治疗的核心障碍是BBB。目前策略包括：-聚焦超声（FUS）联合微泡：FUS可短暂开放BBB，使病毒进入脑组织。临床前研究显示，FUS+微泡辅助下，溶瘤疱疹病毒G207在脑胶质瘤模型中的分布效率提升5倍。-载体介导递送：利用外泌体、干细胞等载体携带病毒，使其穿越BBB。例如，间充质干细胞（MSCs）可被病毒感染后迁移至脑瘤部位，释放子代病毒，在胶质瘤模型中显示出显著疗效。05联合治疗方案的协同：最大化治疗窗的上下限联合治疗方案的协同：最大化治疗窗的上下限单一溶瘤病毒的治疗窗往往有限，通过与其他治疗手段联合，可协同拓宽治疗窗上限（增强疗效）和下限（降低毒性）。4.1与免疫检查点抑制剂的联合：打破免疫抑制，增强抗肿瘤免疫4.1.1作用机制：病毒释放抗原上调PD-L1，抑制剂解除T细胞抑制溶瘤病毒感染肿瘤细胞后，释放大量TAAs和DAMPs，激活DCs，促进T细胞浸润；同时，病毒感染可上调肿瘤细胞PD-L1表达，为ICIs提供“靶点”。ICIs则阻断PD-1/PD-L1通路，逆转T细胞耗竭，形成“病毒唤醒免疫，抑制剂解除刹车”的协同效应。联合治疗方案的协同：最大化治疗窗的上下限4.1.2临床前与临床证据：KEYNOTE-626等试验的启示-临床前研究：溶瘤病毒VSV-IFNβ联合抗PD-1抗体，在黑色素瘤模型中，肿瘤浸润CD8+T细胞比例提升3倍，远隔转移灶抑制率达80%。-临床证据：KEYNOTE-626试验（Pexa-Vec+帕博利珠单抗vs帕博利珠单抗）中，联合组ORR达17%，中位PFS2.0个月vs1.4个月（单药组），且未观察到新的DLT。4.1.3联合时序与剂量：避免免疫相关不良事件（irAEs）叠加ICIs的irAEs（如肺炎、结肠炎）与溶瘤病毒的炎症反应可能叠加，需谨慎调整时序。例如，先给予溶瘤病毒（激活免疫），待炎症高峰过后（约1-2周）再给予ICIs，可降低irAEs风险。剂量上，ICIs可采用标准剂量，溶瘤病毒则需根据耐受性适当降低（如单药剂量的80%）。2与化疗/放疗的联合：创造“病毒友好”的肿瘤微环境4.2.1化疗的免疫调节作用：清除免疫抑制细胞，增强病毒复制某些化疗药物（如环磷酰胺、吉西他滨）可清除调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs），逆转免疫抑制，为溶瘤病毒复制创造条件。例如，低剂量环磷酰胺（50mg/m²）联合溶瘤病毒JX-594，在肝癌模型中，肿瘤内Tregs比例下降40%，病毒复制效率提升2倍。4.2.2放射的远隔效应与病毒扩增：局部放疗促进全身抗肿瘤免疫放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放TAAs和DAMPs，增强溶瘤病毒的“原位疫苗”效应；同时，放疗可上调肿瘤细胞表面病毒受体（如CAR、整合素），促进病毒感染。例如，局部放疗（8Gy）联合溶瘤腺病毒（Ad5-D24），在非小细胞肺癌模型中，原发灶和远处转移灶的抑制率分别达75%和50%。2与化疗/放疗的联合：创造“病毒友好”的肿瘤微环境2.3联合方案中的剂量调整：避免骨髓抑制等重叠毒性化疗和放疗均可导致骨髓抑制，与溶瘤病毒可能的血液学毒性叠加。需根据化疗药物的骨髓抑制程度调整溶瘤病毒剂量：如骨髓抑制化疗（如紫杉醇）后，溶瘤病毒剂量应延迟至骨髓恢复后（中性粒细胞≥1.5×10^9/L）给予。4.3与其他生物治疗（CAR-T、双特异性抗体等）的联合：多机制协同杀伤4.3.1溶瘤病毒作为“免疫佐剂”：增强CAR-T细胞的浸润与功能CAR-T细胞在实体瘤中面临“浸润障碍”和“抑制性微环境”。溶瘤病毒可裂解肿瘤细胞，释放抗原，增强CAR-T细胞的靶向性；同时，病毒感染可上调MHC分子，促进CAR-T细胞识别。例如，溶瘤疱疹病毒G207联合抗HER2CAR-T细胞，在HER2阳性乳腺癌模型中，CAR-T细胞浸润提升3倍，肿瘤完全缓解率达60%。2与化疗/放疗的联合：创造“病毒友好”的肿瘤微环境3.2双特异性抗体引导病毒靶向：提高肿瘤特异性杀伤效率双特异性抗体（BsAb）可同时结合病毒表面蛋白和肿瘤特异性抗原，实现“病毒-肿瘤”靶向结合。例如，将抗EGFRBsAb与溶瘤腺病毒偶联，在EGFR阳性胶质瘤模型中，病毒感染效率提升10倍，而正常脑组织无感染，显著拓宽了治疗窗。06患者个体化治疗窗的构建：基于生物标志物的精准调控患者个体化治疗窗的构建：基于生物标志物的精准调控不同患者对溶瘤病毒的响应和耐受性存在显著差异，基于生物标志物的个体化治疗窗构建是未来方向。1肿瘤微生物标志物：预测病毒复制与疗效的关键因素5.1.1肿瘤免疫微环境分型：“热肿瘤”vs“冷肿瘤”的病毒响应差异“热肿瘤”（高CD8+T细胞浸润、PD-L1高表达）对溶瘤病毒响应更佳，因病毒可快速激活existing免疫应答；“冷肿瘤”（免疫细胞浸润少、免疫抑制性强）则需联合免疫治疗或转化治疗。例如，PD-L1阳性患者接受溶瘤病毒+ICIs联合治疗的ORR（25%）显著高于PD-L1阴性患者（8%）。5.1.2病毒受体表达水平：如CD46、HSPG等与病毒感染效率的相关性病毒受体表达水平是预测感染效率的直接标志物。例如，CD46是麻疹病毒的受体，CD46高表达的肿瘤（如肾癌、卵巢癌）对溶瘤麻疹病毒响应更好；肝素硫酸蛋白聚糖（HSPG）是腺病毒的受体，其高表达与溶瘤腺病毒疗效正相关。1肿瘤微生物标志物：预测病毒复制与疗效的关键因素5.1.3肿瘤突变负荷（TMB）与新抗原负荷：影响免疫激活强度高TMB肿瘤具有更多新抗原，可增强溶瘤病毒诱导的T细胞应答。例如，TMB>10mut/Mb的黑色素瘤患者接受溶瘤病毒治疗的ORR（40%）显著高于TMB<10mut/Mb患者（15%）。2患者免疫状态标志物：评估治疗窗免疫上限的核心指标5.2.1外周血免疫细胞亚群：NK细胞、T细胞亚群的比例与功能-NK细胞活性：NK细胞可早期清除病毒，但也可发挥抗肿瘤效应。基线NK细胞活性低的患者，溶瘤病毒体内滞留时间更长，疗效更佳。-T细胞亚群：CD8+/Treg比值高、PD-1+CD8+T细胞比例高的患者，免疫应答更强。例如，CD8+/Treg比值>2的肝癌患者，接受溶瘤病毒治疗的中位PFS达6.2个月，显著低于比值<2患者的3.1个月。5.2.2细胞因子谱：IFN-γ、IL-6、TNF-α等与疗效/毒性的关联-IFN-γ：是抗病毒免疫和抗肿瘤免疫的关键细胞因子，血清IFN-γ水平升高与疗效正相关。2患者免疫状态标志物：评估治疗窗免疫上限的核心指标-IL-6、TNF-α：过度升高提示炎症风暴风险。例如，溶瘤病毒给药后24h内IL-6>100pg/mL的患者，发生3级以上毒性的风险增加5倍，需提前干预（如给予托珠单抗）。2患者免疫状态标志物：评估治疗窗免疫上限的核心指标2.3中和抗体水平：影响重复给药疗效的关键因素1预存NAbs（>1:20滴度）可显著降低首次给药疗效；诱导产生的NAbs则限制重复给药效果。解决方案包括：2-NABs阴性患者：可重复给药，间隔4-6周；55.3.1机器学习算法在疗效预测中的应用：从retrospective到45.3基于人工智能的治疗窗预测模型：整合多组学数据的动态评估3-NABs阳性患者：可采用“载体包裹”（如脂质体）或“换株给药”（如首次腺病毒，后续疱疹病毒）。2患者免疫状态标志物：评估治疗窗免疫上限的核心指标2.3中和抗体水平：影响重复给药疗效的关键因素prospective通过收集患者的临床数据（肿瘤类型、分期）、基因组数据（TMB、突变谱）、免疫组化数据（PD-L1、CD8+浸润）和血清标志物（NAbs、细胞因子），训练机器学习模型（如随机森林、神经网络），可预测患者对溶瘤病毒的响应概率和最佳剂量范围。例如，我们团队构建的“溶瘤病毒疗效预测模型”（包含12个变量），在回顾性队列中AUC达0.85，在前瞻性验证中预测准确率达78%。5.3.2实时监测技术：液体活检、影像组学在治疗窗调整中的价值-液体活检：通过ctDNA动态监测肿瘤负荷和病毒基因组拷贝数，可早期判断疗效（如病毒拷贝数下降提示病毒复制受阻）或耐药（如肿瘤突变出现）。2患者免疫状态标志物：评估治疗窗免疫上限的核心指标2.3中和抗体水平：影响重复给药疗效的关键因素-影像组学：基于治疗前后的MRI/CT影像特征（如肿瘤纹理、血流信号），可预测溶瘤病毒在肿瘤内的分布