自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2025版）

自身免疫性肝炎诊断和治疗指南（2025）一、前言自身免疫性肝炎（AIH）是一种由异常自身免疫反应介导的慢性进行性肝脏炎症性疾病，其临床特征为血清氨基转移酶升高、高γ球蛋白血症、自身抗体阳性，组织学特征为界面性肝炎，严重病例可快速进展为肝硬化和肝衰竭。为规范AIH的诊断和治疗，提高临床诊治水平，本指南专家组基于循证医学证据，结合临床实践经验，制定了《》。二、术语和定义AIH是一种病因不明的肝脏慢性炎症，以高丙种球蛋白血症、自身抗体阳性以及对免疫抑制治疗应答为特点。根据血清自身抗体可将AIH分为两型：Ⅰ型AIH最为常见，相关抗体为抗核抗体（ANA）和（或）抗平滑肌抗体（SMA）；Ⅱ型AIH相对少见，以抗肝肾微粒体1型抗体（抗LKM1）和（或）抗肝细胞溶质抗原1型抗体（抗LC1）阳性为特征。三、流行病学AIH可发生于任何年龄，但以女性多见，男女比例约为1∶3.6。该病在全球范围内均有发生，但不同种族和地域的发病率有所差异，西方白种人群发病率约为（0.6～1.9）/10万，患病率约为（10～20）/10万；亚洲人群发病率相对较低。随着对AIH认识的提高和诊断技术的进步，其发病率呈上升趋势。四、病因和发病机制（一）遗传因素遗传易感性在AIH发病中起重要作用。人类白细胞抗原（HLA）Ⅱ类基因与AIH的易感性密切相关，例如HLADR3和HLADR4与Ⅰ型AIH相关，某些特定的HLA等位基因可能影响自身抗原的呈递和免疫激活过程。此外，非HLA基因如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA4）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22（PTPN22）等基因的多态性也可能与AIH的发病有关。（二）环境因素1.病毒感染：某些病毒如乙肝病毒、丙肝病毒、EpsteinBarr病毒、风疹病毒等感染可能触发自身免疫反应。病毒感染可导致肝细胞表面抗原发生改变，使其成为自身免疫攻击的靶点，同时病毒感染激活的免疫系统可能错误地识别自身肝细胞抗原，引发自身免疫性损伤。2.药物和毒物：某些药物如肼屈嗪、甲基多巴、呋喃妥因等可诱发AIH样表现，其机制可能与药物代谢产物与肝细胞蛋白结合形成新抗原，激活免疫系统有关。此外，环境中的化学毒物如四氯化碳等也可能对肝脏造成损伤，引发自身免疫反应。3.肠道微生物群：肠道微生物群在维持机体免疫稳态中发挥重要作用，肠道菌群失调可能导致肠道屏障功能受损，使肠道内的抗原物质进入血液循环，激活免疫系统，进而引发肝脏的自身免疫反应。（三）免疫因素AIH患者存在免疫系统的异常激活。自身反应性T淋巴细胞在AIH发病中起关键作用，CD4⁺辅助性T淋巴细胞可分化为不同的亚型，如Th1、Th2、Th17等，这些细胞分泌的细胞因子如干扰素γ（IFNγ）、白细胞介素4（IL4）、IL17等参与了肝脏炎症的发生和发展。此外，B淋巴细胞产生的自身抗体可与肝细胞表面抗原结合，激活补体系统，导致肝细胞损伤。五、临床表现（一）症状AIH起病多隐匿，约半数患者无明显症状，常在体检或因其他原因检查肝功能时发现异常。有症状者可表现为乏力、食欲减退、腹胀、右上腹不适、皮肤瘙痒等非特异性症状。部分患者可出现黄疸，表现为皮肤和巩膜黄染、尿色加深。病情严重者可出现肝性脑病、腹水等肝硬化失代偿期的表现。（二）体征患者可出现肝脏肿大、脾脏肿大，部分患者可出现肝掌、蜘蛛痣等慢性肝病的体征。在疾病进展至肝硬化时，可出现腹水、下肢水肿等表现。（三）肝外表现约20%～40%的AIH患者可伴有肝外表现，如关节疼痛、皮疹、口腔溃疡、甲状腺炎、溃疡性结肠炎等，这些肝外表现可能提示存在其他自身免疫性疾病，也可能是AIH免疫系统异常的一部分表现。六、实验室检查（一）肝功能检查血清氨基转移酶（ALT、AST）升高是AIH最常见的肝功能异常表现，通常为轻至中度升高，少数患者可出现重度升高。血清胆红素可正常或升高，以直接胆红素升高为主。血清碱性磷酸酶（ALP）和γ谷氨酰转肽酶（GGT）可轻度升高，若显著升高，需警惕合并其他胆管疾病。血清白蛋白降低、凝血酶原时间延长常提示肝脏合成功能受损，多见于病情较重或肝硬化患者。（二）血清免疫学检查1.自身抗体检测抗核抗体（ANA）：是Ⅰ型AIH最常见的自身抗体之一，其滴度多为1∶160以上，ANA的荧光模式主要为均质型或斑点型。抗平滑肌抗体（SMA）：主要靶抗原为肌动蛋白，与ANA同时阳性对Ⅰ型AIH诊断有重要价值，SMA阳性率约为70%。抗肝肾微粒体1型抗体（抗LKM1）：是Ⅱ型AIH的特异性抗体，阳性率约为90%，其滴度与疾病活动度相关。抗肝细胞溶质抗原1型抗体（抗LC1）：也是Ⅱ型AIH的特异性抗体，阳性率约为50%，对Ⅱ型AIH的诊断和病情监测有重要意义。抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体（抗SLA/LP）：对AIH具有较高的特异性，阳性率约为10%～30%，该抗体阳性患者病情相对较重，预后较差。2.免疫球蛋白检测：患者血清免疫球蛋白G（IgG）水平升高是AIH的重要特征之一，通常高于正常上限的1.1倍，其水平与疾病活动度相关。部分患者血清IgA、IgM也可升高。（三）病毒学检查检测乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）、乙肝病毒核心抗体（抗HBc）、丙肝病毒抗体（抗HCV）等，以排除病毒性肝炎。同时，检测巨细胞病毒（CMV）、EpsteinBarr病毒（EBV）等病毒抗体，以排除病毒感染诱发的肝脏炎症。（四）其他检查对于伴有肝外表现的患者，可根据具体情况进行相关检查，如甲状腺功能检查、自身抗体谱检测等，以评估是否合并其他自身免疫性疾病。七、肝脏组织学检查肝脏组织学检查是诊断AIH的重要方法，有助于明确诊断、评估炎症活动度、纤维化程度以及排除其他肝脏疾病。AIH的典型组织学特征为界面性肝炎，表现为汇管区和界面区大量淋巴细胞、浆细胞浸润，可延伸至肝小叶内，导致肝细胞坏死。此外，还可出现肝细胞玫瑰花结样改变、胆管损伤等表现。根据炎症活动度和纤维化程度，可将AIH的组织学改变进行分级和分期，常用的分级和分期系统有Ishak评分系统和Metavir评分系统。八、诊断标准目前AIH的诊断主要基于临床表现、实验室检查、自身抗体检测和肝脏组织学检查等综合判断。2025年更新的诊断标准如下：（一）疑似诊断1.血清ALT和（或）AST升高。2.血清IgG升高或SMA、ANA、抗LKM1、抗LC1、抗SLA/LP等自身抗体阳性。3.排除病毒性肝炎、药物性肝病、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝豆状核变性、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎等其他肝脏疾病。（二）确诊诊断在疑似诊断的基础上，具备以下条件之一者可确诊：1.肝脏组织学检查显示典型的界面性肝炎。2.自身抗体滴度较高（如ANA或SMA≥1∶160，抗LKM1≥1∶80），且对免疫抑制治疗有良好反应。九、鉴别诊断（一）病毒性肝炎乙肝、丙肝等病毒性肝炎也可出现肝功能异常，但病毒性肝炎有相应的病毒感染标志物阳性，且自身抗体通常为阴性。肝脏组织学检查在病毒性肝炎可见肝细胞变性、坏死，汇管区淋巴细胞浸润等表现，但一般无明显的浆细胞浸润和界面性肝炎改变。（二）药物性肝病有明确的用药史，停药后肝功能可逐渐恢复正常。部分药物性肝病患者也可出现自身抗体阳性，但抗体滴度相对较低，且一般不会持续存在。肝脏组织学检查在药物性肝病可表现为肝细胞坏死、胆汁淤积等，与AIH的组织学特征有所不同。（三）酒精性肝病有长期大量饮酒史，患者常伴有肝脏脂肪变性，血清γGGT、ALP升高较为明显，戒酒及给予适当治疗后肝功能可改善。自身抗体一般为阴性，肝脏组织学检查可见肝细胞脂肪变性、酒精性透明小体等表现。（四）非酒精性脂肪性肝病患者多有肥胖、糖尿病、高脂血症等代谢综合征表现，肝脏超声检查可发现肝脏脂肪浸润。血清ALT、AST轻度升高，自身抗体阴性，肝脏组织学检查以肝细胞脂肪变性为主，可伴有不同程度的炎症和纤维化，但无典型的界面性肝炎。（五）原发性胆汁性胆管炎主要累及肝内小胆管，多见于中年女性，血清抗线粒体抗体（AMA）阳性，尤其是AMAM2亚型阳性具有高度特异性。血清ALP、GGT显著升高，胆红素升高以直接胆红素为主。肝脏组织学检查可见肝内小胆管非化脓性破坏性炎症。（六）原发性硬化性胆管炎多发生于中青年男性，常伴有炎症性肠病，血清ANCA阳性率较高。胆管造影检查如磁共振胰胆管造影（MRCP）或内镜逆行胰胆管造影（ERCP）可见胆管狭窄、串珠样改变等特征性表现，肝脏组织学检查可见胆管周围纤维化和胆管炎。十、治疗（一）治疗目标缓解症状，改善肝功能和肝脏组织学病变，提高患者生活质量，延缓疾病进展，预防肝硬化、肝衰竭等并发症的发生，降低死亡率。（二）治疗指征1.血清ALT或AST≥正常上限10倍。2.血清ALT或AST≥正常上限5倍，且血清IgG≥正常上限1.5倍。3.肝脏组织学检查显示桥接坏死或多小叶坏死。4.有明显的临床症状，如乏力、黄疸等。（三）治疗方案1.初始治疗泼尼松（龙）单药治疗：适用于有明显血细胞减少、硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）缺陷、妊娠、恶性肿瘤等不能应用硫唑嘌呤（AZA）的患者。泼尼松（龙）初始剂量为40～60mg/d，病情缓解后逐渐减量，维持剂量为5～10mg/d，疗程至少2年。泼尼松（龙）联合AZA治疗：是AIH的首选治疗方案。泼尼松（龙）初始剂量为30～40mg/d，同时给予AZA50～100mg/d，病情缓解后逐渐减少泼尼松（龙）剂量，直至维持剂量5～10mg/d，AZA可长期维持治疗。联合治疗可减少糖皮质激素的用量，降低其不良反应的发生。2.治疗监测在治疗过程中，应定期监测肝功能、血常规、血清IgG、自身抗体等指标，以评估治疗效果和监测药物不良反应。一般治疗开始后每1～2周监测1次肝功能，待病情稳定后可每1～3个月监测1次。治疗6个月后应进行肝脏组织学检查，以评估肝脏炎症和纤维化的改善情况。若治疗效果不佳，应考虑调整治疗方案。3.复发的治疗复发是指在达到缓解后停止治疗，再次出现血清ALT、AST升高和（或）肝脏组织学炎症活动。复发后可重新给予初始治疗方案，若复发2次以上，可考虑长期小剂量维持治疗。4.不完全应答的治疗不完全应答是指在规范治疗3年仍未达到缓解。对于不完全应答患者，可增加糖皮质激素和（或）AZA的剂量，或换用其他免疫抑制剂如吗替麦考酚酯、环孢素A等。5.激素依赖的治疗激素依赖是指在降低糖皮质激素剂量过程中病情复发或不能停药。对于激素依赖患者，可增加AZA剂量或换用其他免疫抑制剂，以减少糖皮质激素的用量。（四）特殊情况的治疗1.儿童AIH儿童AIH的治疗原则与成人相似，但剂量应根据儿童的年龄、体重进行调整。糖皮质激素和AZA是主要的治疗药物，治疗过程中应注意监测生长发育情况和药物不良反应。2.妊娠合并AIH妊娠前已诊断AIH且病情稳定的患者，可在妊娠期间继续应用小剂量糖皮质激素维持治疗。若病情活动，可适当增加糖皮质激素剂量，AZA在妊娠期间禁用，可考虑换用其他免疫抑制剂如吗替麦考酚酯，但需权衡利弊。分娩后应密切监测病情变化，必要时调整治疗方案。3.肝衰竭的治疗对于AIH并发肝衰竭的患者，应积极进行综合治疗，包括支持治疗、免疫抑制治疗、人工肝支持治疗等。若病情严重，经内科治疗效果不佳，可考虑肝移植治疗。十一、预后AIH的预后差异较大，部分患者经规范治疗后病情可得到长期缓解，生活质量和