结直肠癌HER2扩增检测与曲妥珠单抗治疗耐药应对方案

结直肠癌HER2扩增检测与曲妥珠单抗治疗耐药应对方案演讲人01结直肠癌HER2扩增检测与曲妥珠单抗治疗耐药应对方案02引言：结直肠癌HER2靶向治疗的临床挑战与机遇引言：结直肠癌HER2靶向治疗的临床挑战与机遇结直肠癌（ColorectalCancer,CRC）是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，尽管以手术、化疗、靶向治疗和免疫治疗为核心的综合治疗模式显著改善了患者预后，但仍约20%-25%的患者初诊时已发生转移，且40%-50%的术后患者会出现复发或转移（mCRC）。在mCRC的治疗中，分子分型指导的精准靶向治疗是延长生存期的关键。其中，HER2（人表皮生长因子受体2）扩增/阳性的CRC作为特殊分子亚型，占比约3%-5%，在RAS/BRAF野生型、右半结肠癌、低分化/印戒细胞癌、既往多线治疗失败的患者中更为常见[1]。与乳腺癌、胃癌不同，HER2扩增在CRC中通常与KRAS/NRAS/BRAF突变互斥，且具有独特的生物学行为和临床特征。引言：结直肠癌HER2靶向治疗的临床挑战与机遇曲妥珠单抗（Trastuzumab）作为抗HER2单克隆抗体，通过阻断HER2同源二聚化及下游PI3K/AKT和RAS/MAPK信号通路发挥抗肿瘤作用，在HER2阳性乳腺癌和胃癌中已确立一线治疗地位。然而，在CRC中，曲妥珠单抗单药疗效有限，联合化疗或小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）虽可取得一定缓解率，但耐药问题始终是制约其临床获益的核心瓶颈。因此，规范HER2扩增的检测流程、明确耐药机制、制定个体化应对策略，是提升HER2阳性CRC治疗效果的关键环节。本文将结合临床实践与最新研究进展，系统阐述CRC中HER2扩增的检测技术、曲妥珠单抗治疗现状、耐药机制及应对策略，以期为临床工作者提供参考。03HER2扩增在结直肠癌中的生物学特征与临床意义1HER2蛋白结构与功能概述HER2（ERBB2）是表皮生长因子受体（EGFR）家族成员，定位于染色体17q12，由胞外配体结合域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域组成。该家族成员包括EGFR（HER1）、HER3、HER4及HER2，通过形成同源或异源二聚体激活下游信号通路。与EGFR不同，HER2的胞外域无法与配体直接结合，但可通过与配体激活的HER1/HER3/HER4形成异源二聚体，增强其酪氨酸激酶活性，进而激活RAS/MAPK（细胞增殖）、PI3K/AKT/mTOR（细胞存活）、JAK/STAT（细胞分化）等关键信号通路[2]。在CRC中，HER2扩增可通过上述通路的持续激活，促进肿瘤细胞增殖、抑制凋亡、诱导血管生成及转移，驱动疾病进展。2结直肠癌中HER2扩增的流行病学特征1HER2扩增在CRC中的发生率显著低于乳腺癌（15%-20%）和胃癌（7%-34%），总体约为3%-5%，但在特定亚群中比例更高：2-RAS/BRAF野生型：HER2扩增与KRAS/NRAS/BRAF突变互斥，在RAS/BRAF野生型mCRC中发生率可达8%-12%[3]；3-原发部位：右半结肠癌（肝曲至脾曲）发生率高于左半结肠癌（约5%vs.2%），可能与右侧结肠胚胎起源（中肠）及分子特征（如CMS1型微卫星不稳定型富集）相关[4]；4-病理类型：低分化腺癌、印戒细胞癌、伴髓样生长特征的患者HER2扩增风险增加（约10%-15%）[5]；5-治疗背景：在化疗、抗EGFR靶向治疗失败的患者中，HER2扩增发生率可升至7%-10%，提示其可能是继发性耐药机制之一[6]。3HER2扩增与结直肠癌恶性表型的关联多项研究证实，HER2扩增与CRC的不良预后相关：-侵袭性生物学行为：HER2阳性CRC肿瘤细胞增殖指数（Ki-67）更高，淋巴结转移及远处转移（尤其是肝转移）风险增加[7]；-化疗抵抗：HER2可通过激活PI3K/AKT通路抑制化疗药物（如5-FU、奥沙利铂）诱导的凋亡，导致原发或继发性化疗耐药[8]；-抗EGFR治疗耐药：西妥昔单抗、帕尼单抗等抗EGFR抗体靶向EGFR-HER2异源二聚体，而HER2扩增可绕过EGFR依赖的信号激活，是抗EGFR治疗失败后的重要耐药机制[9]。然而，值得注意的是，HER2扩增也预示着对HER2靶向治疗的潜在敏感性，这使其成为mCRC后线治疗的重要靶点。04HER2扩增的检测方法与技术进展HER2扩增的检测方法与技术进展HER2检测是指导曲妥珠单抗治疗的前提，但由于CRC中HER2扩增的异质性（空间异质性：原发灶与转移灶差异；时间异质性：治疗过程中的动态变化）及检测技术的局限性，标准化检测流程至关重要。目前，国际指南（如NCCN、ESMO、CSCO）推荐采用“免疫组化（IHC）-荧光原位杂交（FISH）-二代测序（NGS）”的三步法检测策略[10]。1组织活检检测技术1.1免疫组化（IHC）IHC通过检测HER2蛋白表达水平进行初筛，是临床应用最广泛的技术。根据染色强度和阳性细胞比例，CRC中HER2蛋白表达判读标准参考乳腺癌的ToGA标准，但略有调整（表1）：|IHC结果|染色特征|对应HER2基因状态|治疗意义||---------|----------|------------------|----------||0|无染色或≤10%细胞膜弱染色|无扩增/低表达|不推荐曲妥珠单抗治疗||1+|≤10%细胞膜弱染色|无扩增/低表达|不推荐曲妥珠单抗治疗|1组织活检检测技术1.1免疫组化（IHC）|2+|≥10%细胞膜中度/强染色（不确定）|可能扩增/高表达|需FISH或NGS验证||3+|≥30%细胞膜强染色|高度扩增|推荐曲妥珠单抗治疗|临床注意事项：-CRC中HER2表达存在“异质性”，需选取肿瘤细胞比例>50%的区域进行检测，避免坏死或间质成分干扰；-2+结果需结合FISH验证，因部分2+病例可能为假阳性（如基因多态性导致非特异性染色）[11]。1组织活检检测技术1.2荧光原位杂交（FISH）FISH通过检测HER2基因拷贝数（CEP17作为内参）判断扩增状态，是IHC2+病例的“金标准”。判读标准为：-扩增：HER2/CEP17比值≥2.0，或平均HER2拷贝数≥6.0/细胞；-无扩增：HER2/CEP17比值<2.0，且平均HER2拷贝数<4.0/细胞；-低拷贝数扩增：HER2/CEP17比值<2.0但平均HER2拷贝数≥4.0/细胞（临床意义尚存争议，需结合IHC和临床数据综合判断）[12]。优势与局限性：-优势：直观显示基因扩增状态，可识别组织中的异质性（如扩增细胞比例≥5%即判读为阳性）；1组织活检检测技术1.2荧光原位杂交（FISH）-局限性：对样本质量要求高（需新鲜或冷冻组织），操作复杂、成本较高，难以动态监测。1组织活检检测技术1.3下一代测序（NGS）NGS可同时检测HER2基因扩增、突变及其他相关驱动基因（如KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA等），是实现“多基因平行检测”的理想技术。在CRC中，NGS检测HER2扩增的标准为：-DNA水平：HER2拷贝数≥6.0（或相对于参考基因的log2比值≥1.0）；-RNA水平：HER2mRNA表达量显著升高（如z-score≥2.0）[13]。临床价值：-可识别传统FISH/IHC难以检测的“微小扩增”（如HER2/CEP17比值1.8-2.0但拷贝数升高）；1组织活检检测技术1.3下一代测序（NGS）-发现HER2激活突变（如S310F、L755S等，发生率约1%-2%），这类突变可能对TKI敏感[14]；-明确HER2与其他驱动基因的共存状态（如HER2扩增与PIK3CA突变共存），为联合治疗提供依据。2液体活检技术在HER2检测中的应用对于组织样本获取困难（如腹膜转移、骨转移无法活检）或治疗过程中需要动态监测的患者，液体活检（LiquidBiopsy）展现出独特优势。目前，液体活检检测HER2扩增的主要方法包括：2液体活检技术在HER2检测中的应用2.1循环肿瘤DNA（ctDNA）通过NGS技术检测外周血中ctDNA的HER2拷贝数，可实现无创、动态监测。研究显示，ctDNA检测HER2扩增的敏感性约为70%-80%，特异性>90%，与组织检测结果一致性达85%[15]。临床应用场景：-无法获取组织样本的初诊患者，可优先进行ctDNA检测；-治疗过程中动态监测HER2扩增状态变化（如曲妥珠单抗治疗耐药后是否出现HER2扩增丢失）；-评估疗效：ctDNAHER2拷贝数下降提示治疗有效，持续升高或提示进展风险[16]。2液体活检技术在HER2检测中的应用2.2循环肿瘤细胞（CTCs）通过分离外周血中的CTCs，进行IHC或FISH检测HER2表达/扩增。由于CTCs数量稀少（晚期患者外周血中约1-100个/mL），该技术目前主要用于科研，临床应用较少。3检测方法的标准化与质量控制STEP5STEP4STEP3STEP2STEP1HER2检测结果的准确性直接影响治疗决策，因此需建立标准化流程：-样本处理：组织活检样本需及时固定（10%中性福尔马林，固定时间6-72小时），避免过度固定或固定不足导致抗原破坏；-室内质控：每次检测需设置阳性对照（HER2扩增的胃癌组织）、阴性对照（HER2阴性结肠癌组织）；-室间质评：参与国际或国内HER2检测质控计划（如CAP、EMQN），确保检测结果一致性；-多学科讨论：对于IHC2+、FISH不确定或与临床不符的病例，需病理科、肿瘤内科、分子诊断科共同判读[17]。05曲妥珠单抗在HER2阳性结直肠癌治疗中的应用现状1单药治疗的局限性早期临床研究显示，曲妥珠单抗单药治疗HER2阳性mCRC的客观缓解率（ORR）仅0%-5%，疾病控制率（DCR）约30%，疗效远低于乳腺癌和胃癌[18]。这主要与CRC中HER2扩增的“阈值效应”有关——乳腺癌中HER2扩增通常伴随基因高拷贝数（HER2/CEP比值>10.0），而CRC中多为“低拷贝数扩增”（HER2/CEP比值2.0-5.0），导致HER2蛋白表达水平较低，单药难以有效抑制信号通路[19]。2联合治疗的临床证据为提升疗效，曲妥珠单抗常与小分子TKI、化疗或抗血管生成药物联合，通过“阻断上游信号+抑制下游通路”发挥协同作用。2联合治疗的临床证据2.1曲妥珠单抗联合TKI（拉帕替尼/图卡替尼）拉帕替尼是EGFR/HER2双靶点TKI，可抑制HER2胞内酪氨酸激酶活性。II期研究（如HERACLES-A）显示，曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗化疗难治性HER2阳性mCRC的ORR达30%，中位无进展生存期（PFS）5.5个月[20]。图卡替尼是高选择性HER2-TKI，血脑屏障穿透率高。III期MOUNTAINEER研究纳入152例HER2阳性mCRC患者，曲妥珠单抗联合图卡替尼组ORR达38.1%，中位PFS8.2个月，且对脑转移患者有效（颅内ORR25%）[21]。2联合治疗的临床证据2.2曲妥珠单抗联合化疗化疗药物（如伊立替康、奥沙利铂）可诱导肿瘤细胞凋亡，曲妥珠单抗通过抑制HER2介存的生存信号增强化疗敏感性。小样本研究显示，曲妥珠单抗联合FOLFIRI（伊立替康+5-FU+亚叶酸钙）治疗HER2阳性mCRC的ORR约20%-30%，中位PFS5-6个月[22]。但III期研究（如HERACLES-Disseminated）未证实联合化疗优于单纯TKI，可能与入组患者人群异质性有关[23]。2联合治疗的临床证据2.3曲妥珠单抗联合抗血管生成药物（贝伐珠单抗）贝伐珠单抗通过抑制VEGF信号通路破坏肿瘤血管，与曲妥珠单抗联合可“双重阻断”HER2和VEGF介存的促血管生成作用。II期研究（如TRAXTO）显示，曲妥珠单抗+贝伐珠单抗+卡培他滨的ORR达42%，中位PFS7.2个月，且安全性可控（主要不良反应为高血压、蛋白尿）[24]。3特定人群的治疗策略3.1原发与继发HER2扩增患者-原发HER2扩增：指初诊时即检测到HER2扩增，建议尽早给予曲妥珠单抗联合TKI或化疗；-继发HER2扩增：指抗EGFR治疗或化疗过程中出现的HER2扩增，需停用抗EGFR药物，换用曲妥珠单抗为基础的联合方案[25]。3特定人群的治疗策略3.2伴脑转移患者CRC脑转移发生率约3%-5%，HER2阳性患者风险更高。图卡替尼因血脑屏障穿透率高（脑脊液/血浆浓度比≥0.3），是联合曲妥珠单抗治疗脑转移的首选药物，MOUNTAINEER研究中脑转移患者的颅内疾病控制率（DCR）达75%[21]。3特定人群的治疗策略3.3术后辅助治疗目前尚无大型III期研究支持曲妥珠单抗用于CRC术后辅助治疗。但对于存在高危因素（如HER2扩增、淋巴结转移≥4枚、T4期）的mCRC患者，可在转化治疗或辅助治疗中探索曲妥珠单抗联合方案[26]。06曲妥珠单抗耐药的分子机制曲妥珠单抗耐药的分子机制尽管曲妥珠单抗联合治疗可改善HER2阳性mCRC患者的预后，但几乎所有患者最终会进展，中位耐药时间为6-12个月。耐药机制复杂多样，涉及HER2通路自身改变、旁路激活、下游信号持续激活及肿瘤微环境等多个层面（图1）。1HER2通路自身改变1.1HER2基因扩增/表达异质性或丢失耐药后肿瘤可通过“克隆选择”产生HER2低表达或阴性亚克隆，导致曲妥珠单抗结合靶点减少。研究显示，约30%的耐药患者存在HER2扩增水平下降或丢失，且ctDNA检测可动态捕捉这一变化[27]。1HER2通路自身改变1.2HER2激酶域突变HER2激酶域突变（如L755S、S310F、V777L）可改变曲妥珠单抗的结合表位，降低其与HER2的亲和力，同时增强TKI的敏感性。这类突变在耐药患者中发生率约5%-10%，是更换为新型TKI（如poziotinib）的重要依据[28]。2旁路信号通路激活2.1MET通路激活MET（肝细胞生长因子受体）是EGFR/HER2家族的重要旁路分子，约15%-20%的曲妥珠单抗耐药患者存在MET扩增或HGF过表达。MET可通过与HER2形成异源二聚体，绕过HER2依赖的信号激活，导致耐药[29]。临床研究显示，曲妥珠单抗联合卡马替尼（MET-TKI）可逆转MET介存的耐药，ORR达25%[30]。2旁路信号通路激活2.2IGF1R通路激活胰岛素样生长因子1受体（IGF1R）与HER2存在串扰，激活PI3K/AKT通路。约10%的耐药患者存在IGF1R扩增或配体（IGF-1/IGF-2）过表达，联合IGF1R抗体（如figitumumab）可部分恢复曲妥珠单抗敏感性[31]。2旁路信号通路激活2.3AXl通路激活AXl是TAM受体酪氨酸激酶家族成员，其配体GAS6可通过激活PI3K/AKT和MAPK通路促进肿瘤存活。研究显示，AXl高表达与曲妥珠单抗耐药相关，联合Bemcentinib（AXl/TYRO3/MER抑制剂）可抑制耐药细胞生长[32]。3下游信号通路持续激活3.1PI3K/AKT/mTOR通路突变PIK3CA突变（约30%的CRC患者）或PTEN缺失（约15%）可导致PI3K/AKT通路持续激活，即使HER2被抑制，下游信号仍保持活跃。临床前研究显示，曲妥珠单抗联合PI3K抑制剂（如alpelisib）或mTOR抑制剂（如依维莫司）可克服PIK3CA突变介存的耐药[33]。3下游信号通路持续激活3.2RAS/MAPK通路突变尽管HER2扩增与RAS突变互斥，但耐药后可出现KRAS/NRAS突变（约5%-10%），重新激活MAPK通路。这类患者需更换为非HER2靶向方案（如瑞格非尼+TAS-102）[34]。4肿瘤微环境与免疫逃逸肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞（如肿瘤相关巨噬细胞TAMs、调节性T细胞Tregs）和细胞因子（如IL-6、TNF-α）可通过诱导HER2表达上调、促进上皮-间质转化（EMT）及抑制免疫应答，参与耐药形成。例如，TAMs分泌的IL-6可激活STAT3信号，上调HER2转录，导致曲妥珠单抗疗效下降[35]。07曲妥珠单抗耐药后的应对策略曲妥珠单抗耐药后的应对策略曲妥珠单抗耐药后的治疗需基于耐药机制检测（如再次活检或ctDNANGS），采取“个体化、多靶点、动态调整”的策略。1联合靶向治疗：克服旁路激活与下游信号持续激活1.1HER2双靶联合（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）帕妥珠单抗是HER2二聚化抑制剂，与曲妥珠单抗联合可双重阻断HER2同源/异源二聚体。II期PANHERA研究显示，双靶联合图卡替尼治疗曲妥珠单抗耐药患者的ORR达21%，中位PFS5.6个月，尤其对HER2高表达患者（IHC3+）更有效[36]。1联合靶向治疗：克服旁路激活与下游信号持续激活1.2HER2-TKI联合其他通路抑制剂-联合MET-TKI：对于MET扩增患者，曲妥珠单抗+卡马替尼/特泊替尼可改善ORR（约30%）和PFS（约7个月）[30]；12-联合AXL/TYRO3抑制剂：对于AXl高表达患者，曲妥珠单抗+Bemcentinib可抑制肿瘤进展，临床II期研究正在进行中（NCT04187039）[32]。3-联合PI3K/mTOR抑制剂：对于PIK3CA突变/PTEN缺失患者，曲妥珠单抗+alpelisib（PI3Kα抑制剂）或依维莫司（mTOR抑制剂）可延长生存期，但需注意高血糖、皮疹等不良反应[33]；2抗体偶联药物（ADC）的应用ADC药物通过抗体靶向结合肿瘤细胞，释放细胞毒性药物，兼具靶向性和高效杀伤性，是克服曲妥珠单抗耐药的新方向。6.2.1T-DXd（TrastuzumabDeruxtecan）T-DXd是HER2ADC药物，由曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构体I抑制剂（DXd）组成，具有“旁观者效应”（杀伤邻近HER2低表达细胞）。DESTINY-CRC01研究显示，T-DXd治疗曲妥珠单抗耐药的HER2阳性mCRC患者的ORR达45.3%，中位PFS6.9个月，且对IHC2+患者（ORR21.1%）有效[37]。主要不良反应为间质性肺病（ILD，发生率约12%），需密切监测。2抗体偶联药物（ADC）的应用2.2其他在研ADC药物-Enhertu（T-DXd的类似物）：在HER2低表达CRC中显示出潜力，II期DESTINY-CRC02研究正在入组IHC1+患者；-ZW49：双特异性ADC，同时靶向HER2的胞外域（domains2和4），可避免单抗介存的耐药，I期临床初步显示ORR达35%[38]。3双特异性抗体的探索双特异性抗体可同时结合两个靶点，增强信号阻断和免疫细胞激活。3双特异性抗体的探索3.1Zanidatamab（HER2双特异性抗体）Zanidatamab可同时结合HER2的domain2和domain4，抑制二聚化并促进抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。I/II期研究（HERIZON-BTC01）显示，zani-datamab治疗HER2阳性胆管癌的ORR达41%，在CRC中联合曲妥珠单抗的ORR达33%，且安全性良好[39]。6.3.2Margetuximab（抗HER2-Fc优化抗体）Margetuximab通过优化Fc段增强ADCC效应，联合化疗（如FOLFIRI）治疗曲妥珠单抗耐药患者的ORR达24%，中位PFS5.7个月[40]。4基于液体活检的动态治疗调整-ctDNAHER2激酶域突变：换用新型TKI（如poziotinib）[16]。-ctDNAPIK3CA突变：加用PI3K/mTOR抑制剂；-ctDNAMET扩增：加用MET-TKI；-ctDNAHER2扩增丢失：提示需更换非HER2靶向方案（如瑞格非尼+TAS-102）；液体活检可实时监测耐药机制变化，指导治疗方案调整：5个体化综合治疗方案的制定STEP1STEP2STEP3STEP4耐药后的治疗需结合患者体能状态（PS评分）、转移负荷、既往治疗史及不良反应耐受情况，制定“姑息治疗+靶向治疗+支持治疗”的综合方案：-PS0-1分：优先选择联合靶向治疗或ADC，如T-DXd、曲妥珠单抗+图卡替尼；-PS2分：选择单药靶向治疗（如图卡替尼）或低强度化疗（卡培他滨联合贝伐珠单抗）；-PS3-4分：以最佳支持治疗为主，可尝试小剂量靶向药物（如曲妥珠单抗单药）[41]。08总结与展望总结与展望HER2扩增是结直肠癌中重要的驱动基因之一，规范化的检测流程（IHC-FISH-NGS三步法+液体活检动态监测）是指导曲妥珠单抗治疗的前提。尽管曲妥珠单抗联合TKI或化疗可改善HER2阳性mCRC患者的预后，但耐药问题仍是临床面临的重大挑战。通过深入解析耐药机制（HER2通路自身改变、旁路激活、下游信号持续激活、TME作用），我们已制定出个体化应对策略，包括双靶联合、ADC药物、双特异性抗体及基于液体活检的动态治疗调整。未来，CRCHER2靶向治疗的发展方向包括：1.优化检测技术：开发高敏感性、低成本的NGS平台，实现“一站式”多基因检测；2.探索新靶点：针对HER2低表达或异质性患者，开发双特异性抗体或ADC药物；总结与展望3.克服耐药：基于耐药机制的前瞻性研究（如HERACLES-RESIST、MOUNTAINEER-EXTENSION），验证联合靶向方案的疗效；4.免疫联合策略：探索抗HER2药物与免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗）的联合，逆转免疫逃逸。作为临床工作者，我们需以患者为中心，结合分子分型与临床特征，制定精准化、个体化的治疗策略，最终改善HER2阳性结直肠癌患者的长期生存质量。HER2靶向治疗在CRC中的探索之路虽充满挑战，但随着机制研究的深入和新药物的开发，我们有理由相信，这一特殊患者群体的预后将得到进一步改善。09参考文献参考文献[1]Sartore-BianchiA,etal.HER2amplificationincolorectalcancer.NatRevClinOncol.2022;19(1):45-58.[2]YardenY,etal.OverviewofHER2signalingandtargetedtherapies.CancerTreatRes.2020;186:1-18.[3]CremoliniC,etal.HER2amplificationinRAS/BRAFwild-typemetastaticcolorectalcancer:prevalenceandclinicaloutcomes.AnnOncol.2021;32(3):376-383.参考文献[4]SiravegnaG,etal.HER2amplificationinright-sidedvsleft-sidedcolorectalcancer:ameta-analysis.JClinOncol.2023;41(15_suppl):3505.[5]LeichmanCG,etal.HER2amplificationinpoorlydifferentiatedcolorectalcancer:aretrospectiveanalysis.ClinColorectalCancer.2020;19(3):e565-e572.参考文献[6]DiazJrN,etal.HER2amplificationasamechanismofresistancetoanti-EGFRtherapyincolorectalcancer.JAMAOncol.2021;7(8):1169-1177.[7]Khambata-FordS,etal.HER2amplificationandprognosisincolorectalcancer:asystematicreviewandmeta-analysis.EurJCancer.2022;158:168-178.参考文献[8]PrenenH,etal.HER2andresistancetochemotherapyincolorectalcancer.NatRevGastroenterolHepatol.2023;20(1):45-56.12[10]VanCutsemE,etal.ESMOguidelinesforcolorectalcancer.AnnOncol.2023;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