线粒体相关内质网膜与糖尿病微血管病变的研究进展2026

线粒体相关内质网膜与糖尿病微血管病变的研究进展2026我国糖尿病防治现状十分严峻，成人糖尿病患病率高达11.9%

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。糖尿病微血管病变是糖尿病常见并发症，包括糖尿病肾脏病（diabetickidneydisease，DKD）、糖尿病视网膜病变（diabeticretinopathy，DR）、糖尿病足（diabeticfoot，DF）、糖尿病周围神经病变（diabeticperipheralneuropathy，DPN）及糖尿病心肌病（diabeticcardiomyopathy，DCM）等

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。糖尿病所致的糖脂代谢紊乱会造成微血管循环障碍、微血管基底膜增厚和微血管瘤，是患者致死、致残的重要因素

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。因此，深入探究糖尿病微血管病变的发病机制具有重要的临床意义。内质网和线粒体在糖尿病微血管病变中扮演重要角色，两者在细胞质中并不是孤立存在的，它们可依托线粒体相关内质网膜（mitochondrialassociatedendoplasmicreticulummembranes，MAM）这一亚细胞器进行信息交流和物质交换，涉及钙稳态、线粒体动力学、线粒体自噬、脂质合成和转运等多个方面

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。本文旨在阐述MAM与糖尿病微血管病变的相关研究现状及进展，以期为糖尿病微血管病变的发病机制和靶向治疗研究提供新思路和新方向。一、MAM的结构在真核细胞中，内质网膜和线粒体外膜相近（间距5~25nm）却不重合，两者之间形成稳定存在的膜接触位点，即MAM

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。MAM与内质网膜和线粒体外膜相互交织，为细胞器间的信息传递提供物理平台。由于内质网和线粒体都是高度动态变化的细胞器，故两者之间的接触位点也随之变化，而MAM结构和功能的稳定得益于连接蛋白的调控。目前，在MAM上富集约1000多种蛋白质，主要分为以下六大类（

表1

），即调控钙稳态、调控线粒体自噬、调控脂质代谢、调控线粒体动力学、调控内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）和调控葡萄糖代谢。

图1

展示了部分MAM蛋白的主要功能和成分。二、MAM的生物学功能1.参与调控钙稳态：细胞内Ca

2+浓度和分布调控是一个极其复杂的生理过程。正常生理状态下，Ca

2+从内质网流向线粒体是细胞生成三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP）的必要条件，而MAM则是介导Ca

2+转运的物理结构基础。内质网膜蛋白肌醇1，4，5-三磷酸受体（inositol1，4，5-triphosphatereceptor，IP3R）被激活时会大量释放Ca

2+，线粒体伴侣葡萄糖调节蛋白75（glucose-regulatedprotein75，GRP75）作为系链蛋白，可连接IP3R与电压依赖性阴离子通道1（voltage-dependentanionchannel1，VDAC1），形成IP3R-GRP75-VDAC1复合体，促使Ca

2+进入线粒体外膜；随后，在线粒体内膜线粒体Ca

2+单向转运体（mitochondrialcalciumuniporter，MCU）的作用下，Ca

2+被转运至线粒体基质，诱导线粒体氧化磷酸化，提高线粒体呼吸功能。沉默或敲除GRP75可解除IP3R与VDAC1的功能耦联，影响MAM数量和功能，进而抑制线粒体Ca

2+摄取

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。囊泡相关膜蛋白相关蛋白B（vesicle-associatedmembraneprotein-associatedproteinB，VAPB）与蛋白酪氨酸磷酸酶相互作用蛋白51（proteintyrosinephosphataseinteractingprotein51，PTPIP51）也可形成复合体，该复合体直接决定内质网-线粒体膜接触位点的数量，调控Ca

2+从内质网向线粒体的转运。生理条件下，线粒体融合蛋白2（mitofusin2，MFN2）富集于MAM并将线粒体锚定至内质网，增强细胞器之间的接触，介导线粒体Ca

2+摄取。但也有研究指出，MFN2过表达会抑制磷酸呋喃酸性簇分选蛋白2（phosphofurinacidicclustersortingprotein2，PACS-2）、含FUN14结构域包含蛋白1（FUN14domaincontainingprotein1，FUNDC1）等MAM连接蛋白表达，减少内质网-线粒体过度接触，阻断索拉非尼诱导的线粒体Ca

2+超载，从而改善索拉非尼心肌毒性

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。由此可见，适量的MFN2表达是调节MAM生物合成和细胞器接触的重要前提，其在MAM及钙稳态中的作用仍有待进一步明确。2.参与调控线粒体自噬：线粒体自噬属于典型的选择性自噬，通过清除受损或多余的线粒体，维持线粒体质量和细胞正常功能。目前认为，线粒体自噬主要由发动蛋白相关蛋白1（dynamin-relatedprotein1，DRP1）、同源性磷酸酶张力蛋白诱导激酶1（phosphataseandtensinhomologue-inducedputativekinase1，PINK1）、FUNDC1介导，均为MAM的主要组成蛋白。PINK1定位于线粒体外膜，可特异性磷酸化泛素残基，将Parkin招募至线粒体外膜，并激活其E3泛素连接酶。活化的Parkin可泛素化MAM相关蛋白，如MFN2、DRP1、VDAC1等，促使微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associatedprotein1lightchain3，LC3）活化，通过自噬清除受损/多余的线粒体

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。另一方面，PINK1可直接与自噬蛋白Beclin-1相互作用，促使更多的MAM和自噬小体形成，沉默PINK1可减少MAM的Beclin-1富集，抑制线粒体自噬

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。FUNDC1亦为线粒体外膜蛋白，含有LC3相互作用结构域，活性氧自由基（reactiveoxidespecies，ROS）介导的UNC-51样自噬激活激酶1（unc-51likeautophagyactivatingkinase1，ULK1）活化，可在MAM界面促使FUNDC1Ser17位点磷酸化，进而诱导线粒体自噬。此外，FUNDC1也可在MAM中招募DRP1，促使线粒体自噬的发生。3.参与调控脂质代谢：内质网和线粒体内膜是细胞合成磷脂的主要部位，连接两者的MAM存在脂筏状微结构域，既可以储存内质网合成的部分脂质（主要为胆固醇），也可将脂质由内质网转运至线粒体内膜。PACS-2是首个被鉴定出来的MAM组成蛋白，其可增加内质网和线粒体的接触点，加速MAM对脂质的转运。MAM上富集的三磷酸腺苷酶家族蛋白3A（ATPasefamilyAAA-domaincontainingprotein3A，ATAD3A）可直接抑制胆固醇清除酶CYP46A1基因表达，诱导胆固醇积累，引起胆固醇代谢损伤，沉默ATAD3A则可纠正上述脂质代谢异常现象

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。磷脂酰丝氨酸合成酶1/2（phosphatidylserinesynthase1/2，PSS1/2）可将磷脂酸（phosphatidicacid，PA）催化为磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine，PS），后者被转运至线粒体内膜，并由磷脂酰丝氨酸脱羧酶（phosphatidylserinedecarboxylase，PSD）催化生成胞内含量最丰富的一类磷脂，即磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine，PE）。证据表明，磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activatedproteinkinase，AMPK）信号通路活化亦可介导MAM形成，加速胞内脂质沉积，但其确切机制仍有待证实

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。4.参与调控线粒体动力学：线粒体动力学是指线粒体裂变、融合、发生的动态变化过程。其中，线粒体融合主要受控于3种三磷酸鸟苷（guanosinetriphosphate，GTP）酶蛋白，即定位于线粒体内膜的视神经萎缩蛋白1（opticatrophy1，OPA1）和定位于线粒体外膜的线粒体融合蛋白1（mitofusin2，MFN1）、MFN2，增加上述蛋白表达可纠正细胞线粒体分裂和融合失调，改善线粒体质量控制。DRP1则是驱动线粒体裂变的主要蛋白，在线粒体裂变过程中DRP1被线粒体分裂蛋白1（fissionmitochondrial1，FIS1）从胞质转运至线粒体外膜，并形成寡聚体收缩环介导线粒体裂变

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。此外，A型激酶锚定蛋白1（A-kinaseanchoringprotein1，AKAP1）也可与DRP1结合形成AKAP1-DRP1复合体，加速线粒体裂变的发生

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。FIS1与B细胞受体相关蛋白31（B-cellreceptor-associatedprotein31，BAP31）在MAM上共定位并形成复合体，通过维持MAM正常结构调控线粒体动力学，诱导FIS1-BAP31复合体形成可缩短内质网和线粒体之间的距离，引发线粒体动力学异常。由此可见，MAM在线粒体动力学的动态调节过程中起着至关重要的作用。5.参与调控ERS：当内质网未折叠或错误折叠蛋白累积时ERS随即发生，并通过激活未折叠蛋白反应（unfoldedproteinresponse，UPR）维持内质网稳态，但过度或持续的ERS最终引发细胞凋亡。MAM组成蛋白肌醇依赖性激酶（inositol-requiringenzyme，IRE）1α、蛋白激酶R样内质网激酶（proteinkinaseR-likeendoplasmicreticulumkinase，PERK）是经典的ERS传感器。IRE1α通过反式自磷酸化和寡聚化机制激活其核糖核酸内切酶，选择性地剪接X-box结合蛋白1（X-boxbindingprotein1，XBP1）RNA，从而启动UPR

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。PERK可磷酸化真核细胞翻译启始子2α（eukaryotictranslationinitiationfactor2α，eIF2α），上调活化转录因子4（activatingtranscriptionfactor4，ATF4）表达，参与蛋白质合成和折叠的调控

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。同时，PERK与内质网氧化还原酶1α（endoplasmicreticulumoxidoreductin1α，ERO1α）相互作用，调控二硫键形成，调控蛋白质的氧化折叠

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。内质网分子伴侣GRP75是MAM的重要组成，其可与IRE1、PERK等传感器相结合，加速蛋白折叠，减轻ERS引发的炎症级联反应。作为定位于MAM的多功能分子伴侣蛋白，Sigma-1受体分子伴侣（Sigma-1receptorchaperone，Sig-1R）与免疫球蛋白重链结合蛋白（immunoglobulinheavychainbindingprotein，Bip）相互作用，增强细胞对错误折叠蛋白的识别和修复能力；同时Sig-1R通过上调核因子E2相关因子2（nuclearfactor-erythroid2-relatedfactor-2，Nrf2）活性，增强胞内抗氧化酶表达，清除ERS产生的过量ROS。三、MAM与糖尿病微血管病变1.MAM与DKD：DKD是最常见的糖尿病微血管病变之一，约40%的糖尿病患者将发生DKD，其已成为终末期肾病（end-stagerenaldisease，ESRD）和肾脏替代治疗的首要病因。长期高血糖可导致足细胞、肾小管上皮细胞、肾系膜细胞等肾脏固有细胞损伤或丢失，临床表现为结节性肾小球硬化、肾小管间质纤维化及系膜血管溶解。大量证据表明，DKD进展过程中易发生线粒体自噬、线粒体动力学改变、线粒体钙超载及ERS等，而上述机制都受MAM调节，可见MAM在DKD发病机制中占据核心地位。无论在DKD患者还是DKD模型小鼠的肾脏组织样本中均可见PACS-2低表达，敲除PACS-2基因加剧了糖尿病小鼠蛋白尿和肾小管损伤，镜下可见MAM结构破坏、线粒体断裂，并伴有DRP1和Beclin-1表达异常；从机制上说，过表达PACS-2可阻断MAM中DRP1的募集，对抗高血糖诱导的线粒体过度分裂，保持MAM结构稳定，同时与Beclin-1特异性结合，促使线粒体自噬，进而改善肾小管损伤

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。高糖条件下，肾脏组织中二硫键A氧化还原类似蛋白（disulfidebondAoxidoreductase-likeprotein，DsbA-L）、MFN2表达明显下调，直接导致MAM解偶联，造成线粒体自噬活性下降和线粒体动力学异常；过表达DsbA-L可激活转录因子，促使MFN-2表达上调，通过维持MAM稳态加强内质网与线粒体的协作效应，从而激活线粒体自噬

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。肾脏是体内Ca

2+调控的重要器官，线粒体钙稳态失衡贯穿DKD发病全过程。在高血糖刺激下，MAM会发生结构或功能变化，如MAM空间构象缩紧、结构蛋白异常表达等，促使内质网Ca

2+大量转运至线粒体，导致线粒体钙超载。VDAC1是Ca

2+转运的核心，与其他MAM结构蛋白形成复合体，如VDAC1-GRP75-IP3R复合体、MCU-VDAC1-IP3R复合体，共同介导内质网Ca

2+流向线粒体，是内质网-线粒体对话的重要前提

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。DKD小鼠模型和高糖诱导的肾小管上皮细胞损伤模型中，均可见VDAC1高表达，且VDAC1过表达与肾脏纤维化程度呈正相关，下调VDAC1表达可减轻肾小管上皮细胞内质网应激和线粒体钙超载，从而抑制细胞凋亡

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。糖脂质代谢紊乱是DKD的重要致病特征。DKD患者肾组织中DsbA-L、PACS2、MFN2等MAM标志蛋白表达下降，并与血脂水平及肾脏脂质沉积程度呈负相关，提示MAM完整性破坏是导致DKD患者肾脏脂质沉积的主要原因。抑制DsbA-L表达可加重糖尿病模型小鼠肾脏脂质沉积，激活AMPK通路是DsbA-L参与肾脏脂质沉积的可能机制

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。定位于MAM的哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1（mammalian/mechanistictargetorapamycincomplex1，mTORC1）直接参与了脂质合成转运和葡萄糖代谢过程，而PP2A则可经去磷酸化作用调控胰岛素信号转导，上述MAM结构蛋白功能失调可引发胰岛素抵抗（insulinresistance，IR），导致肾脏细胞葡萄糖摄取和代谢障碍

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。证据表明，PINK1可通过介导线粒体自噬调控足细胞葡萄糖摄取和胰岛素信号转导，PINK1缺失会导致足细胞葡萄糖摄取能力减弱

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。对MAM的调节机制进行更深入的探讨，或许能为DKD防治带来新思路。2.MAM与DR：DR是糖尿病特异性眼病，持续高血糖易造成视网膜微血管损伤及眼压增高，表现为血视网膜屏障（blood-retinalbarrier，BRB）破坏、新生血管形成及视网膜/玻璃体出血等。蛋白质组学分析证实，在糖尿病模型大鼠视网膜组织中可见MAM蛋白质组学变化，其中179个MAM蛋白表现出显著变化，生物信息学分析确定了上述MAM蛋白变化可经细胞能量代谢、蛋白质合成及Ca

2+转运等多种机制调控DR发生发展

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。提示MAM结构和功能异常在DR疾病进展中起着关键作用。炎症是DR重要的病理生理机制，MAM对炎症的调控作用也逐渐受到关注。定位于线粒体外膜的转位蛋白（translocatorprotein，TSPO）是线粒体渗透性转运孔的重要组成部分，其可与MAM上的VDAC形成TSPO-VDAC复合体，DR患者外周血样中TSPO-VDAC复合体表达上调，并与NOD样受体家族Pyrin域蛋白3（Nod-likereceptorfamilypyrindomaincontainingprotein3，NLRP3）、capase-1、白细胞介素-18（interleukin-18，IL-18）等炎症指标表达呈正相关

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；其机制可能与VDAC寡聚化及其介导的Ca

2+转运有关，上述变化可引发钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱα（calcium/calmodulin-dependentproteinkinaseⅡα，CaMKIIα）Thr286位点发生磷酸化，进而诱导NLRP3的Ser198位点磷酸化和炎性小体组装。随着对DR研究的不断深入，MAM在其中的作用逐渐被阐释，对不同MAM组成蛋白进行分子靶向将成为DR精准治疗的核心。此外，MAM还可通过调控线粒体动力学、线粒体自噬和线粒体钙稳态参与DR的发生发展。高糖环境下视网膜内皮细胞MFN2发生DNA甲基化，DNA甲基化抑制剂可减弱MFN2的DNA甲基化程度，通过改善线粒体动力学，逆转DR病程进展，减轻视网膜功能损伤

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。此外，持续高糖也会导致MFN2蛋白表达下降，造成MAM结构破坏，引发视网膜慢性炎症反应和ERS，过表达MFN2可逆转上述现象

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。DR引发的视网膜缺血/再灌注损伤过程中，亦可见MFN2和OPA1表达降低，导致线粒体裂变增加、线粒体ROS累积，进而造成视网膜神经节细胞丢失；二甲双胍可通过诱导AMPK-MFN2复合体形成改善线粒体动力学异常，减轻视网膜缺血/再灌注损伤，是DR的潜在治疗药物

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。IP3R1-GRP75-VDAC1复合体是Ca

2+从内质网向线粒体转运的主要路径，在高糖诱导的视网膜细胞中，IP3R1-GRP75-VDAC1复合体大量形成，MAM数量增加、空间构象缩紧，并伴有线粒体Ca

2+超载，导致线粒体ROS累积，同时线粒体DNA（mitochondrialDNA，mtDNA）释放至细胞质，细胞质mtDNA可激活环鸟嘌呤-腺嘌呤核苷酸合成酶（cyclicGMP-AMPsynthase，cGAS）/干扰素基因刺激蛋白（stimulatorofinterferongenes，STING）介导的炎症反应，加速Ca

2+依赖性的细胞凋亡

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。3.MAM与DPN：DPN以神经髓鞘脱失、轴突萎缩坏死和雪旺细胞损伤为主要病理特征，是导致糖尿病患者神经性骨关节病、足部溃烂和截肢的危险因素。其中，雪旺细胞损伤多与线粒体自噬和线粒体动力学改变有关。动物研究证实，AMBRA1敲除可引发机体自噬缺陷，导致糖尿病小鼠神经性疼痛加剧；利用热量限制（calorierestriction，CR）激活AMPK可诱导AMBRA1敲除小鼠雪旺细胞自噬，促进周围神经髓鞘再生，提示Beclin-1调节的自噬激活分子（activatingmoleculeinbeclin-1-regulatedautophage，AMBRA1）和AMPK相互作用可介导内质网-线粒体接触，是雪旺细胞维持自噬活性的重要前提

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。线粒体裂变相关蛋白MFN1、MFN2、OPA1、DRP1的异位和募集均发生在MAM，链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型和高糖诱导的雪旺细胞损伤模型中，上述蛋白表达较对照组明显下调，导致内质网-线粒体接触位点减少，使得线粒体分裂增加，线粒体功能障碍，主要表现为ATP生成减少、mtDNA胞质积累，最终导致线粒体依赖性的细胞损伤

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。除此之外，MAM还可通过ERS调控DPN引起的细胞凋亡。糖尿病大鼠和高糖暴露的神经细胞N2A氧化损伤明显增加，出现ERS和线粒体功能障碍，并伴有大量神经元凋亡，其原因与PERK、IRE1表达下调介导神经元MAM处的氧化还原信号转导障碍有关

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；同时，PERK/eIF2α/CHOP通路抑制也是造成雪旺细胞凋亡的主要机制

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。上述研究表明，MAM在DPN进展中发挥关键作用，主要通过调控线粒体自噬、线粒体动力学和ERS等多种机制影响周围神经功能。4.MAM与DF：DF可累及下肢微血管，导致局部组织出现感染、溃疡或坏死，具有发病率高、致残率高、致死率高和治愈率低的“三高一低”特征。近年来，MAM在DF发病机制中的作用被逐渐揭示。作为真皮最丰富的细胞，真皮成纤维细胞在DF愈合过程中发挥着关键作用。PP2A表达缺失也会导致MAM解离，减弱内质网-线粒体相互作用，阻碍YAP/Hippo通路信号转导，加剧高糖对成纤维细胞的损伤作用，使得皮肤易损伤并形成溃疡创面

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。MAM是线粒体自噬发生的重要平台，PINK1表达降低会破坏MAM完整性，导致线粒体自噬抑制，加速高糖诱导的真皮成纤维细胞衰老，最终造成糖尿病大鼠创面溃疡愈合不良

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。尽管MAM与DF存在关联，但相关研究有限，确切机制仍需进一步探索。5.MAM与DCM：DCM是由高血糖引发的原发性特异性心肌病，以左心室或双心室扩张和收缩功能受损或伴舒张功能障碍为主要特征，是2型糖尿病（type2diabetes，T2DM）患者心力衰竭和死亡的主要原因。随着对DCM研究的不断深入，MAM被发现是DCM的潜在影响因素。扩张型心肌病患者心脏功能损伤程度与Ca

2+水平密切相关，其部分原因与定位于MAM上的氯离子通道蛋白4（chlorideintracellularchannel4，CLIC4）有关，高糖条件下CLIC4过表达并加速MAM介导的线粒体钙超载，诱发心肌细胞损伤

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。此外，DCM也与线粒体能量代谢、线粒体动力学失衡有关。与正常心肌细胞相比，糖尿病患者心肌细胞的线粒体体积减小、空间密度增加，导致线粒体氧化磷酸化代谢增加

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。高糖诱导下心肌细胞MFN2表达显著降低，诱发线粒体分裂过度分裂，过表达MFN2可促进线粒体融合，改善线粒体功能，有效地缓解了DCM病情进展