儿科系列常见病中药临床试验设计与评价技术指南 厌食

儿科系列常见病中药临床试验设计与评价技术指南厌食一、引言儿童厌食是儿科临床常见的脾胃病证，以长期食欲不振、进食量少为主要特征，严重者可影响儿童生长发育、营养状况及免疫功能。中医药在治疗儿童厌食方面具有悠久历史和丰富经验，其整体调节、辨证论治的特点在改善食欲、促进消化、调理体质方面展现出独特优势。然而，由于儿童生理病理特点的特殊性、厌食病因病机的复杂性以及中药自身的特点，儿科厌食中药临床试验的设计与评价面临诸多挑战。本指南旨在为儿科厌食中药临床试验的设计、实施、评价提供科学、规范的技术指导，以提高临床试验质量，获得客观、可靠的研究证据，更好地指导临床合理用药。本指南主要适用于中药新药治疗儿童厌食的临床试验，也可为已上市中药在儿童厌食人群中开展再评价研究提供参考。二、临床试验设计的基本原则（一）伦理原则儿童作为特殊弱势群体，其临床试验的伦理考量应置于首位。必须严格遵守《赫尔辛基宣言》及相关伦理法规要求，获得伦理委员会的批准。重点关注：1.知情同意：必须获得儿童监护人的书面知情同意，并尽可能获得儿童本人（根据其理解能力）的口头或书面同意（assent）。知情同意书内容应通俗易懂，避免使用专业术语，充分告知试验的风险与获益。2.风险最小化：临床试验方案设计应尽可能降低风险，确保试验干预的潜在获益大于风险。对试验过程中可能出现的不良事件应有预判和应对措施。3.公平选择受试者：避免在弱势群体中过度招募，确保受试者的选择基于医学指征而非其他因素。4.隐私保护：严格保护受试者的个人信息和试验数据。（二）随机、对照、盲法原则1.随机化：采用恰当的随机方法（如简单随机、分层随机、区组随机）将受试者分配至试验组和对照组，确保组间基线特征均衡可比。2.对照：根据研究目的和阶段选择合适的对照类型。安慰剂对照是评价药物绝对有效性的金标准，但在儿科应谨慎使用，需权衡伦理风险。阳性药对照应选择公认有效的、与试验药物适应症及中医证型相符的药物。对于某些轻度厌食或病程较短的患儿，也可考虑设自然恢复对照组，但需有充分的依据。3.盲法：为减少偏倚，应尽可能采用盲法。根据可行性，可选择双盲、单盲或非盲（开放）。双盲试验中，试验药物与对照药物（包括安慰剂）在外观、气味、口感、剂型、用法用量等方面应保持一致。若无法实现双盲，需在方案中说明理由，并采取其他措施控制偏倚。（三）体现中医药特色原则1.辨证论治：中药临床试验应体现中医辨证论治的特点。明确试验药物的中医适应证候，并据此制定严格的中医辨证标准，确保受试者的同质性。2.整体观念：疗效评价不仅关注食欲改善，还应兼顾儿童整体状况的改善，如精神状态、面色、大便情况、体重增长等。3.方药特点：考虑中药复方的复杂性，应重视试验用药的质量控制，包括药材来源、炮制工艺、提取工艺、质量标准等，确保试验药物的均一性和稳定性。三、临床试验设计要点（一）试验目的明确试验的主要目的和次要目的。主要目的通常是评价试验药物对儿童厌食（特定中医证型）的有效性，如改善食欲、增加进食量等。次要目的可包括：改善中医证候、促进体重增长、改善消化功能指标、安全性评价等。（二）试验对象1.诊断标准：*西医诊断标准：明确儿童厌食的西医诊断标准，如参照《诸福棠实用儿科学》或相关共识、指南中的标准。通常包括食欲不振持续时间（如≥2周或≥1个月）、进食量较同龄正常儿童明显减少、排除其他器质性疾病等。*中医辨证标准：根据试验药物的功能主治，制定明确的中医辨证标准。常见的厌食中医证型包括：脾失健运证、脾胃气虚证、脾胃阴虚证等。应详细描述各证型的主症、次症、舌象、脉象（或指纹）。2.纳入标准：符合西医诊断标准和中医辨证标准；年龄范围（如3-14岁）；签署知情同意书等。3.排除标准：合并严重心、肝、肾、造血系统等原发性疾病；由其他明确病因（如消化系统疾病、内分泌疾病、精神心理疾病、药物副作用等）引起的厌食；对试验药物或其成分过敏者；近1个月内使用过可能影响本试验疗效评价的药物；正在参加其他临床试验者等。4.脱落标准与处理：制定明确的脱落标准，如严重不良事件、依从性差、失访、受试者或其监护人要求退出等。对脱落病例应详细记录原因，并尽可能完成退出时的评价。5.样本量估算：根据主要疗效指标、预期疗效、α值、β值、脱落率等因素，采用恰当的统计学方法估算所需样本量。儿科临床试验样本量的估算应更加谨慎，确保结果的可靠性。（三）试验设计类型与方法1.设计类型：根据研究阶段（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）选择合适的设计类型。Ⅱ、Ⅲ期临床试验通常采用前瞻性、随机、对照、盲法设计。2.对照选择：*安慰剂对照：适用于病情相对稳定、有自然缓解可能但不立即危及健康的厌食患儿。需向监护人充分说明安慰剂的性质和潜在风险。*阳性药对照：选择已上市的、公认有效的治疗儿童厌食的中药或西药作为阳性对照药。所选药物应在功能主治、辨证分型、用法用量等方面具有可比性。3.试验组与对照组设置：根据对照类型设置相应的组别。如采用安慰剂对照，可设试验药高剂量组、试验药低剂量组（如进行剂量探索）、安慰剂对照组；如采用阳性药对照，可设试验药组、阳性药对照组。4.剂量与疗程：根据前期研究结果（如药效学、药代动力学、临床经验）确定试验药物的用法用量和疗程。疗程应根据儿童厌食的病程特点和预期疗效来设定，一般不宜过短，以能充分体现药物疗效为原则，通常可为4周、6周或8周。（四）试验用药物1.药物制备与质量控制：试验用药物应在符合GMP条件的车间制备，制定并严格执行质量标准，确保药物质量稳定、均一。提供药物检验报告。2.药物管理：建立完善的药物接收、储存、分发、回收、销毁制度和记录，确保药物在有效期内使用，符合规定的储存条件。3.用法用量与用药依从性：详细规定试验药物的用法（如口服）、用量、每日次数、疗程，并指导受试者正确服用。采用日记卡、药片计数等方法评估受试者的用药依从性。（五）临床试验的实施与质量控制1.伦理审查：试验方案、知情同意书等需经伦理委员会审查批准后方可实施，并获得书面批件。试验过程中如有方案修改，需再次报请伦理委员会审批。2.研究者培训：对所有参与试验的研究者进行统一培训，使其熟悉试验方案、标准操作规程（SOP）、GCP要求、药物特性、不良事件的识别与报告等。3.受试者招募与知情同意：通过合法合规的途径招募受试者，严格按照知情同意书的内容向受试者监护人（及符合条件的受试者本人）进行充分告知，确保其理解并自愿签署知情同意书。4.盲法实施与紧急揭盲：双盲试验中，应制定严格的盲法操作SOP，包括药物编盲、破盲信封的制备与保管。明确紧急揭盲的条件和程序，并有详细记录。5.数据记录与管理：使用病例报告表（CRF）或电子数据采集系统（EDC）准确、完整、及时地记录试验数据。建立数据核查机制，确保数据的真实性、准确性和完整性。四、疗效与安全性评价（一）有效性评价指标1.主要疗效指标：应选择客观、敏感、特异、易于量化的指标作为主要疗效指标。如：*进食量改善程度（如每日进食量较基线的变化值或变化率）。*食欲评分量表评分（如采用经过验证的儿童食欲评分量表，计算总分较基线的变化值或变化率）。*中医证候疗效（如中医证候积分改善率，痊愈、显效、有效、无效的判定）。2.次要疗效指标：*体重、身高（或身长）增长情况。*单个中医症状（如食欲不振、面色少华、神疲乏力、腹胀、大便不调等）的改善程度。*消化功能相关指标（如胃动素、胃泌素水平等，根据研究目的选择）。*生活质量评分（可采用适合儿童的生活质量量表）。（二）疗效评价标准1.主要指标评价标准：针对主要疗效指标制定明确的评价标准。如中医证候疗效判定标准：*痊愈：中医临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。*显效：中医临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%，<95%。*有效：中医临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%，<70%。*无效：中医临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少<30%。（注：计算公式（尼莫地平法）：[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%）2.综合疗效评价：可结合主要和次要指标进行综合疗效评价。（三）安全性评价1.不良事件（AE）的收集与记录：在整个试验过程中，密切观察并详细记录所有不良事件，包括其发生时间、表现、程度、持续时间、处理措施、转归及与试验药物的关系判断。2.实验室检查：试验前后应进行必要的实验室检查，如血常规、尿常规、粪常规+潜血、肝功能（ALT,AST,TBIL等）、肾功能（BUN,Cr等）、心电图等。根据试验药物特性和安全性担忧，可增加其他检查项目。3.严重不良事件（SAE）的处理与报告：制定SAE的应急处理预案。发生SAE时，研究者应立即进行医疗处理，并按规定时限向申办者、伦理委员会、药品监督管理部门报告。4.安全性评价标准：根据不良事件的发生率、严重程度、与药物的关联性，综合评价试验药物的安全性。五、统计分析1.统计分析计划：在临床试验数据锁定前，制定详细的统计分析计划，包括数据集定义（如全分析集FAS、符合方案集PPS、安全集SS）、基线资料描述、组间比较方法、主要和次要疗效指标的统计分析方法、安全性指标的统计描述方法、不良事件的编码（如采用MedDRA）、样本量再估计（如适用）、缺失数据的处理方法、亚组分析（如适用）等。2.统计分析方法：根据数据类型（计量资料、计数资料、等级资料）和研究设计选择合适的统计分析方法。如t检验、方差分析、卡方检验、秩和检验、重复测量数据的方差分析、Cochran-Mantel-Haenszel检验等。对于主要疗效指标，应进行意向性治疗（ITT）分析。3.统计软件：使用公认的统计软件（如SAS、SPSS等）进行数据分析。六、试验总结报告试验结束后，应撰写完整的临床试验总结报告。报告应全面、客观、准确地反映临床试验的全过程和结果，包括试验目的、方法、结果、结论、安全性数据等。重点阐述中药的有效性和安全性，并结合中医药理论进行讨论。七、讨论儿童厌食的中药临床试验设计与评价是一项复杂的系统工程