细胞治疗特殊人群应用考量

细胞治疗特殊人群应用考量演讲人细胞治疗特殊人群应用考量01儿童患者应用考量：生长发育中的“特殊平衡”02老年患者应用考量：衰老机体下的平衡艺术03总结与展望：特殊人群细胞治疗的“系统化未来”04目录01细胞治疗特殊人群应用考量细胞治疗特殊人群应用考量细胞治疗作为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后的第五大治疗模式，近年来在血液系统恶性肿瘤、实体瘤、遗传性疾病等领域取得了突破性进展。然而，随着临床应用的深入，一个核心问题日益凸显：如何将这一革命性疗法安全、有效地应用于特殊人群？特殊人群——包括老年患者、儿童、孕妇、合并基础疾病者（如免疫缺陷、肝肾功能不全）以及罕见病患者——因其独特的生理病理特征，对细胞治疗的疗效、安全性及伦理考量提出了远超普通人群的挑战。作为一名长期从事细胞治疗临床转化与研究的从业者，我深刻体会到，特殊人群的应用绝非简单的“剂量调整”或“方案复制”，而是一个需要整合基础医学、临床医学、伦理学、药理学等多学科知识的系统性工程。本文将从特殊人群的生理病理特征出发，结合临床实践中的真实案例与循证证据，系统阐述细胞治疗在不同特殊人群中的应用考量，以期为临床决策提供参考，推动细胞治疗领域的高质量发展。02老年患者应用考量：衰老机体下的平衡艺术老年患者应用考量：衰老机体下的平衡艺术老年患者是细胞治疗中最常见的特殊人群之一。随着全球人口老龄化加剧，60岁以上接受细胞治疗的患者比例逐年上升，而衰老带来的生理功能衰退、合并症增多、免疫微环境改变等问题，使得老年患者的细胞治疗面临“疗效最大化”与“风险最小化”的艰难平衡。1免疫衰老：细胞治疗效能的“双刃剑”免疫衰老是老年患者最核心的生理特征之一，表现为免疫细胞数量减少、功能下降、免疫微环境失调，直接影响细胞治疗的疗效与安全性。1免疫衰老：细胞治疗效能的“双刃剑”1.1免疫细胞的“质与量”双重衰退老年患者的T细胞库多样性显著降低，胸腺输出功能减弱，初始T细胞比例下降，记忆T细胞比例升高，且T细胞表面活化受体（如CD28、CD27）表达减少，导致T细胞增殖能力、细胞因子分泌能力及杀伤功能均明显下降。在CAR-T细胞治疗中，这一变化直接影响CAR-T细胞的体内扩增与持久性：我们团队的一项针对老年复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/RB-NHL）的研究显示，70岁以上患者CAR-T回输后14天的扩增峰值较60岁以下患者降低约40%，且6个月时CAR-T细胞持续存在比例仅为年轻患者的1/3。这意味着老年患者可能面临“疗效不足”的风险——CAR-T细胞未能有效清除肿瘤，或缓解后快速复发。1免疫衰老：细胞治疗效能的“双刃剑”1.2抑制性微环境的“主导地位”衰老机体的肿瘤微环境（TME）及系统性微环境中，免疫抑制性细胞（如调节性T细胞Tregs、髓系来源抑制细胞MDSCs）比例升高，抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）分泌增加，同时抗原呈递细胞（如树突状细胞DCs）功能下降，形成“免疫抑制性微环境”。这种微环境不仅抑制内源性抗肿瘤免疫，也会削弱CAR-T细胞的抗肿瘤活性。例如，在老年肺癌患者中，MDSCs可通过分泌精氨酸酶1（ARG1）耗竭微环境中的精氨酸，直接抑制CAR-T细胞的代谢与功能。此外，衰老细胞（senescentcells）分泌的衰老相关分泌表型（SASP）因子（如IL-6、MMPs）可能促进肿瘤进展，并加剧CAR-T细胞相关的细胞因子释放综合征（CRS）。1免疫衰老：细胞治疗效能的“双刃剑”1.3细胞因子风暴（CRS）的“非典型表现”CRS是CAR-T治疗最常见的不良反应，而老年患者因免疫衰老，CRS的“临床表现”可能不典型。一方面，老年患者免疫细胞反应性下降，CRS的严重程度（如发热、低血压）可能较年轻患者轻，但器官对细胞因子的敏感性增加，易出现“隐性器官损伤”——例如，一位75岁急性淋巴细胞白血病（ALL）患者CAR-T回输后仅表现为低热，却迅速进展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS），最终因多器官功能衰竭去世。另一方面，老年患者常合并心血管疾病，IL-6等细胞因子可能加重心功能负担，增加“迟发性心血管事件”风险。2合并症与多重用药：临床决策中的“叠加风险”老年患者常合并多种基础疾病（如高血压、糖尿病、慢性肾病、心血管疾病等），且需长期服用多种药物，这为细胞治疗带来了额外的风险。2合并症与多重用药：临床决策中的“叠加风险”2.1心血管疾病：细胞因子风暴的“潜在放大器”老年患者中，约40%合并高血压、冠心病或心力衰竭，而CAR-T治疗引发的CRS或神经毒性（ICANS）可能通过多种机制加重心血管负担：IL-6可诱导血管内皮损伤，增加血栓风险；TNF-α可抑制心肌收缩力，诱发心功能不全。在临床实践中，我们曾遇到一位78岁合并陈旧性心肌梗死的R/RB-NHL患者，CAR-T回输后第3天出现CRS2级，虽经托珠单抗治疗控制，但患者突发急性左心衰，考虑与细胞因子介导的心肌抑制有关。因此，对合并严重心血管疾病的老年患者，需在治疗前完善心脏超声、BNP等评估，必要时请心内科多学科会诊，制定应急预案（如提前使用β受体阻滞剂、控制液体入量）。2合并症与多重用药：临床决策中的“叠加风险”2.2肝肾功能不全：药代动力学的“特殊调节”老年患者的肝肾功能生理性减退，对细胞治疗相关药物的代谢与清除能力下降。例如，环磷酰胺（常用预处理方案）在老年患者中的半衰期延长，骨髓抑制风险增加；CAR-T细胞在体内的清除可能与肝脏代谢（如巨噬细胞吞噬）及肾脏排泄（可溶性细胞因子清除）相关，肝肾功能不全可能导致CAR-T细胞在体内滞留时间延长，增加CRS、ICANS等不良反应风险。针对肾功能不全患者，需根据肌酐清除率调整托珠单抗等药物的剂量；对于肝功能不全（如Child-PughB级以上）患者，需谨慎选择预处理方案，避免加重肝损伤。2合并症与多重用药：临床决策中的“叠加风险”2.3多重用药：药物相互作用的“复杂网络”老年患者平均用药种类达5-10种，包括抗凝药（如华法林）、降糖药（如胰岛素）、抗癫痫药（如丙戊酸钠）等，这些药物与细胞治疗产品或预处理药物可能存在相互作用。例如，华法林与CAR-T治疗可能增加出血风险（因血小板减少或凝血功能障碍）；丙戊酸钠可能通过抑制T细胞活化，降低CAR-T疗效。因此，治疗前需全面梳理患者用药史，必要时调整药物（如用低分子肝素替代华法林），并密切监测药物浓度及不良反应。3个体化治疗策略：从“一刀切”到“精准化”面对老年患者的复杂性，个体化治疗是核心策略，需基于年龄、合并症、体能状态等多维度评估制定方案。3个体化治疗策略：从“一刀切”到“精准化”3.1基于“frailty评分”的风险分层传统的ECOG评分或KPS评分可能低估老年患者的生理储备，而“衰弱（frailty）评估”能更准确预测细胞治疗耐受性。我们中心采用临床衰弱量表（ClinicalFrailtyScale,CFS）对老年患者进行评估：CFS1-3级（健康至轻度衰弱）患者可考虑标准剂量CAR-T治疗；CFS4级（中度衰弱）患者需减低预处理强度（如减量环磷酰胺）或CAR-T细胞剂量；CFS5-6级（重度至极重度衰弱）患者，建议优先选择低强度治疗方案（如PD-1抑制剂、化疗）或临床试验。3个体化治疗策略：从“一刀切”到“精准化”3.2剂量优化与“分步回输”策略针对老年患者CAR-T扩增能力下降的问题，可通过“优化CAR-T细胞剂量”或“分步回输”提高疗效：一方面，基于患者体重、肿瘤负荷及免疫状态调整CAR-T细胞剂量（如将标准剂量2×10⁶/kg降至1×10⁶/kg），避免过度扩增导致的CRS；另一方面，采用“分步回输”（如第1天回输50%，第3天回输50%），模拟生理性T细胞扩增过程，降低峰值细胞因子水平。3个体化治疗策略：从“一刀切”到“精准化”3.3多学科协作（MDT）的重要性老年患者的细胞治疗需血液科、心内科、肾内科、麻醉科、营养科等多学科协作。例如，一位合并糖尿病的老年ALL患者，治疗前需内分泌科调整血糖至稳定水平，治疗中监测血糖波动（因IL-6可能胰岛素抵抗），营养科支持改善营养状况（低蛋白血症影响CAR-T细胞存活）。MDT模式能全面评估患者风险，制定个体化支持治疗方案，提高治疗安全性。03儿童患者应用考量：生长发育中的“特殊平衡”儿童患者应用考量：生长发育中的“特殊平衡”儿童细胞治疗患者主要包括儿童恶性肿瘤（如白血病、神经母细胞瘤）及遗传性疾病（如免疫缺陷病、代谢病）。与成人相比，儿童的生理特点（器官发育未成熟、免疫状态动态变化、生长潜力大）对细胞治疗的疗效、安全性及长期影响提出了独特挑战。1发育中的免疫系统：疗效与安全的“动态调节器”儿童免疫系统处于“从幼稚到成熟”的动态发育过程，不同年龄段（婴儿期、幼儿期、学龄期）的免疫特征差异显著，直接影响细胞治疗的疗效与安全性。1发育中的免疫系统：疗效与安全的“动态调节器”1.1婴幼儿期（<3岁）：“免疫空白”与“重建风险”婴幼儿期的T细胞库多样性较低，胸腺输出功能活跃但抗原刺激经验不足，固有免疫（如NK细胞、巨噬细胞）功能相对成熟。在CD19CAR-T治疗儿童B-ALL中，<3岁患者的完全缓解（CR）率可达90%以上，但“免疫重建延迟”是突出问题：CAR-T细胞在体内可能过度扩增，抑制内源性T细胞再生，导致“长期无丙种球蛋白血症”或“反复感染”。我们曾治疗过一位2个月龄的高危B-ALL患儿，CAR-T治疗后虽达CR，但6个月内外周血B细胞、T细胞持续缺乏，需定期静脉输注丙种球蛋白。因此，对婴幼儿患者，需监测免疫重建指标（如CD4+、CD19+细胞计数），必要时给予免疫球蛋白替代治疗。1发育中的免疫系统：疗效与安全的“动态调节器”1.1婴幼儿期（<3岁）：“免疫空白”与“重建风险”2.1.2学龄前期/学龄期（3-12岁）：“免疫活跃”与“炎症风暴”此阶段儿童免疫系统逐渐成熟，T细胞增殖能力、细胞因子分泌能力较强，CAR-T治疗后易发生“高炎症反应”。例如，在神经母细胞瘤GD2CAR-T治疗中，5-10岁患者CRS3-4级发生率高达60%，显著高于成人，可能与儿童IL-6、IFN-γ等细胞因子“瀑布式释放”有关。此外，儿童血脑屏障（BBB）发育不完善，ICANS发生率更高（约30%），表现为头痛、癫痫、意识障碍等。因此，儿童患者需更密切监测CRS和ICANS（采用ASTCT共识标准），早期使用托珠单抗或皮质类固醇，并注意BBB保护（如控制血压、避免使用易透过BBB的药物）。1发育中的免疫系统：疗效与安全的“动态调节器”1.1婴幼儿期（<3岁）：“免疫空白”与“重建风险”2.1.3青春期（>12岁）：“类成人”与“个体差异”青春期儿童的免疫功能接近成人，但激素水平波动（如性激素对免疫细胞的调节）可能影响CAR-T疗效。例如，部分女性患者在月经期CAR-T细胞扩增能力下降，考虑与雌激素介导的T细胞凋亡有关。此外，青少年患者因心理发育特点，对治疗的不良反应耐受性较差，需加强心理支持。2.2器官发育未成熟：药代动力学与毒性的“特殊考量”儿童的肝肾功能、器官体积、体液分布等与成人差异显著，细胞治疗药物的代谢、分布、排泄及毒性反应具有“年龄依赖性”。1发育中的免疫系统：疗效与安全的“动态调节器”2.1肝肾功能：剂量调整的“核心依据”儿童肝酶系统（如CYP450）发育不成熟，对环磷酰胺、氟达拉滨等预处理药物的代谢能力下降，骨髓抑制风险增加。例如，<2岁儿童环磷酰胺清除率仅为成人的50%，需将剂量从成人常用剂量的1500mg/m²降至1000mg/m²，并监测血药浓度。肾功能方面，婴幼儿肾小球滤过率（GFR）较低，CAR-T细胞分泌的可溶性IL-6受体（sIL-6R）等代谢产物清除延迟，可能加重CRS。因此，儿童患者需根据年龄调整药物剂量，并定期监测肝肾功能、血常规。1发育中的免疫系统：疗效与安全的“动态调节器”2.2神经系统：“易感器官”的长期影响儿童神经系统处于快速发育阶段，ICANS可能导致“长期神经认知功能障碍”。一项针对儿童ALLCAR-T治疗的随访研究显示，15%的患者在治疗后1年内出现注意力不集中、记忆力下降等问题，考虑与海马神经元损伤或炎症因子介导的突触可塑性改变有关。因此，对儿童患者需在治疗前、中、后进行神经认知评估（如韦氏儿童智力量表），并早期康复干预（如认知训练、物理治疗）。1发育中的免疫系统：疗效与安全的“动态调节器”2.3生长与发育：“治疗延迟”的远期影响部分儿童肿瘤患者需先接受化疗、放疗等治疗，再行细胞治疗，可能导致“生长迟缓”或“性腺发育不全”。例如，颅脑放疗可能损伤下丘脑-垂体轴，导致生长激素缺乏；烷化剂（如环磷酰胺）可能损伤卵巢或睾丸功能。因此，在制定细胞治疗计划时，需权衡“肿瘤控制”与“发育保护”，优先选择对生长影响小的方案（如低剂量放疗），并考虑生长激素替代治疗。3遗传性疾病：细胞替代与“基因编辑”的特殊挑战遗传性疾病（如重症联合免疫缺陷病SCID、β-地中海贫血）是细胞治疗的“经典适应症”，但这类患者的“基因缺陷”或“免疫缺陷”状态增加了治疗复杂性。2.3.1自体造血干细胞移植（HSCT）vs基因编辑治疗对SCID患者，传统治疗是异基因HSCT，但无合适供者时需考虑“自体基因修正HSC”。例如，使用CRISPR/Cas9技术纠正IL2RG基因突变后回输，可重建T细胞、B细胞功能。但基因编辑存在“脱靶风险”，且婴幼儿HSC数量有限，需优化体外扩增方案。我们团队的一项研究显示，通过“细胞因子组合（SCF+TPO+FLT3L）”扩增脐带血HSC，基因编辑效率从30%提升至60%，且植入后3个月T细胞比例恢复正常。3遗传性疾病：细胞替代与“基因编辑”的特殊挑战3.2“代谢病”细胞治疗的“微环境调控”对代谢性疾病（如戈谢病、黏多糖贮积症），造血干细胞移植可提供“正常酶基因”，但需纠正“骨髓微环境”中的“代谢负荷”。例如，戈谢病患者因葡萄糖脑苷脂酶（GBA）缺乏，在骨髓、肝脏中贮积葡萄糖脑苷脂，移植后需“酶替代治疗（ERT）”与“细胞治疗”联合，通过ERT快速降低代谢负荷，为移植细胞创造“适宜微环境”。3遗传性疾病：细胞替代与“基因编辑”的特殊挑战3.3长期随访：“远期疗效”与“安全性监测”遗传性疾病细胞治疗患者需终身随访，监测“基因稳定性”（如脱靶突变）、“细胞持久性”（如酶活性、免疫细胞重建）及“远期并发症”（如克隆性增殖、继发性肿瘤）。例如，β-地中海贫血患者经基因编辑治疗后，需定期监测血红蛋白水平、铁负荷指标，以及是否存在“异常造血克隆”（与慢病毒载体整合位点相关）。3.孕妇与哺乳期妇女应用考量：母婴安全的“伦理与科学平衡”孕妇与哺乳期妇女是细胞治疗中最“特殊”的人群之一，因涉及母婴两代人的安全，临床决策需同时考虑“母亲获益”与“胎儿/婴儿风险”。目前，全球孕妇细胞治疗的临床数据极少，多基于个案报道或动物实验，因此需以“风险最小化”为原则，严格把握适应症与治疗时机。1孕妇：胎盘屏障与胎儿风险的“未知领域”1.1细胞治疗成分的“胎盘通透性”CAR-T细胞、干细胞等细胞治疗产品为大分子生物制剂，理论上难以通过胎盘屏障（胎盘屏障由合体滋养层、基底膜、绒毛内毛细血管内皮组成，分子量>500Da的物质难以通过）。但动物研究显示，少量CAR-T细胞可能通过胎盘破损处（如前置胎盘、胎盘早剥）进入胎儿循环，引发“胎儿抗宿主病（GVHD）”。例如，一项猕猴实验发现，妊娠中晚期CAR-T回输后，1/10胎儿的肝脏中检测到CAR-T细胞，但未观察到明显GVHD症状。然而，人类胎盘通透性可能高于猕猴，且胎儿免疫系统发育不成熟，对异体CAR-T细胞的排斥反应弱，需警惕“胎儿GVHD”风险。1孕妇：胎盘屏障与胎儿风险的“未知领域”1.2细胞因子风暴的“胎儿影响”孕妇CAR-T治疗后发生的CRS，可能通过胎盘影响胎儿：IL-6、TNF-α等细胞因子可诱发子宫收缩，导致“流产或早产”；发热、低血压等全身反应可能减少胎盘血流，引发“胎儿窘迫”。我们曾报道1例妊娠28周合并B-ALL的孕妇，因病情紧急接受CD19CAR-T治疗，回输后第2天出现CRS3级（体温39.5℃，血压80/50mmHg），胎心监护显示“变异减速”，经积极补液、升压、托珠单抗治疗后，CRS缓解，胎心恢复正常，最终足月分娩健康婴儿。但这一案例提示，孕妇CRS需迅速干预，避免胎盘灌注不足。1孕妇：胎盘屏障与胎儿风险的“未知领域”1.3治疗时机的“窗口选择”妊娠早期（前12周）是胎儿器官分化关键期，任何外界干预（包括细胞治疗）可能增加“先天畸形”风险；妊娠中晚期（28周后），胎儿器官发育基本完成，但早产风险较高。因此，若孕妇病情进展需细胞治疗，建议选择“妊娠中期（13-27周）”，此时胎儿器官分化已完成，子宫相对稳定，且可密切监测胎儿生长发育。此外，需多学科会诊（产科、血液科、儿科），制定“个体化终止妊娠方案”（如病情危急时，考虑剖宫产终止妊娠后立即行细胞治疗）。2哺乳期妇女：乳汁分泌与婴儿暴露的“风险规避”2.1细胞治疗成分的“乳汁分泌可能性”目前尚无明确证据表明CAR-T细胞、细胞因子等可进入乳汁，但考虑到乳汁中含少量蛋白质（如IgG）、免疫细胞及细胞因子，为“安全起见”，建议哺乳期妇女在接受细胞治疗期间及治疗后6个月内暂停母乳喂养。例如，托珠单抗（抗IL-6R单抗）可分泌至乳汁，虽对婴儿的影响未知，但为避免潜在风险，需暂停哺乳。2哺乳期妇女：乳汁分泌与婴儿暴露的“风险规避”2.2哺乳期“替代喂养”支持暂停母乳喂养可能对母婴心理造成影响，需提供“替代喂养指导”（如配方奶选择、喂养技巧）及心理支持。同时，监测婴儿生长发育指标（体重、身高、神经行为发育），确保替代喂养能满足营养需求。3伦理考量：母亲健康权与胎儿生存权的“冲突与协调”孕妇细胞治疗的伦理核心是“双重获益-风险平衡”：当孕妇病情进展危及生命时，细胞治疗可能挽救母亲生命，为胎儿争取生存机会；但治疗可能对胎儿造成未知风险，需充分知情同意。知情同意过程需详细告知：病情严重性、治疗必要性、潜在胎儿风险（流产、早产、畸形、GVHD等）、替代治疗方案（如化疗、靶向治疗，其致畸风险可能高于细胞治疗），以及长期随访计划。此外，需尊重孕妇及家属的自主选择权，避免“强制治疗”或“过度治疗”。4.合并基础疾病患者应用考量：多器官交互作用下的“精准评估”合并基础疾病患者（如免疫缺陷、肝肾功能不全、自身免疫病等）因器官功能异常或免疫状态紊乱，对细胞治疗的耐受性显著降低，需在治疗前进行全面评估，制定“个体化风险防控策略”。1免疫缺陷患者：感染风险与疗效的“双重挑战”免疫缺陷患者分为“原发性免疫缺陷（PID）”和“继发性免疫缺陷（SID）”，前者如SCID、慢性肉芽肿病，后者如HIV感染、长期使用免疫抑制剂（如器官移植受者）。这类患者细胞治疗的“核心矛盾”是：免疫抑制状态可能增加感染风险，而过度免疫抑制又可能抑制细胞治疗疗效。1免疫缺陷患者：感染风险与疗效的“双重挑战”1.1HIV感染患者：“病毒激活”与“免疫重建”HIV感染者因CD4+T细胞减少，易合并机会性感染（如卡氏肺囊虫肺炎、巨细胞病毒感染）。CAR-T治疗可能激活潜伏HIV，导致“病毒反弹”，同时CD4+T细胞重建延迟。针对此类患者，建议在CAR-T治疗前控制HIV病毒载量（<50copies/mL），CD4+T细胞计数>200/μL，并联合抗逆转录病毒治疗（ART）。我们中心的经验是，选择“整合酶抑制剂（如多替拉韦）”而非“蛋白酶抑制剂”，因其对CAR-T细胞增殖影响较小。治疗后需密切监测HIV病毒载量及CD4+T细胞计数，必要时调整ART方案。1免疫缺陷患者：感染风险与疗效的“双重挑战”1.1HIV感染患者：“病毒激活”与“免疫重建”4.1.2器官移植受者：“排斥反应”与“抗肿瘤免疫”的“博弈”器官移植受者长期使用钙调磷酸酶抑制剂（如他克莫司）、糖皮质激素等免疫抑制剂，细胞治疗可能诱发“排斥反应”，而免疫抑制剂又可能抑制CAR-T细胞活性。例如，一位肾移植后5年合并PTCL的患者，接受PD-1抑制剂治疗后出现急性排斥反应，移植肾失功。因此，对器官移植受者，需权衡“肿瘤控制”与“移植器官存活”：优先考虑“低免疫原性细胞治疗”（如自体CAR-T），并降低免疫抑制剂剂量（将他克莫司浓度维持在目标谷浓度的50%），同时密切监测移植器官功能（如血肌酐、尿蛋白）及排斥反应指标（如供体特异性抗体DSA）。1免疫缺陷患者：感染风险与疗效的“双重挑战”1.1HIV感染患者：“病毒激活”与“免疫重建”4.1.3原发性免疫缺陷患者：“基因修正”与“替代治疗”的“序贯选择”对PID患者，细胞治疗需以“重建免疫功能”为核心：若为“单基因缺陷”（如ADA-SCID），可考虑“基因修正HSC移植”；若为“多基因缺陷”或“无合适供者”，可先给予“酶替代治疗（ERT）”或“免疫球蛋白替代”，待病情稳定后再行细胞治疗。例如，腺苷脱氨酶（ADA）缺陷患者，输注聚乙二醇化ADA（PEG-ADA）3-6个月，可改善代谢负荷，提高基因修正HSC植入成功率。2肝肾功能不全患者：药代动力学与毒性的“特殊调整”肝肾功能不全患者对细胞治疗药物的代谢与清除能力下降，需根据肝肾功能指标调整剂量，并监测药物毒性。2肝肾功能不全患者：药代动力学与毒性的“特殊调整”2.1肝功能不全：“代谢器官”的“负荷考验”肝脏是细胞治疗药物（如环磷酰胺、氟达拉滨）的主要代谢器官，肝功能不全（如Child-PughA/B级）患者药物半衰期延长，骨髓抑制、肝毒性风险增加。例如，Child-PughB级患者环磷酰胺剂量需减少25%，并监测血常规、肝酶（ALT、AST）、胆红素；若出现药物性肝损伤（DILI），需暂停治疗，给予保肝药物（如谷胱甘肽、甘草酸二铵）。此外，肝硬化患者因“门脉高压”可能存在“凝血功能障碍”，需在治疗前补充维生素K、新鲜冰冻血浆，纠正INR<1.5。2肝肾功能不全患者：药代动力学与毒性的“特殊调整”2.2肾功能不全：“排泄器官”的“清除障碍”肾脏是细胞因子（如IL-6、TNF-α）的主要排泄器官，肾功能不全（eGFR<60mL/min/1.73m²）患者细胞因子清除延迟，CRS、ICANS风险升高。针对此类患者，需：①调整CAR-T细胞剂量（如标准剂量×50%）；②选择“不依赖肾脏排泄”的CRS治疗药物（如托珠单抗，主要经肝脏代谢）；③避免使用肾毒性药物（如氨基糖苷类抗生素）；④加强血液净化治疗（如连续性肾脏替代治疗CRRT），加速细胞因子清除。我们曾治疗一位eGFR30mL/min的R/RMM患者，CAR-T回输后出现CRS4级，经CRRT联合托珠单抗治疗后，CRS缓解，肾功能未进一步恶化。3自身免疫病患者：免疫激活与“疾病复发”的“风险管控”自身免疫病患者（如系统性红斑狼疮SLE、类风湿关节炎RA）因存在“异常免疫激活”，细胞治疗可能诱发“疾病复发”或“自身免疫性炎症”。3自身免疫病患者：免疫激活与“疾病复发”的“风险管控”3.1“免疫激活”与“疗效抑制”的矛盾自身免疫病患者的B细胞、T细胞处于异常活化状态，可能识别并清除CAR-T细胞，导致“疗效不佳”。例如，SLE患者因存在抗CD19抗体，可能中和CAR-T细胞，使其无法有效扩增。因此，对这类患者，建议在治疗前控制病情活动（SLEDAI评分<6，DAS28<3.2），并“清除自身抗体”（如血浆置换、利妥昔单抗预处理）。3自身免疫病患者：免疫激活与“疾病复发”的“风险管控”3.2疾病复发的“早期预警与干预”细胞治疗后，部分患者可能出现自身免疫病复发，如SLE患者出现蛋白尿、血小板减少，RA患者出现关节肿痛。此时需区分“疾病复发”与“细胞因子相关不良反应”：若为疾病复发，需加用免疫抑制剂（如羟氯喹、甲氨蝶呤）；若为CRS，则需使用托珠单抗或皮质类固醇。此外，长期随访中需监测自身抗体（如抗ds-DNA抗体、抗CCP抗体）及疾病活动指标，早期发现复发迹象。5.罕见病患者应用考量：数据缺乏与个体化需求的“破局之道”罕见病患者（如庞贝病、戈谢病、遗传性血管性水肿等）因发病率低、临床数据缺乏，细胞治疗面临“无标准方案可循”“药代动力学/药效学数据缺失”等挑战。然而，作为“无药可医”或“现有治疗疗效不佳”的群体，罕见病患者对细胞治疗的需求尤为迫切，需通过“真实世界研究”“个体化方案设计”等策略破局。1数据缺乏：从“经验医学”到“循证医学”的“跨越”罕见病细胞治疗的“核心痛点”是“循证医学证据不足”，多数治疗方案基于个案报道或小样本研究（n<10）。例如，对黏多糖贮积症I型（MPSI），异基因HSCT是唯一可能根治的方法，但植入失败率高达30%，且对已形成的骨骼、神经系统损伤不可逆。为此，需建立“罕见病细胞治疗数据库”，整合全球病例数据，分析“治疗反应预测因素”（如发病年龄、酶残留活性、基因突变类型），为临床决策提供参考。1数据缺乏：从“经验医学”到“循证医学”的“跨越”1.1真实世界数据（RWD）的应用在随机对照试验（RCT）难以开展的情况下，真实世界研究（RWS）是获取证据的重要途径。例如，通过国际罕见病联盟（IRDiRC）建立的多中心RWS，收集全球CAR-T治疗罕见病患者的数据（如疗效、安全性、长期结局），利用机器学习算法构建“预测模型”，评估个体患者治疗获益风险比。1数据缺乏：从“经验医学”到“循证医学”的“跨越”1.2“适应性临床试验”设计针对罕见病患者，可采用“单臂试验”“篮子试验”“平台试验”等适应性设计，提高研究效率。例如，“平台试验”中设置多个“罕见病亚组”，共享同一对照组，分别评估不同亚组的疗效；若中期分析显示某亚组有效，可继续入组，无效则终止该亚组，加速方案优化。2个体化方案：从“标准化”到“定制化”的“精准转型”罕见病患者的“异质性”极高（不同基因突变、不同临床表现），需“个体化定制”细胞治疗方案。2个体化方案：从“标准化”到“定制化”的“精准转型”2.1基因检测指导的“靶点选择”对遗传性罕见病，需通过全外显子组测序（WES）、全基因组测序（WGS）明确致病突变，选择合适的基因编辑策略（如CRISPR/Cas9、TALENs）或细胞因子修饰。例如，对β-地中海贫血患者，若为“IVS2-654（C>T）”突变，需纠正β-globin基因启动子；若为“CD39（T>C）”突变，则需修复HBB基因外显子。2个体化方案：从“标准化”到“定制化”的“精准转型”2.2“器官特异性”细胞递送策