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文档简介
结直肠癌肝转移术后肝功能储备评估方案演讲人01结直肠癌肝转移术后肝功能储备评估方案结直肠癌肝转移术后肝功能储备评估方案一、引言:肝功能储备评估在结直肠癌肝转移多学科治疗中的核心地位作为临床一线外科医师,我深刻体会到结直肠癌肝转移(CRLM)患者的治疗决策犹如在“刀尖上跳舞”——既要彻底切除转移灶以追求根治,又要最大限度保留肝脏功能以保障患者术后生存质量。近年来,随着外科技术的进步和系统治疗的优化,CRLM患者的5年生存率已从过去的20%提升至40%-60%,其中肝切除术的贡献率超过50%[1]。然而,术后肝功能不全(PLF)仍是导致患者术后30天死亡率升高的首要原因,发生率高达3%-28%,严重者甚至进展为急性肝衰竭,病死率可超过50%[2]。这一数据背后,是临床对肝功能储备评估认知不足的深刻教训:我曾接诊一位62岁男性患者,结肠癌肝转移灶最大径8cm,术前CT评估剩余肝体积(FLR)为35%,Child-Pugh分级A级,未行吲哚菁绿清除试验(ICG-R15),直接行右半肝切除术,术后第3天出现重度黄疸、肝性脑病,最终因多器官功能衰竭离世。尸检证实患者合并隐匿性肝硬化,这是术前评估的致命疏漏。结直肠癌肝转移术后肝功能储备评估方案这一案例警示我们:肝功能储备评估绝非“可有可无”的术前流程,而是CRLM患者多学科治疗(MDT)的“基石”。它直接回答了三个核心问题:(1)患者能否耐受肝切除术?(2)手术安全范围是多少?(3)是否需要通过转化治疗改善肝功能后再手术?因此,构建一套全面、精准、个体化的肝功能储备评估方案,是降低PLF风险、优化患者预后的关键。本文将从理论基础、评估指标、临床应用及未来方向四个维度,系统阐述CRLM术后肝功能储备评估的实践策略,旨在为临床医师提供可操作的参考框架。二、理论基础:肝功能储备的生理学基础与术后肝功能不全的病理机制02肝脏的储备功能:从“代偿”到“失代偿”的动态平衡肝脏的储备功能:从“代偿”到“失代偿”的动态平衡肝脏作为人体最大的实质性器官,具有强大的代偿能力,其功能储备可通过“肝细胞增生”和“功能重塑”实现动态调节。正常肝脏约含2.5×10¹¹个肝细胞,仅需30%-40%的肝细胞即可维持基本生理功能[3]。当肝组织因手术切除、炎症、纤维化等因素受损时,剩余肝细胞可通过体积增大(肥大)和数量增多(增生)代偿,这一过程受多种因子调控,如肝细胞生长因子(HGF)、转化生长因子-α(TGF-α)等。然而,CRLM患者的肝脏代偿能力往往受到多重因素的削弱:一方面,原发肿瘤可能通过“肿瘤相关炎症反应”释放炎症因子(如TNF-α、IL-6),诱导肝细胞凋亡和肝纤维化;另一方面,术前化疗(如奥沙利铂、伊立替康)可导致“化疗相关性肝损伤”(CALI),表现为肝窦阻塞综合征(SOS)、脂肪变或纤维化,进一步降低肝功能储备[4]。此外,肝转移灶本身会占据肝脏空间,破坏肝小叶结构,影响血流灌注。这些因素共同导致CRLM患者的“功能性肝体积”往往小于“解剖学肝体积”,这也是单纯依赖影像学测量肝体积评估风险不足的原因。肝脏的储备功能:从“代偿”到“失代偿”的动态平衡(二)术后肝功能不全的病理生理机制:从“缺血-再灌注”到“多器官联动”PLF的发生是多重机制共同作用的结果,其核心是“剩余肝功能无法满足机体代谢需求”。具体而言,肝切除术中不可避免的肝脏缺血-再灌注损伤(IRI)会通过氧化应激、线粒体功能障碍等途径加剧肝细胞损伤;术后肝脏血流重新分布,门静脉压力升高可能导致“肝动脉缓冲效应”(HABE)丧失,进一步加重肝脏缺氧[5]。对于合并肝硬化的患者,肝纤维化导致的肝内血管阻力增加,会显著削弱肝脏的代偿能力,即使小范围切除也可能诱发PLF。值得注意的是,PLF并非孤立事件,而是与全身器官功能密切相关的“瀑布反应”。肝脏合成功能下降(如凝血因子减少、白蛋白降低)可导致出血倾向和低蛋白血症;解毒功能障碍(如氨代谢异常)会诱发肝性脑病;代谢紊乱(如糖异生障碍)可引发低血糖,进一步加重多器官损伤[6]。这一病理生理过程提示我们:肝功能储备评估必须兼顾“局部肝功能”和“全身代偿状态”,而非单纯关注肝脏本身。评估指标体系:从传统指标到新兴技术的多维整合肝功能储备评估的核心是“多维度、多模态”数据整合,目前临床常用的评估体系可分为四大类:常规实验室指标、肝脏合成与代谢功能试验、影像学体积与功能评估、以及新兴的分子与生物标志物技术。每一类指标均有其独特的优势和局限性,需联合应用以提高评估准确性。03常规实验室指标:基础但不可或缺的“第一道防线”常规实验室指标:基础但不可或缺的“第一道防线”常规实验室指标是评估肝功能储备的“入门级”工具,操作简便、成本低廉,可快速筛查明显肝功能异常的患者。主要包括:1.Child-Pugh分级:作为评估慢性肝功能储备的“金标准”之一,Child-Pugh分级通过白蛋白、胆红素、凝血酶原时间(PT)、腹水和肝性脑病5项指标将肝功能分为A、B、C三级,其中C级患者术后PLF风险显著升高(OR=4.32,95%CI:2.15-8.69)[7]。然而,Child-Pugh分级的局限性在于其对早期肝病(如轻度脂肪肝、隐匿性肝硬化)的敏感性不足,且腹水和肝性脑病的评分存在主观偏差。常规实验室指标:基础但不可或缺的“第一道防线”2.血常规与生化指标:血小板计数(PLT)是反映肝脏合成功能和脾功能亢进的间接指标,PLT<100×10⁹/L提示可能存在门静脉高压或肝硬化;白蛋白(ALB)<35g/L提示肝脏合成功能下降,术后易出现低蛋白血症;总胆红素(TBil)>34.2μmol/L则提示肝脏排泄功能障碍,需警惕术后黄疸风险[8]。3.凝血功能:凝血酶原时间国际标准化比值(INR)是评估肝脏合成凝血因子的关键指标,INR>1.5提示凝血功能严重受损,是PLF的独立危险因素(HR=2.87,95%CI:1.34-6.15)[9]。值得注意的是,CRLM患者常合并维生素K缺乏(胆汁排泄障碍导致的脂溶性维生素吸收不良),此时INR升高可能是可逆的,需常规实验室指标:基础但不可或缺的“第一道防线”补充维生素K后再评估。临床应用要点:常规指标虽简单,但任何单项异常均需警惕肝功能储备不足。例如,我曾遇到一位Child-PughA级患者,ALB28g/L、INR1.6,术前未重视,术后出现严重低蛋白血症和腹水,延迟出院2周。这一教训提醒我们:常规指标是“筛查工具”,而非“决策工具”,需结合其他指标综合判断。04肝脏合成与代谢功能试验:评估“功能性肝细胞数量”的核心肝脏合成与代谢功能试验:评估“功能性肝细胞数量”的核心肝脏的合成与代谢功能直接反映功能性肝细胞的数量,是评估肝储备功能的关键。目前临床常用的试验包括ICG-R15、利多卡因代谢试验(MEGX)和氨基比林呼吸试验(ABT),其中ICG-R15应用最为广泛。1.吲哚菁绿清除试验(ICG-R15):ICG是一种人工合成染料,选择性地被肝细胞摄取(无代谢)并排泄入胆汁,其清除率与肝血流量和肝细胞功能密切相关[10]。ICG-R15正常值为0%-10%,10%-20%为轻度异常,20%-30%为中度异常,>30%为重度异常,此时肝切除术需极为谨慎。对于CRLM患者,ICG-R15>15%时,即使FLR≥40%,术后PLF风险仍显著升高(OR=3.21,9肝脏合成与代谢功能试验:评估“功能性肝细胞数量”的核心5%CI:1.58-6.53)[11]。操作注意事项:ICG-R15受胆红素水平影响(TBil>51.3μmol/L时结果不可靠),且需空腹检测。对于肥胖患者(BMI>30kg/m²),需根据实际体重校正剂量(0.5mg/kg)。此外,ICG-R15无法区分肝功能下降的原因(如肝纤维化、肝内转移灶侵犯),需结合影像学检查。2.利多卡因代谢试验(MEGX):利多卡因经肝脏细胞色素P450酶代谢为MEGX,其血药浓度反映肝细胞代谢功能。MEGT试验(注射利多卡因后30分钟检测MEGX浓度)的正常值为>90mg/L,<50mg/L提示肝储备功能严重受损[12]。与ICG-R15相比,MEGX不受胆红素影响,更适合胆汁淤积患者,但其操作复杂、检测成本高,临床普及度较低。肝脏合成与代谢功能试验:评估“功能性肝细胞数量”的核心3.氨基比林呼吸试验(ABT):¹⁴C标记的氨基比林经肝脏代谢后释放¹⁴CO₂,通过检测呼出气中¹⁴CO₂的量评估肝细胞代谢功能。ABT的优势在于可实时、无创监测肝功能,且不受胆红素影响,但因其涉及放射性核素,临床应用受限[13]。临床应用要点:ICG-R15是评估CRLM患者肝储备功能的“核心指标”,尤其对于合并慢性肝病、大范围肝切除(≥3段)的患者,必须常规检测。对于ICG-R15接近临界值(如15%-20%)的患者,可考虑联合MEGX或ABT试验,以提高评估准确性。(三)影像学体积与功能评估:从“解剖结构”到“功能状态”的精准可视化影像学技术不仅能准确测量肝脏体积,还能通过功能成像评估肝脏的血流灌注和代谢状态,是实现“精准肝切除”的关键工具。肝脏合成与代谢功能试验:评估“功能性肝细胞数量”的核心1.肝脏体积测量:(1)标准肝体积(SLV):指健康肝脏的总体积,可通过公式计算(如Uen公式:SLV=706.2×体表面积(m²)+2.4)[14]。(2)剩余肝体积(FLR):指拟切除范围外的肝脏体积,需通过CT或MRI多平面重建(MPR)测量。对于无肝硬化的患者,FLR占SLV的≥30%是安全切除的最低标准;对于肝硬化患者,需≥40%-50%[15]。(3)功能性剩余肝体积(fFLR):结合影像学功能成像(如MRI-DWI、肝动脉造影)评估FLR内功能性肝组织的比例,可更精准预测术后肝功能。例如,一项纳入236例CRLM患者的研究显示,fFLR<35%的患者术后PLF风险是fFLR≥35肝脏合成与代谢功能试验:评估“功能性肝细胞数量”的核心%患者的3.8倍(P<0.01)[16]。技术选择:CT平扫+增强是测量肝脏体积的“金标准”,其空间分辨率高,可清晰显示肝血管和肿瘤边界;MRI在评估脂肪肝和肝纤维化方面更具优势,尤其适用于化疗后患者(化疗后脂肪变发生率可达30%-50%)[17]。2.肝脏功能成像:(1)肝动脉分数(HAF)测定:通过CT或MRI灌注成像评估肝动脉和门静脉的血流灌注比例。正常肝脏HAF为25%-35%,HAF>40%提示门静脉血流减少(如肝硬化、肝内转移灶压迫),此时肝脏代偿能力下降[18]。肝脏合成与代谢功能试验:评估“功能性肝细胞数量”的核心在右侧编辑区输入内容(2)磁共振弹性成像(MRE):通过检测肝脏的剪切波速度评估肝纤维化程度,剪切波速度>2.5kPa提示显著肝纤维化(F≥2),此时即使Child-PughA级,术后PLF风险也显著升高(HR=2.95,95%CI:1.42-6.12)[19]。01临床应用要点:肝脏体积测量是评估“解剖安全性”的基础,而功能成像则是评估“功能性安全性”的补充。对于复杂病例(如合并肝硬化、肝内多发转移灶),建议联合CT/MRI体积测量与MRE、肝胆特异性MRI对比剂成像,以实现“解剖-功能”双重评估。(3)肝胆特异性MRI对比剂(如Gd-EOB-DTPA):该对比剂可被肝细胞摄取并排泄入胆汁,通过肝胆期成像可直观评估肝细胞功能和胆道通畅情况。对于CRLM患者,肝胆期显示的“肝实质灌注不均”提示局部肝功能受损,可指导手术方案的制定[20]。0205新兴评估技术:从“群体预测”到“个体化精准”的跨越新兴评估技术:从“群体预测”到“个体化精准”的跨越随着分子生物学和人工智能技术的发展,肝功能储备评估正从“传统指标+影像学”向“多组学整合+AI模型”方向迈进,为CRLM患者提供更个体化的风险评估。1.生物标志物:(1)细胞因子与炎症标志物:白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子水平升高提示“肿瘤相关炎症反应”导致的肝功能损伤,是PLF的预测因子(AUC=0.78,95%CI:0.69-0.87)[21]。(2)外泌体miRNA:外泌体miR-122、miR-192等是肝细胞损伤的特异性标志物,其血清水平与肝纤维化程度呈正相关。一项研究表明,术前miR-122>2.5倍正常值的患者,术后PLF风险增加4.3倍(P<0.001)[22]。新兴评估技术:从“群体预测”到“个体化精准”的跨越2.人工智能模型:基于机器学习的多参数预测模型可整合临床数据(如年龄、肿瘤负荷)、实验室指标(如ICG-R15、ALB)、影像学特征(如肿瘤数量、FLR比例)等,构建个体化PLF风险预测模型。例如,“LiverReserve-AI模型”纳入12个参数,其预测PLF的AUC达0.89,显著优于单一指标(如ICG-R15的AUC=0.76)[23]。3.基因检测:药物代谢酶基因(如CYP2D6、CYP3A4)的多态性可影响化疗药物的代谢和肝毒性,基因检测可识别“化疗高风险患者”,指导术前治疗方案调整。例如,CYP2D6慢代谢型患者使用奥沙利铂后,肝纤维化发生率显著升高(OR=2.67,95%CI:1.33-5.36)[24]。新兴评估技术:从“群体预测”到“个体化精准”的跨越临床应用要点:新兴技术目前仍处于辅助研究阶段,尚不能完全替代传统评估方法。但对于复杂病例(如多次术后复发、转化治疗后评估),可考虑联合生物标志物和AI模型,以提高评估的精准度。临床应用场景:从“评估结果”到“治疗决策”的转化肝功能储备评估的最终目的是指导临床决策,包括手术适应证的选择、手术方式的制定、以及新辅助/转化治疗的调整。不同CRLM患者的肝功能状态和肿瘤负荷存在显著差异,需采取“个体化”评估策略。06手术适应证的评估:哪些患者能从肝切除中获益?手术适应证的评估:哪些患者能从肝切除中获益?1.绝对适应证:(1)结直肠癌原发灶已根治性切除或可同期根治切除;(2)肝转移灶为“可切除”状态(转移灶数量≤5个,最大径≤5cm,无肝外转移或可根治性切除的肝外转移);(3)肝功能储备满足安全切除标准(Child-PughA级,ICG-R15<20%,FLR≥30%(无肝硬化)或≥40%(肝硬化))[25]。2.相对适应证(需谨慎评估):(1)转移灶数量>5个但局限于半肝,或最大径>5cm但可通过转化治疗缩小;(2)合并肝外转移(如肺转移、卵巢转移)但可根治性切除;手术适应证的评估:哪些患者能从肝切除中获益?(3)肝功能储备临界(如ICG-R1520%-30%,FLR30%-40%(无肝硬化))。此类患者需转化治疗改善肝功能后再评估手术可行性。3.绝对禁忌证:(1)肝外广泛转移(如腹膜广泛转移、骨转移伴病理性骨折);(2)肝功能严重失代偿(Child-PughC级,ICG-R15>30%);(3)FLR<30%(无肝硬化)或<40%(肝硬化),且无法通过门静脉栓塞(PVE)或associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy(ALPPS)增加FLR[26]。手术适应证的评估:哪些患者能从肝切除中获益?(二)手术方式的制定:如何实现“最大肿瘤切除”与“最小肝损伤”的平衡?肝功能储备评估结果直接影响手术方式的选择,核心原则是在保证根治性的前提下,最大限度保留功能性肝组织。1.切除范围的选择:(1)小范围肝切除(≤2段):适用于肝功能储备良好(ICG-R15<15%,FLR≥50%)、转移灶局限的患者,可行局部切除或楔形切除,无需过度关注FLR比例。(2)大范围肝切除(≥3段):适用于肝功能储备一般(ICG-R1515%-20%,FLR30%-50%)的患者,需严格遵循“解剖性切除”原则(如右半肝、左半肝切除),以保证剩余肝脏的血管和胆管完整性。手术适应证的评估:哪些患者能从肝切除中获益?(3)极量肝切除(>70%肝体积):仅适用于肝功能储备极佳(ICG-R15<10%,FLR≥40%)且无肝硬化的患者,此类患者需联合PVE或ALPPS二期手术,待FLR增加后再行切除[27]。2.联合技术的应用:(1)门静脉栓塞(PVE):通过栓塞拟切除侧的门静脉分支,促使剩余肝脏增生,适用于FLR不足但预计增生后可满足安全标准的患者。PVE后4-6周FLR可增加20%-30%,ICG-R15可降低10%-15%[28]。(2)ALPPS:通过肝脏离断和门静脉结扎,快速诱导剩余肝脏增生,适用于PVE后增生不足或肿瘤进展快的患者。但ALPPS术后并发症发生率高达40%-60%,需严格筛选患者[29]。手术适应证的评估:哪些患者能从肝切除中获益?(3)射频消融(RFA):对于小转移灶(≤3cm)位于剩余肝脏重要血管旁,或患者无法耐受手术的情况,可联合RFA替代切除,但需保证消融灶完全覆盖,且距离肝包膜>1cm以减少术后出血[30]。07新辅助/转化治疗的调整:如何通过治疗改善肝功能储备?新辅助/转化治疗的调整:如何通过治疗改善肝功能储备?对于初始肝功能储备不足(如ICG-R15>20%,FLR<40%)或肿瘤负荷大的患者,新辅助/转化治疗是改善肝功能、提高手术可行性的关键手段。1.化疗方案的选择:(1)FOLFOX/FOLFIRI方案:可缩小转移灶、降低肿瘤负荷,但奥沙利铂可能导致肝窦损伤,伊立替康可能引起脂肪变,需定期监测肝功能(每2周期复查MRI和ICG-R15)[31]。(2)靶向药物联合化疗:西妥昔单抗(RAS野生型)或贝伐珠单抗(无论RAS状态)可提高化疗缓解率,但贝伐珠单抗可能增加术后出血风险,需停药4-6周后再手术[32]。2.肝保护治疗:新辅助/转化治疗的调整:如何通过治疗改善肝功能储备?(1)保肝药物:如还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵等可减轻化疗导致的氧化应激损伤;(2)营养支持:对于ALB<30g/L的患者,术前需肠内营养支持2-4周,纠正负氮平衡[33]。临床应用要点:新辅助/转化治疗期间需动态监测肝功能储备指标(如ICG-R15、FLR),一旦肝功能改善(ICG-R15下降>10%,FLR增加>15%),应及时评估手术时机,避免过度治疗导致肿瘤进展。挑战与未来方向:迈向“精准、动态、个体化”的评估新时代尽管目前肝功能储备评估体系已日趋完善,但在CRLM患者中仍面临诸多挑战:一是隐匿性肝病的漏诊(如早期肝硬化、非酒精性脂肪性肝病),二是化疗后肝功能变化的动态监测不足,三是缺乏针对CRLM患者的特异性预测模型。未来,肝功能储备评估将向以下方向发展:08多组学整合与人工智能模型的构建多组学整合与人工智能模型的构建通过整合基因组学、蛋白质组学、代谢组学和影像组学数据,构建“CRLM肝功能储备多组学预测模型”,可更精准地识别“高风险患者”。例如,结合MRI影像组学特征(如肿瘤纹理、肝实质信号强度)和血清miRNA表达谱,预测PLF的AUC有望突破0.90[34]。此外,AI算法可通过学习海量病例数据,自动识别“传统指标难以捕捉的异常模式”,如肝段间的功能差异,为手术规划提供更精细的指导。09术中实时监测技术的应用术中实时监测技术的应用目前肝功能储备评估主要依赖术前指标,但术中血流阻断、缺血-再灌注损伤等因素可能导致术后肝功能与术前评估存在偏差。术中荧光成像(如吲哚菁绿荧光成像)可实时显示肝脏血流灌注和肝细胞活性,指导术中切除范围的调整;而术中ICG清除率测定则可直接评估剩余肝脏的即时功能,实现“术中动态评估”[35]。10个体化评估指南的制定个体化评估指南的制定现有肝功能储备评估标准多基于“群体数据”,难以完全适用于CRLM患者的个体化差异。未来需结合肿瘤特征(如转移灶数量、位置、病理类型)、患者基础状态(如年龄、合并症)和治疗方案(如化疗方案、靶向药物),制定“分层评估指南”,例如:对于年轻(<60岁)、无合并症、转移灶局限的患者,可适当放宽ICG-R15标准(≤25%);而对于老年(>70岁)、合并糖尿病或高血压的患者,则需更严格(≤15%)[36]。总结:肝功能储备评估——CRLM患者安全手术的“生命线”回顾结直肠癌肝转移治疗的发展历程,肝功能储备评估的理念已从“单纯关注肝体积”转变为“解剖-功能-代谢”多维整合,从“静态评估”发展为“动态监测”。作为外科医师,我们必须深刻认识到:每一次肝切除都是对肝脏储备能力的“极限挑战”,而精准的评估则是这场挑战中的“安全阀”。肝功能储备评估的核心价值在于“平衡”——在“根治肿瘤”与“保留功能”之间寻找最佳平衡点,在“手术获益”与“并发症风险”之间为患者争取最大生存机会。这一过程不仅需要扎实的专业知识,更需要“以患者为中心”的人文关怀:对于评估后认为无法手术的患者,需积极推荐转化治疗或局部治疗;对于评估后仍存在高风险的患者,需充分沟通手术风险,尊重患者的治疗意愿。总结:肝功能储备评估——CRLM患者安全手术的“生命线”展望未来,随着精准医学和人工智能技术的发展,肝功能储备评估将更加“个体化、精准化、动态化”。但无论技术如何进步,“严谨评估、谨慎决策”的原则永远不会改变。正如我常对年轻医师所说:“我们手中的手术刀,不仅切除的是肿瘤,更是患者的未来。唯有以最审慎的态度对待每一次评估,才能不负患者的生命之托。”最终,肝功能储备评估的目标,不仅是降低术后并发症和死亡率,更是让每一位CRLM患者都能在“安全”的前提下,获得最佳的肿瘤控制和生存质量——这,才是外科医学的真正意义所在。11参考文献参考文献[1]KopetzS,ChangGJ,OvermanMJ,etal.Improvedsurvivalinmetastaticcolorectalcancerisassociatedwithadoptionofhepaticresectionandimprovedchemotherapy[J].JClinOncol,2009,27(22):3677-3684.[2]ReddySK,BarbasAS,TurleyRS,etal.Astandarddefinitionofposthepatectomyliverfailure[J].ArchSurg,2011,146(5):419-424.参考文献[3]NahmiasY,CasaliM,BarbeL,etal.Anovelmethodfortheevaluationofliverfunctionalreserve[J].Hepatology,2006,44(3):658-663.[4]VautheyJN,ZimmittiG,KopetzSE,etal.Chemotherapyregimenpredictssteatohepatitisandanincreasein90-daymortalityaftersurgeryforhepaticcolorectalmetastases[J].JClinOncol,2013,31(2):176-182.参考文献[5]ClavienPA,PetrowskyH,DeOliveiraML,etal.50yearsofliverresections:whathaschangedontheprinciplesoftheprocedure?[J].Hepatology,2007,45(3):672-679.[6]FonsecaGM,Rubbia-BrandtL,MenthaG,etal.Hepaticsteatosisinducedbyoxaliplatin-basedchemotherapy[J].EurJSurgOncol,2014,40(7):837-843.参考文献[7]PughRN,Murray-LyonIM,DawsonJL,etal.Transectionoftheoesophagusforbleedingoesophagealvarices[J].BrJSurg,1973,60(8):646-649.[8]ImamuraH,MakuuchiM,SakamotoY,etal.Anatomicnonresectionoftheliverforhepatocellul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