罕见病临床试验的脱落病例处理

罕见病临床试验的脱落病例处理演讲人01罕见病临床试验的脱落病例处理02脱落病例的定义与分类：明确边界，精准识别03脱落病例的多维度原因分析：溯源探因，精准施策04脱落病例的全流程处理规范：系统管理，闭环优化05伦理与法规框架：合规底线与人文高地06数据管理与统计考量：从完整性到科学性07特殊情境下的脱落病例处理：精准应对，兼顾个性08质量保障与持续改进：动态优化，长效管理目录01罕见病临床试验的脱落病例处理罕见病临床试验的脱落病例处理引言罕见病因其发病率低、病种繁多、疾病机制复杂等特点，临床试验常面临样本量有限、入组困难、随访周期长等挑战。脱落病例作为临床试验中不可避免的环节，其处理不仅直接影响研究数据的完整性、结果的科学性与可靠性，更关乎受试者的权益保障与伦理合规性。在罕见病研究领域，每个受试者的脱落都可能导致样本量的显著减少，进而影响研究效力；同时，罕见病患者往往面临无药可医的困境，其参与试验的动机强烈，脱落处理不当可能对其心理与生理状态造成二次伤害。因此，构建系统化、规范化、人性化的脱落病例处理流程，是罕见病临床试验成功的关键要素之一。本文将从脱落病例的定义与分类、多维度原因分析、全流程处理规范、伦理与法规框架、数据管理与统计策略、特殊情境应对及质量保障体系七个维度，全面探讨罕见病临床试验中脱落病例的处理原则与实践路径，以期为行业提供兼具科学性与人文关怀的参考。02脱落病例的定义与分类：明确边界，精准识别脱落病例的核心定义在临床试验语境中，脱落病例（Withdrawal/Dropout）指受试者从随机入组至研究结束的整个周期内，因任何非研究方案规定原因未完成全部访视、未接受全部干预措施或未完成所有评估指标的情况。需注意与“剔除病例”（Exclusion）区分：剔除指入组后发现不符合纳入排除标准或存在严重违背方案的情况，数据通常不纳入分析；而脱落是符合入组条件的受试者在研究过程中主动或被动退出，其已收集数据仍具有分析价值。罕见病临床试验中，由于入组标准严格（如特定基因突变型、疾病分期等），剔除率较低，脱落则成为影响数据完整性的主要因素。脱落病例的多维度分类为精准制定处理策略，需从脱落动因、时间节点、退出主动性等维度对脱落病例进行分类：脱落病例的多维度分类按主动性分类-主动脱落：受试者或其法定监护人因主观意愿（如不良反应不耐受、疗效未达预期、个人原因等）主动提出退出研究。罕见病患者因长期饱受疾病折磨，对治疗期望值高，若疗效感知不足或出现难以耐受的不良反应，主动脱落风险显著增加。-被动脱落：因研究者判断（如病情进展不适宜继续）、客观条件限制（如失联、地域偏远无法随访）或不可抗力（如受试者死亡、自然灾害等）导致的非自愿退出。罕见病中部分类型疾病进展迅速，受试者可能因病情恶化无法继续参与试验，是被动脱落的主要原因之一。脱落病例的多维度分类按时间节点分类-早期脱落：通常指入组后30天内（或方案规定的1/3研究周期内）退出。多与入组前评估不足、知情同意不充分或初始耐受性差相关。罕见病入组时需进行复杂的基线检查（如基因测序、器官功能评估），若流程繁琐或受试者准备不足，易导致早期脱落。-晚期脱落：入组30天后至研究结束前退出。多与长期随访中的依从性下降、疗效波动或社会支持变化相关。罕见病试验周期往往较长（如2-5年），晚期脱落受家庭经济负担、治疗信心动摇等因素影响更大。脱落病例的多维度分类按原因分类01040203-疾病相关脱落：包括病情进展、合并症加重、新发并发症等。例如，某些罕见性肌肉萎缩症患者，可能在试验期间因呼吸功能衰竭无法继续接受干预。-干预相关脱落：与试验药物/器械直接相关，如严重不良反应、剂量调整不耐受、给药方案复杂等。罕见病药物常因作用靶点特殊，发生罕见但严重不良反应（如肝毒性、血液学异常）的风险较高，易导致受试者退出。-受试者相关脱落：包括个人原因（如工作变动、家庭责任）、心理因素（如对试验失去信心、焦虑抑郁）、依从性差（如漏服药物、未按要求复诊）等。罕见病患者多为儿童或青壮年，需兼顾治疗与学业/工作，依从性管理难度较大。-研究相关脱落：如方案设计不合理（如访视间隔过密、检查项目过多）、研究者沟通不足、试验药物供应中断、数据记录错误等。罕见病试验因专业性强，若研究者对疾病认知不足或操作流程不熟练，易引发受试者不满。脱落病例的多维度分类按原因分类-外部因素脱落：包括交通不便（尤其偏远地区受试者）、经济压力（如自费检查项目）、社会歧视（如某些遗传性罕见病患者担心隐私泄露）等。罕见病脱落病例的特殊性与常见病临床试验相比，罕见病脱落病例具有以下特殊性：一是“不可替代性”：受试者数量本就稀缺，脱落可能导致预设亚组分析（如不同基因型分层）因样本不足而失效；二是“情感敏感性”：患者及家属常对试验抱有“最后希望”的期待，脱落易引发强烈负面情绪；三是“复杂性交织”：疾病罕见性导致患者缺乏疾病认知，脱落原因可能涉及医学、心理、社会等多重因素，需综合判断。03脱落病例的多维度原因分析：溯源探因，精准施策脱落病例的多维度原因分析：溯源探因，精准施策脱落病例的处理需建立在对原因深度剖析的基础上，罕见病因其疾病特殊性，脱落原因往往呈现“多因一果”的复杂特征。本节将从受试者、研究者、研究设计及外部环境四个维度，结合罕见病特点展开分析。受试者相关因素：从疾病负担到心理调适疾病本身的挑战罕见病多为慢性、进行性疾病，部分类型伴有严重残疾或多系统受累（如粘多糖贮积症、脊髓性肌萎缩症），受试者可能因日常活动能力下降（如无法独立行走、呼吸依赖辅助设备）而难以完成频繁的医院访视。例如，一项关于戈谢病的临床试验中，部分患儿因肝脾肿大导致腹部膨隆，长途旅行会加重不适，最终选择脱落。此外，罕见病常伴随“未满足的医疗需求”，受试者入组时可能已处于疾病晚期，对干预措施的应答能力有限，易因疗效不显著而退出。受试者相关因素：从疾病负担到心理调适治疗相关体验-不良反应负担：罕见病药物因研发难度大，常采用高剂量或联合用药方案，不良反应发生率较高。例如，某些罕见代谢病需长期限制饮食并服用特殊配方粉，受试者可能出现恶心、呕吐等胃肠道反应，长期难以耐受而脱落。-给药方案复杂性：部分罕见病需静脉输注给药（如庞贝病酶替代治疗），每周1-3次的输液频率对受试者生活造成较大干扰，尤其对于需长期请假、异地就医的受试者，经济与时间成本成为脱落诱因。受试者相关因素：从疾病负担到心理调适心理与认知因素-疾病创伤后应激障碍（PTSD）：罕见病患者常经历长期误诊、无效治疗的过程，对医疗系统存在不信任感，入组后可能因对试验流程的恐惧（如频繁采血、侵入性检查）而主动退出。-“希望破灭”效应：部分受试者对试验抱有不切实际的期望（如“用药后立即康复”），当疗效未达预期时，易产生失望情绪，进而拒绝继续参与。一项关于遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）的研究显示，约15%的受试者因“用药后症状改善不明显”而脱落，尽管客观指标显示病情稳定。受试者相关因素：从疾病负担到心理调适社会支持系统薄弱罕见病患者家庭常面临“因病致贫”困境，部分受试者因无力承担试验相关费用（如交通费、住宿费）而脱落。此外，社会认知不足导致的歧视（如某些神经肌肉疾病患者被误认为“传染”）也可能使受试者及家属选择隐瞒病情、退出试验。研究者相关因素：从专业能力到沟通艺术疾病认知与经验不足罕见病病种繁多（全球已知罕见病约7000种），单一研究者难以对所有类型均有深入了解。若研究者对疾病自然病程、合并症管理把握不足，可能因误判病情进展而建议受试者退出（如将疾病本身进展误认为药物无效），或未及时处理不良反应导致受试者主动退出。研究者相关因素：从专业能力到沟通艺术知情同意不充分部分研究者为加快入组速度，对试验风险（如潜在不良反应、脱落可能性）、替代治疗方案等告知不完整，导致受试者入组后因“未知风险”产生抵触情绪。例如，某罕见肿瘤临床试验中，受试者直至脱落才知可能出现“不可逆的骨髓抑制”，引发对研究团队的信任危机。研究者相关因素：从专业能力到沟通艺术随访管理与沟通缺失罕见病试验需长期随访，若研究者未能建立有效的沟通机制（如定期电话随访、建立患者微信群），受试者可能在出现轻微不良反应时未及时反馈，直至症状加重被迫退出。此外，对于脱落意愿的受试者，若研究者未能耐心倾听其诉求（如解释调整干预方案的可行性），可能加速脱落进程。研究设计相关因素：从方案科学性到操作性入组标准过于严苛为保证同质性，部分罕见病试验设置严格的纳入排除标准（如特定基因突变比例、疾病分期范围、既往治疗经历），导致入组者本身病情较重或对干预措施应答潜力低，增加脱落风险。例如，一项关于Duchenne型肌营养不良症（DMD）的试验要求“仅纳入6岁以下患儿”，但该年龄段患儿配合度低，脱落率高达30%。研究设计相关因素：从方案科学性到操作性访视方案与检查项目不合理-访视频率过高：部分方案要求每周访视，对于居住偏远地区的受试者，交通时间与成本成为主要障碍。-检查项目冗余：罕见病试验常需进行多维度评估（如基因检测、影像学、神经功能评分等），若检查项目与受试者当前病情关联度低，易引发抵触情绪。例如，某罕见癫痫试验要求所有受试者接受“24小时脑电图监测”，但对已植入脑起搏器的受试者存在不便，导致部分脱落。研究设计相关因素：从方案科学性到操作性对照设置伦理争议部分罕见病试验采用安慰剂对照，但在已有标准治疗的情况下，受试者可能因担心“被分配至安慰剂组”而拒绝入组或中途退出。尽管ICH-GCP允许在无标准治疗时使用安慰剂，但需通过严格的伦理审查，并确保“无治疗风险”前提。外部环境因素：从政策支持到社会资源医保与经济支持不足罕见病药物价格昂贵（如部分基因治疗费用超百万元），即使试验药物免费，相关检查、随访费用若未纳入医保，受试者家庭可能难以承担。例如，我国某地区进行的戈谢病试验中，因“自费检查项目占比过高”，约20%的受试者在6个月内脱落。外部环境因素：从政策支持到社会资源多学科协作机制缺失罕见病常涉及多系统损害，需神经科、遗传科、呼吸科等多学科协作。若试验中心未建立完善的MDT会诊机制，受试者可能出现合并症处理不当（如罕见病患者合并感染时，因经验性抗生素使用不当导致病情加重），进而脱落。外部环境因素：从政策支持到社会资源患者组织支持缺位患者组织在罕见病临床试验中扮演重要角色（如提供疾病知识、心理支持、资源链接）。若试验未与患者组织合作，受试者可能因缺乏同伴支持（如与其他病友交流经验）而感到孤立，增加脱落风险。04脱落病例的全流程处理规范：系统管理，闭环优化脱落病例的全流程处理规范：系统管理，闭环优化脱落病例的处理需贯穿临床试验全周期，从入组前的风险预防到脱落后的随访与数据利用，形成“预防-处理-反馈-改进”的闭环管理。本节结合罕见病特点，构建覆盖脱落全生命周期的规范流程。入组前：风险预防与知情同意强化精准筛选与风险评估-严格把控入组标准：在保证科学性的前提下，适当放宽非关键入组标准（如疾病分期范围），避免因“过度追求同质性”导致入组者风险过高。例如，对于某些进展缓慢的罕见病，可纳入“病情稳定期”患者，降低因病情进展导致的脱落。-脱落风险预测工具开发：基于历史数据构建脱落风险预测模型，纳入年龄、疾病类型、既往治疗史、社会支持评分等变量，对高风险受试者（如独居、经济困难者）提前制定干预措施（如提供交通补贴、安排社工随访）。入组前：风险预防与知情同意强化知情同意的“全周期”告知-内容全面化：除常规试验信息外，需明确告知脱落的可能性、常见原因、退出流程及后续医疗保障（如“脱落后可继续接受标准治疗”），避免受试者对“试验成功”抱有不切实际的期望。01-形式多样化：对文化程度较低的受试者（如部分罕见病患者为儿童，需家长决策），采用图文手册、视频讲解等通俗化形式；对焦虑情绪明显的受试者，安排心理咨询师参与知情同意过程，解答心理顾虑。02-动态知情同意：在试验过程中，若方案调整（如新增检查项目、发现新的不良反应），需再次向受试者告知并签署补充知情同意书，确保其充分理解后继续参与。03入组后：主动监测与早期干预建立个体化随访计划-分层随访策略：根据脱落风险评分调整随访频率，对高风险受试者增加电话随访次数（如每月1次），低风险受试者可采用常规访视（如每3个月1次）。-多维度随访内容：除医学指标评估外，需关注受试者的心理状态（采用焦虑抑郁量表）、生活质量（采用SF-36量表）、社会支持情况（如家庭照顾者是否稳定），及时发现潜在脱落风险。入组后：主动监测与早期干预不良反应的“快速响应”机制-明确不良事件（AE）处理流程：制定AE分级标准及处置预案，对≥3级AE启动24小时应急响应，由研究者与申办方共同评估是否需要调整剂量或暂停用药。例如，某罕见免疫缺陷病试验中，受试者出现4级中性粒细胞减少，研究者立即给予G-CSF治疗并调整给药方案，成功避免了脱落。-建立“AE-脱落”关联分析：定期统计分析AE类型、发生率与脱落率的关系，对高关联性AE（如特定器官毒性）提前制定预防措施（如预防性用药、增加监测频率）。入组后：主动监测与早期干预依从性提升策略-简化给药方案：在保证疗效的前提下，优化给药途径（如从静脉改为皮下注射）或频率（如从每日1次改为每周1次），减少受试者负担。-智能化管理工具应用：采用电子药盒、移动APP提醒服药，实时记录用药数据；对依从性差（如漏服率＞20%）的受试者，由研究护士进行针对性提醒（如电话督促、家属教育）。脱落时：规范流程与人文关怀脱落的即时记录与报告-填写《脱落病例报告表》：内容包括脱落日期、原因（由研究者与受试者共同确认，若受试者无法沟通则由家属提供）、脱落时的疾病状态、已完成的访视与检查项目、是否发生严重不良事件（SAE）等。-24小时内报告伦理委员会与申办方：对因SAE导致的脱落，需在24小时内提交SAE报告，说明事件与试验药物的关联性评估。脱落时：规范流程与人文关怀脱落的“双向沟通”机制-受试者主动脱落：研究者需耐心倾听其诉求（如“对疗效失望”“无法承受副作用”），解释调整干预方案的可能性（如减量、联合用药），尊重其退出决定，同时告知“退出后可继续参与安全性随访”（如每3个月检查血常规、肝肾功能）。-研究者建议脱落：需向受试者详细说明原因（如“病情进展不适宜继续用药”），提供替代治疗方案（如转诊至标准治疗组、参加其他临床试验），避免因“单方面决定”引发信任危机。脱落时：规范流程与人文关怀人文关怀措施-心理支持：对因脱落产生负面情绪的受试者，安排心理咨询师进行心理疏导，帮助其理性看待试验结果；对儿童受试者，可赠送小礼品、组织病友交流活动，减少其失落感。-经济补偿：按照方案规定，对已完成访视的受试者给予合理交通补贴、误工补偿，避免因经济原因导致的“非自愿脱落”。脱落后：数据收集与长期随访脱落数据的完整性收集-基线与脱落时数据对比：收集受试者脱落时的关键指标（如疾病评分、实验室检查结果），与基线数据对比，分析脱落与疾病进展、疗效的关系。-脱落原因的深度访谈：对主动脱落受试者，采用半结构化访谈了解真实原因（如“是否因交通不便脱落”“对研究者沟通是否满意”），为改进方案提供依据。脱落后：数据收集与长期随访长期安全性随访-延长随访期限：对于可能存在延迟不良反应的试验药物（如基因治疗、免疫治疗），需在脱落后继续随访5-10年，记录受试者的长期生存状态、新发疾病等。-建立“脱落受试者数据库”：与当地医疗机构合作，定期获取受试者的医疗记录（如住院史、用药史），确保安全性数据不因脱落而中断。脱落后：数据收集与长期随访脱落数据的利用与反馈-定期分析脱落率与分布特征：按中心、年龄、疾病类型等亚组分析脱落率，识别高风险中心（如某中心脱落率显著高于其他中心），开展针对性核查（如访视流程是否规范、研究者沟通是否到位）。-优化入组与随访策略：基于脱落原因分析结果，调整入组标准（如排除“依从性极差”的受试者）、简化访视流程（如采用远程随访与现场访视结合），降低后续试验的脱落风险。05伦理与法规框架：合规底线与人文高地伦理与法规框架：合规底线与人文高地脱落病例的处理需严格遵循伦理原则与法规要求，在保障受试者权益的前提下，确保研究数据的科学性与可靠性。罕见病患者因疾病脆弱性，伦理考量尤为重要。核心伦理原则的应用尊重个人自主权受试者有权在任何时候无理由退出试验，研究者不得强迫或诱导其继续参与。对于无行为能力的受试者（如儿童、重度认知障碍患者），需由法定监护人代为决策，但需尊重受试者本人的意愿（如通过简单沟通了解其偏好）。例如，某罕见病试验中，12岁患儿明确表示“不想再扎手指采血”，尽管家长希望继续参与，研究者仍尊重患儿决定，协助其脱落。核心伦理原则的应用受益最大化与风险最小化在制定脱落处理方案时，需权衡试验获益（如潜在疗效）与风险（如不良反应负担）。对于病情进展迅速的受试者，若继续试验可能带来不可逆伤害，研究者应及时建议其脱落，并转诊至标准治疗。例如，某些罕见肿瘤试验中，受试者出现疾病进展时，研究者需立即终止其干预，安排最佳支持治疗。核心伦理原则的应用公平公正原则避免因地域、经济状况、社会地位等因素导致受试者脱落风险不均。例如，为偏远地区受试者提供交通补贴、远程随访渠道；为经济困难受试者减免部分检查费用，确保其不会因“非疾病因素”而退出试验。国内外法规要求国际法规框架-ICH-GCPE6(R2)：明确要求研究者对脱落病例进行记录、报告与分析，确保“所有受试者的数据（无论是否完成试验）均被准确记录，并在必要时用于安全性分析”。-FDA罕见病指南：强调脱落病例的“敏感性分析”，需评估不同脱落假设（如将脱落者视为“治疗无效”或“治疗有效”）对研究结果的影响，确保结论的稳健性。国内外法规要求国内法规要求-《药物临床试验质量管理规范》（2020年修订）：规定“研究者应当及时记录受试者的脱落原因，并采取措施尽可能减少脱落；申办方应当对脱落病例进行分析，评估其对试验结果的影响”。-《罕见病药物临床技术指导原则》：要求“在试验方案中明确脱落病例的处理流程，包括随访计划、数据收集要求及伦理审查要点，保障受试者脱落后的医疗连续性”。伦理委员会的监督作用伦理委员会需对脱落病例处理方案进行重点审查，包括：01-知情同意书中脱落相关内容的充分性：是否明确告知脱落风险、退出流程及后续保障；02-脱落随访计划的合理性：是否针对罕见病特点制定了长期安全性随访方案；03-风险预防措施的有效性：是否对高风险受试者制定了个体化干预策略。04在试验过程中，伦理委员会需定期审查脱落数据（如脱落率、原因分布），对脱落率异常升高的中心（如＞20%）要求申办方说明原因并整改。0506数据管理与统计考量：从完整性到科学性数据管理与统计考量：从完整性到科学性脱落病例的数据是临床试验的重要组成部分，其管理与分析直接影响研究结果的可靠性与解读。罕见病因样本量小，脱落对统计效力的影响更为显著，需采用科学的数据处理与统计策略。脱落数据的规范化管理数据采集与记录-使用电子数据采集（EDC）系统：建立脱落病例专用模块，强制录入脱落日期、原因、脱落时状态等关键字段，避免数据缺失。-数据核查与溯源：对脱落数据实行“三级核查”（研究者监查员、数据管理员），对异常值（如脱落原因与脱落时状态不符）进行溯源核实，确保数据真实可靠。脱落数据的规范化管理数据存储与保密-脱落数据独立存储：在主数据库外建立脱落数据子库，包含受试者去标识化信息、脱落原因、安全性数据等，便于后续分析。-隐私保护措施：采用加密技术存储敏感数据（如基因信息），限制数据访问权限，遵守《个人信息保护法》等法规要求。脱落数据的统计处理策略缺失数据处理方法-意向性治疗（ITT）分析：将所有随机化受试者纳入分析，脱落者视为“治疗无效”或按最坏情况（如病情进展）填补，确保“随机化原则”不受破坏。罕见病试验中，ITT分析能更真实地反映干预措施在真实世界中的效果，避免“选择性偏倚”。-符合方案集（PP）分析：仅完成试验方案的受试者纳入分析，用于评估“理想条件下”的疗效。需与ITT分析结果对比，若结论一致，则结果更稳健。-多重插补法（MI）：对连续型变量（如疾病评分）采用多重插补，基于其他变量（如基线评分、脱落时间）构建预测模型，生成多个插补集后合并分析结果，减少单一填补方法带来的偏倚。脱落数据的统计处理策略脱落率的统计评估-预设脱落率阈值：在试验设计阶段，基于历史数据设定可接受的脱落率上限（如15%），若实际脱落率超过阈值，需调整样本量（如增加10%-20%的样本量）以保证统计效力。-亚组分析：按脱落原因（如不良反应相关、疾病进展相关）、时间节点（早期/晚期）进行亚组分析，识别脱落的高危人群，为后续研究提供参考。脱落数据的统计处理策略敏感性分析-不同填补方法的比较：采用多种缺失数据处理方法（如LOCF、末次观察结转向前推进、多重插补），若不同方法下结论一致，则结果可靠性高；若结论差异大，需谨慎解读并说明可能原因。-脱落者与完成者的基线特征比较：采用t检验、卡方检验比较两组基线指标（如年龄、疾病分期），若存在显著差异，需在分析中校正混杂因素（如采用多因素回归模型）。07特殊情境下的脱落病例处理：精准应对，兼顾个性特殊情境下的脱落病例处理：精准应对，兼顾个性罕见病临床试验中，部分特殊情境（如儿童受试者、临终受试者、多中心试验）下的脱落处理需更具针对性，平衡科学要求与人文关怀。儿童罕见病受试者的脱落处理知情同意的特殊性需同时获得法定监护人同意及受试者本人同意（根据年龄与认知能力，如7岁以上儿童需签署“儿童知情同意书”）。采用儿童友好型沟通方式（如用玩偶讲解采血过程），减少其对试验的恐惧。儿童罕见病受试者的脱落处理依从性管理的家庭支持-照顾者培训：对家长或主要照顾者进行用药、护理操作培训（如如何皮下注射酶替代治疗），确保家庭干预的规范性。-学校协作：与学校沟通，协助儿童受试者调整学业与访视时间（如将访视安排在周末），减少因学业压力导致的脱落。儿童罕见病受试者的脱落处理脱落后的长期随访儿童受试者处于生长发育期，需在脱落后继续随访身高、体重、发育里程碑等指标，评估干预措施对生长发育的潜在影响。例如，某罕见内分泌病试验中，脱落儿童需每6个月测量骨龄，直至18岁。临终受试者的脱落处理伦理优先原则对于疾病终末期受试者，试验干预可能带来的痛苦已超过获益，研究者应及时与家属沟通，建议暂停试验干预，转诊至临终关怀机构。此时，“脱落”应以减轻患者痛苦为首要目标，而非数据收集。临终受试者的脱落处理数据收集的适度性仅收集与临终关怀相关的必要数据（如生命体征、疼痛评分），避免进行创伤性检查（如活检），尊重患者与家属的意愿。多中心试验的脱落处理统一标准与差异化实施-制定统一的脱落处理指南：明确脱落定义、原因分类、数据收集格式，确保各中心执行标准一致。-针对中心特点调整策略：对于基层中心（如偏远地区医院），可增加远程随访支持；对于脱落率高的中心，派监查员现场核查（如访视流程是否规范、研究者沟通是否到位）。多中心试验的脱落处理中心间脱落率比较与改进定期统计各中心脱落率，对脱落率显著高于平均水平的中心（如＞25%），要求