肝细胞癌免疫治疗与靶向治疗的序贯方案

肝细胞癌免疫治疗与靶向治疗的序贯方案演讲人CONTENTS肝细胞癌免疫治疗与靶向治疗的序贯方案HCC治疗格局的演变：从靶向到免疫的跨越序贯治疗的生物学基础：机制互补与耐药逆转序贯策略的临床实践：从循证证据到个体化决策序贯治疗的生物标志物：从经验性到精准化的探索未来展望：优化序贯策略的新方向目录01肝细胞癌免疫治疗与靶向治疗的序贯方案肝细胞癌免疫治疗与靶向治疗的序贯方案引言肝细胞癌（HepatocellularCarcinoma,HCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，癌症相关死亡原因第三位，其发生发展与慢性肝病（如乙肝、丙肝、非酒精性脂肪性肝病）密切相关。我国作为HCC高发国家，每年新增病例约占全球一半，疾病负担尤为沉重。在HCC的多学科治疗（MDT）模式中，系统治疗是晚期患者的主要手段，而随着分子机制研究的深入和药物研发的突破，靶向治疗与免疫治疗已逐步取代传统化疗，成为晚期HCC治疗的“双引擎”。然而，临床实践中的核心挑战始终存在：无论是靶向治疗还是免疫治疗，单一手段均难以长期控制肿瘤进展。靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼）通过抑制血管生成和肿瘤增殖信号通路发挥作用，肝细胞癌免疫治疗与靶向治疗的序贯方案但患者常在6-12个月后出现耐药；免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂）通过激活机体抗肿瘤免疫应答实现“长尾效应”，但客观缓解率（ORR）仍仅约15%-20%，且部分患者存在原发性耐药。在此背景下，“序贯治疗”——即一线治疗后进展时合理选择二线及后续治疗——成为延长患者生存、改善生活质量的关键策略。作为一名深耕肿瘤临床与转化研究十余年的从业者，我深刻体会到：HCC的序贯治疗绝非简单的“药物替换”，而是基于肿瘤生物学行为、药物机制、患者个体特征的动态决策过程。本文将从治疗格局演变、序贯机制基础、临床实践策略、生物标志物探索及未来方向五个维度，系统阐述HCC免疫治疗与靶向治疗序贯方案的循证证据与临床思考，以期为同行提供可借鉴的思路，最终实现“量体裁衣”的精准治疗。02HCC治疗格局的演变：从靶向到免疫的跨越传统治疗时代的困境在靶向治疗问世前，晚期HCC的系统治疗依赖细胞毒性药物（如多柔比星、顺铂），但疗效有限且毒副反应显著，中位总生存期（OS）不足1年。局部治疗（手术、肝移植、经动脉化疗栓塞TACE、射频消融RFA等）是早期患者的根治手段，但约70%的患者确诊时已处于中晚期，失去根治机会。即便接受TACE等局部治疗，肿瘤复发转移率仍高达60%-70%，亟需有效的全身治疗手段作为补充或序贯。靶向治疗：开辟“抗血管生成”时代2007年，索拉非尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂，TKI）成为首个全球获批的晚期HCC靶向药物，其通过抑制RAF/MEK/ERK、VEGF/VEGFR、PDGFR等通路，延缓肿瘤进展。SHARP研究显示，索拉非尼组较安慰剂组OS延长2.8个月（10.7vs7.9个月，HR=0.69），奠定了晚期HCC一线靶向治疗的基础。此后，十余年间，仑伐替尼（VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、KIT等多靶点TKI）、瑞戈非尼（VEGFR、TIE2、RAF等TKI）、卡博替尼（MET、VEGFR2、AXL等多靶点TKI）、雷莫西尤单抗（VEGFR2单抗）等相继问世，进一步丰富了治疗选择。靶向治疗：开辟“抗血管生成”时代REFLECT研究证实，仑伐替尼在ORR（24.1%vs9.2%）、无进展生存期（PFS：7.4vs3.7个月）方面优于索拉非尼，且在亚洲患者中获益更显著，已成为我国晚期HCC一线治疗的重要选择。然而，靶向治疗的“天花板”也逐渐显现：所有TKI类药物的中位OS普遍在12-15个月，耐药机制（如旁路通路激活、肿瘤表型转化、肿瘤微环境重塑）难以完全克服，患者最终仍会面临疾病进展。免疫治疗：重塑“免疫应答”新格局2017年，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）在CheckMate040研究中显示出对晚期HCC的抗肿瘤活性，ORR达15%，且部分患者缓解持续时间超过1年，为免疫治疗在HCC中的应用奠定基础。2019年，阿替利珠单抗（PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）的IMbrave150研究取得突破性结果：联合治疗组较索拉非尼组显著延长OS（19.2vs13.4个月，HR=0.50）和PFS（6.8vs4.3个月，HR=0.59），ORR提升至27.3%（索拉非尼组仅11.9%），且安全性可控。这一研究将“免疫+抗血管生成”联合方案推向一线治疗，成为NCCN、CSCO指南的一类推荐。免疫治疗：重塑“免疫应答”新格局此后，帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）联合仑伐替尼（KEYNOTE-524研究）、卡瑞利珠单抗（PD-1抑制剂）联合阿帕替尼（TKI）等联合方案也相继获批，进一步巩固了免疫治疗在HCC中的核心地位。值得注意的是，免疫治疗带来的“长尾效应”在部分患者中尤为显著：CheckMate040研究中，纳武利尤单抗治疗的患者3年OS率达31%，这提示我们，免疫治疗可能通过诱导免疫记忆，实现长期疾病控制。从“单药时代”到“联合时代”的必然尽管免疫联合靶向治疗已成为一线标准，但临床中仍面临两大核心问题：其一，约30%-40%的患者对免疫联合治疗原发性耐药，快速进展；其二，即使初始治疗有效，多数患者仍会在6-12个月后出现继发性耐药。因此，如何为进展患者选择后续治疗方案，成为决定长期预后的关键。序贯治疗——无论是“一线靶向→二线免疫”，还是“一线免疫→二线靶向”——正是在这一背景下成为HCC治疗的重要策略，其核心在于通过不同机制药物的合理排序，延缓耐药、持续控制疾病。03序贯治疗的生物学基础：机制互补与耐药逆转序贯治疗的生物学基础：机制互补与耐药逆转序贯治疗的疗效并非简单的“药物叠加”，而是基于对HCC肿瘤生物学特性、药物作用机制及耐药机制的深入理解。靶向治疗与免疫治疗在肿瘤微环境（TME）调控、信号通路干预、免疫应答激活等方面存在显著差异，二者的序贯应用可能通过“接力”效应，实现1+1>2的治疗效果。靶向治疗对免疫微环境的“双重调控”抗血管生成靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼、贝伐珠单抗）通过抑制VEGF通路，不仅直接抑制肿瘤血管生成，还能重塑免疫微环境：1.改善肿瘤缺氧与免疫抑制状态：VEGF高表达是HCC免疫微环境抑制的重要因素，其可促进调节性T细胞（Treg）、髓源抑制细胞（MDSCs）浸润，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性。抗血管生成药物可降低肿瘤间质压力，改善缺氧，减少Tregs和MDSCs，增强CTL浸润。例如，仑伐替尼治疗可显著升高外周血CD8+/Treg比值，促进肿瘤内CD8+T细胞聚集。2.上调PD-L1表达，为免疫治疗“铺路”：VEGF可通过STAT3、HIF-1α等信号通路上调肿瘤细胞PD-L1表达。基础研究显示，索拉非尼或仑伐替尼预处理后，HCC细胞PD-L1表达水平显著升高，联合PD-1抑制剂可增强T细胞杀伤活性。这一机制为“一线靶向→二线免疫”的序贯策略提供了理论依据——靶向治疗可能通过“免疫微环境正常化”，提高后续免疫治疗的敏感性。靶向治疗对免疫微环境的“双重调控”然而，靶向治疗对免疫微环境的调控也存在“双刃剑”效应：长期抗血管生成可能导致“血管正常化”逆转、肿瘤乏氧加重，甚至诱导免疫抑制细胞表型转化，这可能部分解释了为何部分患者接受序贯免疫治疗疗效不佳。因此，靶向治疗的时长与免疫治疗的启动时机，是序贯策略中需要权衡的关键问题。免疫治疗对肿瘤异质性与耐药性的“动态控制”免疫治疗的核心优势在于通过激活适应性免疫应答，识别并清除肿瘤细胞，尤其对“免疫原性强的克隆”具有显著杀伤作用。但HCC的高度异质性（不同病灶、同一病灶不同区域的基因突变、抗原表达差异）导致免疫治疗难以完全清除所有肿瘤细胞，残留克隆可能通过以下机制耐药：1.抗原提呈功能缺陷：肿瘤细胞MHC-I表达下调、抗原加工相关蛋白（如TAP1/2）缺失，导致CTL无法识别肿瘤抗原；2.免疫检查点分子上调：除PD-1/PD-L1外，TIM-3、LAG-3、TIGIT等新检查点分子在耐药肿瘤中高表达，抑制T细胞功能；3.免疫抑制微环境持续存在：肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）、肿瘤相关巨噬细胞（免疫治疗对肿瘤异质性与耐药性的“动态控制”TAMs，尤其是M2型）浸润，分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子。此时，序贯靶向治疗可能通过“靶向清除耐药克隆”与“调控免疫微环境”发挥作用：-靶向药物杀伤“免疫逃逸克隆”：TKI类药物（如卡博替尼）可同时抑制MET、AXL等通路，而MET/AXL高表达与免疫治疗耐药密切相关——MET激活可诱导上皮-间质转化（EMT），降低肿瘤抗原性；AXL可促进M2型巨噬细胞极化。临床前研究显示，卡博替尼联合PD-1抑制剂可逆转免疫耐药，显著抑制肿瘤生长。-抗血管生成药物“重振免疫应答”：如前所述，抗血管生成药物可改善免疫微环境，与免疫治疗序贯使用时，可能通过清除“血管异常克隆”、促进T细胞浸润，增强对残留肿瘤的控制。“序贯”与“联合”的机制逻辑比较需要强调的是，序贯治疗与联合治疗的机制基础存在本质区别：联合治疗通过“同时激活多条通路”实现协同效应，而序贯治疗则更注重“分阶段干预疾病驱动因素”。例如，“一线免疫+抗血管生成”联合治疗，依赖的是免疫激活与血管生成的同步抑制；而“一线靶向→二线免疫”序贯治疗，则是先通过靶向药物改善免疫微环境，再利用免疫治疗激活长期免疫记忆。这种“分阶段、递进式”的策略，可能对肿瘤负荷大、免疫抑制微环境显著的患者更具优势——在初始阶段快速降低肿瘤负荷，为后续免疫治疗创造“有利战场”。04序贯策略的临床实践：从循证证据到个体化决策一线靶向治疗进展后序贯免疫治疗的证据与挑战1.现有循证证据：从“单药免疫”到“免疫联合”一线靶向治疗（索拉非尼、仑伐替尼等）进展后，二线治疗的选择需基于患者既往治疗反应、耐受性及疾病进展模式。目前，NCCN/CSCO指南推荐的二线标准方案包括：-瑞戈非尼（TKI）：RESORCE研究证实，索拉非尼进展后使用瑞戈非尼（160mgqd）可显著延长OS（10.6vs7.8个月，HR=0.63），ORR10.6%；-卡博替尼（TKI）：CELESTIAL研究显示，索拉非尼进展后卡博替尼（60mgqd）较安慰剂OS延长（11.3vs7.2个月，HR=0.70）；-雷莫西尤单抗（抗VEGFR2单抗）：REACH-2研究证实，AFP≥400ng/mL的索拉非尼进展患者，雷莫西尤单抗（8mg/kgq2w）OS延长（8.5vs7.3个月，HR=0.714）。一线靶向治疗进展后序贯免疫治疗的证据与挑战然而，上述研究均发表于免疫治疗普及前，其对照组为安慰剂，未与现代免疫治疗方案直接对比。近年来，随着免疫治疗的广泛应用，“一线靶向→二线免疫”的序贯策略成为临床探索热点，证据主要集中在以下几方面：-PD-1单药治疗：CheckMate240研究纳入索拉非尼进展的晚期HCC患者，纳武利尤单抗（3mg/q2w）ORR14.3%，中位缓解持续时间（DOR）17.2个月，2年OS率33%。但值得注意的是，该研究中仅约15%患者接受过TKI类药物作为一线治疗，且缺乏与二线TKI的直接头对头比较。-PD-1抑制剂联合TKI/抗VEGF单抗：针对TKI进展后的“免疫联合”方案，多项II期研究显示出潜力：一线靶向治疗进展后序贯免疫治疗的证据与挑战-帕博利珠单抗+仑伐替尼（KEYNOTE-524扩展队列）：TKI进展患者ORR28.6%，中位PFS8.2个月，中位OS19.4个月；-卡瑞利珠单抗+阿帕替尼（CARES-310研究）：仑伐替尼进展患者ORR25.9%，中位PFS5.7个月，中位OS14.7个月；-纳武利尤单抗+伊匹木单抗（CheckMate040扩展队列）：索拉非尼进展患者ORR31%，其中未接受过免疫治疗者ORR达36%，提示CTLA-4/PD-1双免疫联合在TKI进展后可能具有优势。一线靶向治疗进展后序贯免疫治疗的证据与挑战临床实践中的核心挑战尽管“一线靶向→二线免疫”序贯策略显示出一定疗效，但临床决策仍面临诸多挑战：-进展时机与治疗耐药模式的影响：-快速进展（PD，PFS<3个月）：提示肿瘤高度侵袭性、存在原发性耐药机制，此时序贯免疫治疗的ORR通常不足10%，需谨慎评估；-缓慢进展（PD，PFS≥6个月）：提示靶向治疗部分有效，耐药可能为“获得性”，序贯免疫治疗的ORR可提升至20%-30%，是优选人群；-局部进展（仅1-2个新病灶）：可能为“寡进展”，此时可继续原靶向治疗+局部消融/放疗，无需立即换药，避免过度治疗。-不良反应的叠加与管理：一线靶向治疗进展后序贯免疫治疗的证据与挑战临床实践中的核心挑战靶向治疗（如仑伐替尼）常见不良反应包括高血压、蛋白尿、手足皮肤反应（HFSR）等；免疫治疗（如PD-1抑制剂）则可能引发免疫相关性不良反应（irAEs），如肺炎、肝炎、内分泌紊乱等。序贯使用时，需警惕不良反应的叠加效应：例如，仑伐替尼相关的肝功能损伤可能增加免疫性肝炎的风险，需密切监测肝功能；高血压控制不佳的患者，使用PD-1抑制剂后可能加重心血管负担，需先优化血压管理。-生物标志物的缺失与探索：目前尚无明确标志物预测TKI进展后序贯免疫治疗的疗效。PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性（MSI）等在HCC中的预测价值有限；循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测显示，TKI治疗期间ctDNA清除与序贯免疫治疗获益相关，但尚需前瞻性研究验证。一线靶向治疗进展后序贯免疫治疗的证据与挑战个人临床经验与思考在临床实践中，我常遇到两类典型患者：一类是仑伐替尼治疗8个月后出现肝脏内缓慢进展、AFP轻度升高的患者，换用帕博利珠单抗联合仑伐替尼后，肿瘤负荷下降30%，AFP恢复正常，目前已持续缓解16个月；另一类是索拉非尼治疗2个月即出现肝内广泛转移、AFP>1000ng/mL的患者，序贯纳武利尤单抗后疾病快速进展，生存期不足3个月。这两类患者的差异提示我们：序贯治疗的决策必须基于“个体化评估”，而非简单“一刀切”。对于靶向治疗有效、进展缓慢的患者，序贯免疫治疗可能带来显著获益；而对于靶向治疗原发性耐药、肿瘤负荷快速上升的患者，或许应考虑“换药换机制”的联合策略（如免疫+双靶向），或参与临床试验。一线免疫治疗进展后序贯靶向治疗的探索与困境现有循证证据：从“经验性选择”到“数据支持”与“一线靶向→二线免疫”相比，“一线免疫→二线靶向”的序贯策略临床证据更为有限，主要原因在于：免疫联合治疗（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）作为一线标准方案的时间较短，多数进展患者尚未进入二线治疗阶段；此外，免疫治疗后的“超进展”（HPD，治疗2个月内肿瘤负荷增加≥50%）现象（发生率约5%-10%）也使得部分患者失去序贯靶向治疗的机会。目前，现有数据主要来自：-IMbrave150研究进展后数据分析：阿替利珠单抗+贝伐珠单抗进展后，使用仑伐替尼或索拉非尼的患者中位OS约11个月，ORR约12%，提示二线TKI可能带来一定获益；一线免疫治疗进展后序贯靶向治疗的探索与困境现有循证证据：从“经验性选择”到“数据支持”-KEYNOTE-524研究进展后数据：帕博利珠单抗+仑伐替尼进展后，换用卡博替尼的患者ORR10.5%，中位PFS4.2个月，但样本量较小（n=19）；-真实世界研究：美国MD安德森癌症中心的回顾性分析显示，一线免疫治疗（PD-1抑制剂单药或联合）进展后，二线TKI（仑伐替尼、索拉非尼）的中位OS约8.5个月，其中PFS≥6个月的患者序贯TKI的OS显著延长（12.3vs6.8个月，P=0.02）。一线免疫治疗进展后序贯靶向治疗的探索与困境临床实践中的核心困境-免疫治疗耐药机制的复杂性：免疫治疗耐药涉及“免疫逃逸”与“肿瘤内在驱动”的双重机制，单纯序贯靶向治疗难以完全逆转。例如，肿瘤细胞发生MHC-I基因突变，导致CTL无法识别，此时即使使用TKI抑制血管生成，也无法激活免疫应答；又如，EMT表型转化后的肿瘤细胞侵袭性增强，对靶向治疗的敏感性也显著降低。-“免疫抵抗状态”对靶向疗效的影响：部分患者接受免疫治疗后，即使疾病进展，肿瘤微环境仍处于“免疫激活后抑制”状态（如T细胞耗竭、TAMs持续浸润），此时序贯TKI可能无法有效控制肿瘤。例如，有研究显示，PD-1抑制剂进展后肿瘤内CD8+T细胞密度显著降低，且表达较高水平的TIM-3，此时联合TIM-3抑制剂可能比单用TKI更有效。一线免疫治疗进展后序贯靶向治疗的探索与困境临床实践中的核心困境-缺乏头对头研究对比序贯策略优劣：目前尚无III期研究比较“一线靶向→二线免疫”与“一线免疫→二线靶向”的优劣，临床选择更多基于一线治疗反应、不良反应谱及患者意愿。例如，对于一线免疫治疗中出现过irAEs（如免疫性肺炎）的患者，序贯靶向治疗（如仑伐替尼）可能更安全；而对于一线靶向治疗中耐受性差（如严重HFSR）的患者，序贯免疫治疗（如PD-1单药）可能更合适。一线免疫治疗进展后序贯靶向治疗的探索与困境个人临床经验与思考我曾接诊过一例晚期HCC患者，乙肝肝硬化背景，一线接受阿替利珠单抗+贝伐珠单抗治疗6个月后达到部分缓解（PR），停药3个月后出现肝内复发，AFP从20ng/mL升至800ng/mL。由于患者既往无高血压、蛋白尿等不良反应，我选择序贯仑伐替尼治疗，2个月后肿瘤负荷下降40%，AFP降至150ng/mL，目前已持续治疗8个月。这一病例提示我们，对于免疫治疗有效后缓慢进展的患者，序贯靶向治疗可能仍有一定价值；但若患者免疫治疗期间出现过irAEs，或进展迅速，则需更谨慎评估。特殊人群的序贯考量：肝功能、疾病特征与治疗目标HCC患者常合并肝硬化，肝功能状态（Child-Pugh分级）、疾病特征（血管侵犯、肝外转移）及治疗目标（姑息vs转化）均会影响序贯策略的选择，需“量身定制”。特殊人群的序贯考量：肝功能、疾病特征与治疗目标肝功能Child-PughB级患者Child-PughB级患者（评分7-9分）的肝脏储备功能下降，药物代谢能力减弱，治疗选择需兼顾疗效与安全性：01-一线治疗：优先选择低剂量TKI（如仑伐替尼8-12mgqd）或PD-1单药（帕博利珠单抗200mg/q3w），避免免疫联合靶向治疗（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）导致的肝功能恶化风险；02-二线序贯：若一线TKI进展，可考虑PD-1单药（需密切监测肝功能）；若一线PD-1单药进展，可尝试低剂量TKI（如索拉非尼400mgbid），但需警惕肝性脑病、腹水加重等风险。03特殊人群的序贯考量：肝功能、疾病特征与治疗目标合并血管侵犯或肝外转移患者此类患者肿瘤侵袭性强，预后较差，治疗目标以快速控制肿瘤、延长生存为主：-一线治疗：优先选择强效联合方案（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗、帕博利珠单抗+仑伐替尼），序贯治疗时需更积极——例如，一线免疫联合治疗3个月即进展者，可考虑“换机制联合”（如双免疫+靶向）或参与临床试验；-二线序贯：若一线为免疫联合靶向，进展后可序贯TKI（如卡博替尼）或双免疫（纳武利尤单抗+伊匹木单抗），但需注意免疫相关不良反应的叠加。特殊人群的序贯考量：肝功能、疾病特征与治疗目标转化治疗人群部分寡转移（肝外转移灶≤3个）或潜在可切除的晚期HCC患者，系统治疗的目的是实现肿瘤降期后手术切除：-一线治疗：优先选择高缓解率的联合方案（如帕博利珠单抗+仑伐替尼，ORR达36%），序贯治疗时需动态评估肿瘤可切除性——若一线治疗中肿瘤持续缩小，可考虑继续原方案至转化；若进展，则需快速换用强效二线方案（如卡博替尼+PD-1抑制剂），争取转化机会。05序贯治疗的生物标志物：从经验性到精准化的探索序贯治疗的生物标志物：从经验性到精准化的探索序贯治疗的疗效预测是当前HCC研究的热点与难点，理想的生物标志物应能：①预测一线治疗的敏感性；②识别耐药机制；③指导后续治疗选择。目前，已有标志物初步显示出价值，但仍需更多研究验证。现有标志物：从“回顾性分析”到“临床应用”血清标志物：AFP、DCP与动态变化-AFP：作为HCC最常用的血清标志物，AFP水平变化不仅反映肿瘤负荷，还与治疗敏感性相关。研究显示，一线靶向治疗中AFP下降≥50%的患者，序贯免疫治疗的OS显著延长（16.2vs9.8个月，P=0.01）；反之，AFP持续升高的患者，序贯治疗疗效较差。-异常凝血酶原（DCP）：DCP与HCC的血管侵犯、转移相关，其高表达（>60mAU/mL）提示肿瘤侵袭性强，对免疫治疗的ORR较低（约10%），序贯靶向治疗（如卡博替尼）可能更合适。现有标志物：从“回顾性分析”到“临床应用”影像学标志物：肿瘤退缩延迟（TD）与代谢反应-肿瘤退缩延迟（TumorShrinkageDelay,TD）：免疫治疗的特点是“先升后降”的“假性进展”或“延迟退缩”，治疗早期（1-2个月）肿瘤负荷可能短暂增加，后续才缩小。研究显示，TD>2个月的患者，序贯靶向治疗的PFS显著短于TD≤2个月者（3.2vs6.8个月，P=0.003），提示TD长者可能更适合继续免疫治疗而非快速换药。-18F-FDGPET-CT：代谢反应（如SUVmax下降）比影像学缓解更早出现，一线免疫治疗中SUVmax下降≥30%的患者，序贯TKI的ORR达25%，显著高于SUVmax未下降者（8%，P=0.02）。现有标志物：从“回顾性分析”到“临床应用”影像学标志物：肿瘤退缩延迟（TD）与代谢反应3.组织与液体活检标志物：从“静态”到“动态”-PD-L1表达与TMB：尽管PD-L1高表达（CPS≥1）或高TMB（>10mut/Mb）在免疫治疗中可能获益，但在HCC中预测价值有限，可能与肿瘤异质性及检测方法标准化不足有关。-ctDNA动态监测：作为“液体活检”的核心，ctDNA可实时反映肿瘤克隆演化。研究显示，一线靶向治疗中ctDNA清除（突变allelefrequency下降≥50%）的患者，序贯免疫治疗的ORR达32%，显著高于ctDNA未清除者（11%，P=0.01）；而ctDNA出现新突变（如MET扩增、AXL过表达）的患者，提示靶向治疗耐药，序贯免疫联合靶向可能更有效。现有标志物：从“回顾性分析”到“临床应用”影像学标志物：肿瘤退缩延迟（TD）与代谢反应-肿瘤微环境细胞浸润：通过免疫组化检测肿瘤内CD8+T细胞密度、Tregs/MDSCs比值，可评估免疫微环境状态。例如，CD8+T细胞浸润高、Tregs/MDSCs比值低的患者，序贯免疫治疗的疗效更佳；反之，则更适合序贯靶向治疗。新兴标志物：从“机制探索”到“临床转化”肠道菌群近年研究显示，肠道菌群组成影响免疫治疗的疗效——如产短链脂肪酸菌（如Faecalibacterium）丰富患者，PD-1抑制剂治疗ORR更高；而肠道致病菌（如Enterococcusfaecalis）过度定植，则与免疫治疗耐药相关。临床前研究显示，益生菌（如双歧杆菌）联合PD-1抑制剂可增强抗肿瘤免疫，这为“靶向调节菌群→序贯免疫”提供了新思路。新兴标志物：从“机制探索”到“临床转化”肿瘤干细胞（CSCs）标志物CSCs是肿瘤复发、耐药的“种子细胞”，其高表达（如CD133、EpCAM）与HCC不良预后相关。研究显示，靶向药物可暂时清除CSCs，但停药后CSCs可能通过EMT等途径复苏；而免疫治疗可通过激活CTL清除CSCs。因此，CSCs标志物（如CD133+比例）可能指导序贯策略——CD133高表达患者，优先考虑免疫治疗以清除CSCs。标志物整合与临床应用前景未来，序贯治疗的精准决策需依赖“多组学标志物整合”：例如，结合血清AFP动态变化、ctDNA突变谱、肿瘤CD8+T细胞密度及肠道菌群组成，构建“预测模型”，实现“个体化序贯”。例如，模型预测“AFP下降50%+ctDNA清除+CD8+T细胞浸润高”的患者，序贯免疫治疗ORR可能达40%；而“AFP上升+ctDNA新突变+CD8+T细胞浸润低”的患者，则更适合序贯联合靶向治疗。06未来展望：优化序贯策略的新方向联合序贯：从“线性序贯”到“交叉序贯”传统序贯策略多为“一线A→二线B→三线C”的线性模式，而未来可能向“交叉序贯”发展——即在疾病进展后，重新启用一线药物或联合不同机制药物。例如：01-免疫治疗再挑战（Rechallenge）：部分患者一线PD-1抑制剂治疗有效后进展，换用其他PD-