结核病现状及治疗进展

结核病现状及治疗进展（优选）结核病现状及治疗进展我国结核病疫情的特点：疫情下降缓慢年递减率4.5％（1979-1990年）

5.4％（1990-2000年）全人口结核感染率44.5％高于既往的估算（1/3）3.老年肺结核病人增多＞60岁活动性肺结核病人占总病人数40.9％患病率高峰逐渐后移1979年65岁组1990年70岁组2000年75岁组耐药及耐多药结核病问题突出初始耐药率18.6％获得性耐药率46.5％耐多药率（≥HR）10.5％

初始MDR率7.6％

获得MDR率17.1％200万菌阳肺结核病人¼为耐药病例非结核分枝杆菌检出率增高

11.1％（49/466株）

5％(1982)(HIV/AIDS的因素尚未纳入)结核病的治疗国际通用抗结核药物

一线药物（基本药物）异烟肼（INH,H）利福平（RFP,R）利福喷汀（RFT,L）吡嗪酰胺（PZA,Z）链霉素（SM,S）乙胺丁醇（EMB,E）二线药物卡那/丁胺卡那霉素（KM,K及AK,A）卷曲霉素（CPM,C）乙（丙）硫异烟胺（ETH,PTH）对氨硫酸（PAS）环丝氨酸（CS）氯苯吩嗪（Clofazimine,CL）氟喹诺酮类：左氧氟沙星（LVFX）

莫西沙星（MOFX）

加替沙星（GAFX）利福类：利福布汀（RFB,B）三、菌阴肺结核化疗方案的修正全程治疗：18-21-24个月Moxifloxacin(莫西沙星)AUC35mgh/Lmg/L（mg/kg）五、新抗结核药物研制、开发化疗方案中未含PZA或RFP复发危险增加（OR3.患病率高峰逐渐后移菌阴肺结核在活动性肺结核中占多数口服400mg后血峰值浓度3.2003年WHO方案：(HIV/AIDS的因素尚未纳入)INH、RFP、SM、EMB…莫西沙星固定剂量复合剂

（Fixed-dosecombination，FDC）卫非特(Rifater)HRZ卫非宁(Rifinah)HRRimstar4FDCHRZE费安HRZ费宁HR菲苏HRZ菲宁HR力克肺疾（Dipasic）HP抗结核治疗的目标治愈病人降低病死率减少、消灭传染源防止复发防止获得性耐药菌株产生结核病化学治疗的三大作用早期杀菌活性（EBA,earlybactericidalactivity)

迅速杀伤结核菌、最大限度降低传染性

INH、RFP、SM、EMB…灭菌活性（Sterilization）消灭组织内（包括细胞内）的持留菌，最大限度减少复发

RFPPZAINH…结核病化学治疗的三大作用3.防止耐药INHRFPEMB…HRZ是抗结核治疗的主要药物结核病化学治疗原则

早期、联合、规律、全程、适量

（肺结核病人早恋（早期、联合）要适当（适量）规（规律）劝（全程）！）化疗方案的确立根据病情及痰菌既往治疗情况（初治、复治）耐药情况有无伴发症、并发症第一阶段强化期（2个月）3-4种药物第二阶段持续期（4-7个月）2-3-4种药物用药方式

全程每日用药强化期每日用药全程间歇用药WHO及我国推荐方案初治菌阳肺结核

2HRZS（E）/4HR2HRZS（E）/4HRE2HRZS（E）/4H3R3

2H3R3Z3S3（E3）/4H3R32HRZ/4HR2月末痰菌阴转率80%，6月痰菌阴转率95%-100%，2-5年复发率<3%复治菌阳肺结核2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E32H3R3Z3E3S3/5H3R3E3结核病治疗进展一、6个月短程化疗方案的复发危险因素治疗前肺内有空洞性病变，病变广泛治疗前大量排菌强化治疗2个月末痰培养仍阳性化疗方案中未含PZA或RFP未接受督导治疗（DOTs，直接观察下短程化疗）并发肺外结核原发耐药病例合并糖尿病，HIV/AIDS、矽肺等每周一次间歇治疗（BIW、TIW）ChangKC,etal(HongKong,2004)12183例肺结核完成治疗

113例30个月复发、复发率0.9％2H3R3Z3/4H3R3培养（＋）、空洞（＋）30月复发率7.8％培养（＋）、空洞（－）1.1％延长强化期3.8％全程延长0.5％与每日治疗方案比较：复发危险增加（OR3.92）痰菌阴转时间复发率2月2.1％3月5.3％＞3月8.8％二、对复治方案的异议2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E33H3R3Z3E3S3/5H3R3E3

对初始耐药或获得性耐药而导致治疗失败或复发的复治病例疗效是不满意的应根据药敏结果加用3种敏感药物三、菌阴肺结核化疗方案的修正菌阴肺结核在活动性肺结核中占多数菌阴肺结核包括一部分培（＋）肺结核菌阴肺结核不予治疗者50-70％发展为菌阳肺结核HIV（＋）/AIDS合并肺结核者菌阴者较多原发耐药率增加既往方案：

2HRZ/2HR;4HR;4HRE2003年WHO方案：

2HRZE/4HR;2HRZE/6HE四、耐多药结核病的治疗

耐药、耐多药结核病的严重性2000年WHO/IUATLD64个国家耐药监测及72个国家预测资料估算

MDR-TB新病例273，000病例2003年我国6个省的耐药监测新发病例中MDR-TB占2.1-10.4％复治病例中MDR-TB占17.5-36.6％新的、有效或高效抗结核药物研制、开发相对滞后

MDR-TB的控制、治疗面临严峻的挑战·耐多药结核病治疗原则选择含4-5种抗结核药物，其中至少3-4种为未用过的或敏感的抗结核药物（可能包括药效低、不良反应多且价高的药物）强化期延长：3-6个月全程治疗：18-21-24个月辅用经纤支镜或经胸壁的局部治疗（包括雾化）近期疗效50％、70％、80％。病人耐受性差：不良反应发生率高复发率高是原发性耐多药结核病的传染源结核病治疗应争取

初治成功、减少复发复治成功、防止演变为耐药、耐多药结核病五、新抗结核药物研制、开发A、利福类药物体外抗结核活性（ug/ml）MICMBCMBC/MICRFP0.39-1.560.78-3.1252.46RFT0.195-0.390.195-0.782.38RFB0.03-0.060.125-0.254利福喷汀（RFT）

MIC、MBC＞RFP2-10倍

有效血药浓度5-6天（RFP2.0天）PAE104小时（＋INH136.5小时）对RFP低耐菌株有效利福布汀（RFB，Rifabutin）对初治肺结核与RFP疗效相同10-33％耐RFP菌株有效肺组织浓度/血浆浓度＝2-8达峰浓度低于利福平苯恶嗪利福霉素（KRM-48,Rifalazil）抗结核活性最强、MIC、MBC低于RFP、RFB对巨噬细胞内结核菌抗菌活性最强B

氟喹诺酮类MICMIC90MBC(ug/ml)OFLX0.25-2.00.5-4.01.0-2.0LVFX0.25-0.50.25-0.51.0MOFX0.12-0.50.5GAFX0.250.5初治成功、减少复发左氧氟沙星对产生第一步突变的菌株（parC突变）无效2000年WHO/IUATLD64个国家耐药监测及72个国家预测资料估算早期杀菌活性（EBA,earlybactericidalactivity)复发危险增加（OR3.复治病例中MDR-TB占17.卫非特(Rifater)拜复乐®对靶组织穿透力强2HRZES/6H3R3E3支气管粘膜浓度1.2HRZES/6HRE拜复乐®的安全性良好－肝肾双通道代谢与消除2HRZS（E）/4HREAUC/MIC＞125hrs(OFLX100hrs)获得MDR率PracharktamR,etal(2001,泰国)

109临床分离株（MTB62,MDR-TB47株）MIC90(LVFX)MIC90(LVFX)MTB1.0ug/ml0.5ug/mlMDR-TB2.0ug/ml1.0ug/mlMoxifloxacin(莫西沙星)MIC0.25mg/L口服400mg后血峰值浓度3.1-4.5mg/LAUC35mgh/LAUC/MIC＞125hrs(OFLX100hrs)半衰期12小时支气管粘膜浓度1.56mg/L肺泡巨噬细胞浓度56.7mg/L莫西沙星拜复乐独特作用机制——双重靶位单一作用靶位作用靶位（主要）作用靶位拜复乐®的安全性良好－肝肾双通道代谢与消除每日一次莫西沙星400mg，24小时维持有效浓度血药浓度达峰迅速，仅为0.5-1小时口服生物利用度高达91%半衰期长达12小时24小时血药浓度仍高于常见主要致病菌的MIC90拜复乐®对靶组织穿透力强BAY12-8039/011134

拜复乐®静脉输注后在各组织中的最高浓度mg/L（mg/kg）02442肌肉皮下组织水泡液盆腔组织巨噬细胞静脉给药常见致病菌MIC(<0.5mg/L)10.2541.91.21.01.7Gatifloxacin(加替沙星)MIC0.25mg/LCmax3.8mg/LT/S肺组织4.09AM26.5CSF0.36骨组织00.26GoslingRD,etal(2003)EBA(log10CFU)MOFX(8例)0.53INH(12例)0.77RFP(12例)0.28EBA(MOFX)＞OFLX＞CPFX(INH)一线药物（基本药物）2H3R3Z3/4H3R3五、新抗结