肠道菌群与肿瘤微环境免疫重塑新策略-1

肠道菌群与肿瘤微环境免疫重塑新策略演讲人2026-01-09肠道菌群与肿瘤微环境免疫重塑新策略总结与展望基于肠道菌群与肿瘤微环境免疫重塑的新策略肠道菌群介导的肿瘤免疫重塑核心通路肠道菌群与肿瘤微环境的相互作用机制目录01肠道菌群与肿瘤微环境免疫重塑新策略ONE肠道菌群与肿瘤微环境免疫重塑新策略引言作为人体最复杂、最庞大的微生物群落，肠道菌群寄居在人体消化道内，其数量是人体自身细胞的10倍，编码的基因数量更是人类基因组的150倍以上。这些微生物并非简单的“共生客居者”，而是与宿主共同进化形成的“超级器官”，深度参与宿主的新陈代谢、免疫发育、神经调节等生理过程。近年来，随着微生物组学与肿瘤免疫学的交叉融合，大量证据表明：肠道菌群不仅是维持机体稳态的关键调节者，更通过“肠-轴”（肠-肿瘤、肠-免疫、肠-代谢）网络，深刻影响肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）的免疫状态，成为肿瘤免疫治疗中不可忽视的“隐形参与者”。肠道菌群与肿瘤微环境免疫重塑新策略在临床实践中，我们观察到同一类型肿瘤、同一治疗方案的患者，其疗效与预后存在显著差异——部分患者对免疫检查点抑制剂（ImmuneCheckpointInhibitors,ICIs）响应持久，而另一些患者则原发或继发耐药。深入探究发现，肠道菌群的组成结构与功能特征，可能是决定这种差异的核心因素之一。例如，PD-1抗体治疗有效的黑色素瘤患者，其肠道中富含产短链脂肪酸（Short-ChainFattyAcids,SCFAs）的细菌（如双歧杆菌、普拉梭菌），而耐药患者则常伴有肠道菌群多样性降低或致病菌（如肠球菌）过度定植。这种“菌群-免疫-肿瘤”的复杂互动，为我们理解肿瘤免疫逃逸机制、开发新型治疗策略提供了全新视角。本文将从肠道菌群与肿瘤微环境的相互作用机制出发，系统梳理菌群介导免疫重塑的核心通路，并基于最新研究进展，探讨以肠道菌群为靶点的肿瘤免疫重塑新策略，旨在为临床转化提供理论依据与实践方向。02肠道菌群与肿瘤微环境的相互作用机制ONE肠道菌群与肿瘤微环境的相互作用机制肿瘤微环境是指肿瘤细胞生长所处的内环境，由免疫细胞（如T细胞、巨噬细胞、髓系来源抑制细胞等）、基质细胞（如成纤维细胞、内皮细胞）、细胞因子、趋化因子及代谢小分子等共同构成。肠道菌群与TME的相互作用并非单向“调控”，而是通过代谢产物、菌体成分及信号分子等多重途径，形成“菌群-免疫-肿瘤”的双向对话网络。1肠道菌群的结构特征与功能概述健康人肠道菌群以厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）为优势菌门，其次为放线菌门（Actinobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）及Verrucomicrobia等。其中，厚壁菌门与拟杆菌门的比值（F/Bratio）是反映菌群稳态的重要指标，而益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）、共生菌（如普拉梭菌、罗斯拜氏菌）与条件致病菌（如大肠杆菌、脆弱拟杆菌）的动态平衡，维持着肠道的“生理性炎症”与“免疫耐受”。肠道菌群的功能远超出“消化辅助”范畴：其可通过发酵膳食纤维产生SCFAs（如丁酸、丙酸、乙酸），参与宿主能量代谢；通过代谢胆汁酸产生次级胆汁酸（如脱氧胆酸、石胆酸），调节脂质代谢；通过合成维生素（如维生素K、B族维生素）和必需氨基酸，维持宿主营养需求；更重要的是，1肠道菌群的结构特征与功能概述菌群表面的病原体相关分子模式（Pathogen-AssociatedMolecularPatterns,PAMPs，如脂多糖LPS、鞭毛蛋白、肽聚糖）可被宿主模式识别受体（PatternRecognitionReceptors,PRRs，如TLRs、NLRs）识别，激活固有免疫应答，同时调节适应性免疫的发育与功能。2肠道菌群影响肿瘤微环境的三大途径2.1代谢产物介导的“远端调控”肠道菌群的代谢产物是其与宿主对话的核心“信使”，这些小分子物质可通过血液循环穿越肠黏膜屏障，到达肿瘤组织，直接或间接调控TME中的免疫细胞功能。-短链脂肪酸（SCFAs）：作为膳食纤维发酵的主要产物，SCFAs（尤其是丁酸、丙酸）可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），增强Foxp3+调节性T细胞（Treg）的分化，但同时也能促进CD8+T细胞的浸润与细胞因子分泌（如IFN-γ、TNF-α），发挥“双刃剑”作用。例如，丁酸可通过G蛋白偶联受体（GPR41/GPR43）激活CD8+T细胞的mTOR信号通路，增强其抗肿瘤活性；而高浓度的丁酸则可能通过诱导Treg细胞扩增，抑制过度免疫反应。此外，SCFAs还能降低肠黏膜通透性，减少细菌易位，减轻慢性炎症对肿瘤的促进作用。2肠道菌群影响肿瘤微环境的三大途径2.1代谢产物介导的“远端调控”-次级胆汁酸（SecondaryBileAcids,SBAs）：初级胆汁酸（如胆酸、鹅脱氧胆酸）在肝脏合成后，由肠道菌群（如梭状芽孢杆菌属、拟杆菌属）代谢为SBAs（如脱氧胆酸DCA、石胆酸LCA）。SBAs可通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5），调节肿瘤细胞的增殖与凋亡：低浓度DCA可促进结肠上皮细胞凋亡，抑制肿瘤生长；而高浓度DCA则通过激活NF-κB信号通路，诱导炎症因子（如IL-6、TNF-α）释放，促进肿瘤进展。在免疫层面，SBAs可抑制树突状细胞（DCs）的成熟，削弱其抗原提呈功能，同时诱导M2型巨噬细胞极化，形成免疫抑制性TME。2肠道菌群影响肿瘤微环境的三大途径2.1代谢产物介导的“远端调控”-色氨酸代谢产物：色氨酸是必需氨基酸，肠道菌群可通过色氨酸酶将其代谢为多种小分子，如犬尿氨酸（Kynurenine,Kyn）、吲哚-3-醛（Indole-3-aldehyde,IAld）等。其中，Kyn是芳基烃受体（AhR）的内源性配体，可诱导Treg细胞分化，抑制CD8+T细胞功能；而IAld则通过激活AhR，促进IL-22分泌，增强肠黏膜屏障功能，间接抑制肿瘤转移。2肠道菌群影响肿瘤微环境的三大途径2.2菌体成分与模式识别受体的“近端激活”肠道菌群的菌体成分（如LPS、鞭毛蛋白、肽聚糖）作为PAMPs，可被宿主免疫细胞表面的PRRs（如TLR4、TLR5、NOD1/2）识别，激活下游信号通路，调控TME的免疫状态。-脂多糖（LPS）：革兰阴性菌细胞壁的主要成分，通过TLR4/MD2复合物激活MyD88依赖性信号通路，诱导NF-κB和MAPK通路的活化，促进促炎因子（如IL-1β、IL-6、TNF-α）的释放。在肿瘤早期，适度的LPS介导的炎症反应可激活NK细胞、CD8+T细胞的抗肿瘤活性；但在慢性炎症背景下，持续的LPS刺激可诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化，促进血管生成和免疫抑制。2肠道菌群影响肿瘤微环境的三大途径2.2菌体成分与模式识别受体的“近端激活”-鞭毛蛋白：细菌鞭毛的结构蛋白，通过TLR5激活NF-κB和IRF3信号通路，促进IL-12、IFN-β等Th1型细胞因子的分泌，增强CD8+T细胞的细胞毒功能。研究表明，鞭毛蛋白缺陷小鼠的肠道菌群对ICIs的治疗效果显著减弱，而补充鞭毛蛋白可恢复抗肿瘤免疫反应。-肽聚糖：革兰阳性菌细胞壁的主要成分，可通过NOD1/2受体激活NF-κB通路，促进抗菌肽（如防御素）和趋化因子（如CXCL1、CXCL2）的释放，募集中性粒细胞和巨噬细胞至肿瘤部位。此外，肽聚糖还可通过激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β的成熟与分泌，调控TME中的炎症平衡。2肠道菌群影响肿瘤微环境的三大途径2.3菌群结构失衡与“菌群失调驱动的免疫抑制”肠道菌群失调（Dysbiosis）是指菌群多样性降低、优势菌丧失、条件致病菌过度定植的病理状态，是肿瘤发生发展的重要危险因素。例如，结直肠癌（CRC）患者的肠道中常伴有具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum）和致病性大肠杆菌（pks+E.coli）的富集，这些致病菌可通过多种机制促进免疫抑制：-具核梭杆菌：通过其表面的Fap2蛋白与T细胞表面的免疫球蛋白样转录物2（ILT2）结合，直接抑制T细胞的细胞毒功能；同时激活TLR4/MyD88信号通路，诱导IL-6、IL-8等炎症因子的释放，促进TAMs向M2型极化，形成免疫抑制性TME。-pks+大肠杆菌：通过分泌colibactin（一种基因毒素），诱导宿主细胞DNA双链断裂，促进肿瘤细胞恶性转化；同时激活NLRP3炎症小体，促进IL-1β的分泌，抑制CD8+T细胞的浸润，导致ICIs耐药。2肠道菌群影响肿瘤微环境的三大途径2.3菌群结构失衡与“菌群失调驱动的免疫抑制”此外，广谱抗生素（ABX）的使用可导致菌群多样性急剧下降，削弱机体对肿瘤的免疫监视能力。临床研究显示，接受ICIs治疗的患者若在治疗前使用抗生素，其客观缓解率（ORR）显著降低，无进展生存期（PFS）明显缩短，这进一步印证了肠道菌群在肿瘤免疫中的关键作用。03肠道菌群介导的肿瘤免疫重塑核心通路ONE肠道菌群介导的肿瘤免疫重塑核心通路肠道菌群通过上述途径，最终通过调控TME中免疫细胞的分化、浸润与功能，重塑抗肿瘤免疫应答。以下将从固有免疫与适应性免疫两个层面，系统阐述菌群介导免疫重塑的核心通路。1固有免疫细胞的菌群调控固有免疫是机体抵御肿瘤的第一道防线，其功能状态直接影响适应性免疫的启动与效应强度。肠道菌群通过代谢产物、菌体成分等信号，调控巨噬细胞、NK细胞、树突状细胞（DCs）等固有免疫细胞的活化与极化。1固有免疫细胞的菌群调控1.1肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化调控巨噬细胞是TME中最丰富的免疫细胞之一，根据极化状态可分为促炎的M1型（抗肿瘤）和抗炎的M2型（促肿瘤）。肠道菌群可通过多种途径调控TAMs的极化：-M1型极化：SCFAs（如丁酸）可通过HDAC抑制，增强STAT1信号通路，促进TAMs向M1型分化，分泌IL-12、TNF-α等促炎因子，激活CD8+T细胞的抗肿瘤功能。此外，某些益生菌（如乳酸杆菌）的LPS成分可通过TLR4激活NF-κB通路，诱导M1型巨噬细胞的分化。-M2型极化：菌群失调时，富集的条件致病菌（如具核梭杆菌）可分泌IL-10、TGF-β等抑炎因子，通过STAT6信号通路诱导TAMs向M2型极化，促进血管生成、基质重塑和免疫抑制。例如，具核梭杆菌可通过激活TAMs中的PI3K/Akt信号通路，上调PD-L1的表达，抑制T细胞的细胞毒功能。1固有免疫细胞的菌群调控1.2NK细胞的活化与功能增强NK细胞是固有免疫中杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞，其活化依赖于“激活信号”与“抑制信号”的平衡。肠道菌群可通过以下途径增强NK细胞的抗肿瘤活性：-SCFAs的促进作用：丁酸可通过GPR43受体激活NK细胞的ERK1/2信号通路，增强其分泌IFN-γ、TNF-α的能力，同时提高其对肿瘤细胞的杀伤活性。此外，SCFAs还可促进NK细胞的增殖与分化，增加其在肿瘤组织中的浸润。-TLR配体的佐剂效应：某些共生菌（如双歧杆菌）的鞭毛蛋白可通过TLR5激活DCs，促进IL-12的分泌，IL-12可进一步增强NK细胞的活化与IFN-γ的产生，形成“DCs-NK细胞”正反馈环路。1固有免疫细胞的菌群调控1.3树突状细胞（DCs）的成熟与抗原提呈No.3DCs是连接固有免疫与适应性免疫的“桥梁”，其成熟状态直接影响T细胞的活化与分化。肠道菌群可通过以下途径调控DCs的功能：-促进DCs成熟：益生菌（如乳酸杆菌）的肽聚糖可通过NOD2受体激活DCs，上调MHC-II、CD80、CD86等共刺激分子的表达，增强其抗原提呈能力，促进CD4+T细胞向Th1型分化。-抑制DCs成熟：菌群失调时，富集的革兰阴性菌LPS可通过TLR4诱导DCs分泌IL-10，抑制其成熟与抗原提呈功能，同时诱导Treg细胞分化，形成免疫耐受。No.2No.12适应性免疫细胞的菌群调控适应性免疫是抗肿瘤免疫的核心效应力量，其中T细胞（尤其是CD8+T细胞）的活化、浸润与功能状态，直接决定肿瘤免疫治疗的疗效。肠道菌群通过调控T细胞的分化与功能，重塑TME的免疫应答格局。2适应性免疫细胞的菌群调控2.1CD8+T细胞的活化与浸润CD8+T细胞是杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞，其功能受肠道菌群的深刻影响：-SCFAs的促进作用：丁酸可通过HDAC抑制，增强CD8+T细胞的T-bet表达，促进其分化为效应T细胞（Teff），同时增强其分泌IFN-γ、穿孔素、颗粒酶B的能力，提高对肿瘤细胞的杀伤活性。此外，SCFAs还可增加CD8+T细胞在肿瘤组织中的浸润，通过上调CXCR3趋化因子受体的表达，促进其从血液循环迁移至TME。-菌群代谢产物的“佐剂效应”：某些共生菌（如脆弱拟杆菌）的多聚糖（PSA）可通过TLR4激活DCs，促进抗原特异性CD8+T细胞的活化与扩增，增强ICIs的治疗效果。2适应性免疫细胞的菌群调控2.2CD4+T细胞的分化与功能平衡CD4+T细胞辅助CD8+T细胞的活化与功能，同时调控免疫应答的强度与持续时间。肠道菌群通过调控Th1/Th2/Treg/Th17细胞的分化平衡，维持TME的免疫稳态：-Th1细胞的促进：益生菌（如双歧杆菌）的LPS可通过TLR4激活DCs，促进IL-12的分泌，诱导CD4+T细胞向Th1型分化，增强IFN-γ的产生，激活CD8+T细胞的抗肿瘤功能。-Treg细胞的抑制与促进：SCFAs（如丁酸）可通过HDAC抑制，增强Foxp3表达，促进Treg细胞分化，维持肠道免疫耐受；但在肿瘤微环境中，过度的Treg细胞扩增可抑制CD8+T细胞的活性，促进免疫逃逸。此外，某些致病菌（如粪肠球菌）可分泌IL-10，诱导Treg细胞分化，形成免疫抑制性TME。2适应性免疫细胞的菌群调控2.2CD4+T细胞的分化与功能平衡-Th17细胞的调控：菌群失调时，富集的真菌（如白色念珠菌）可促进Th17细胞的分化，分泌IL-17，促进肿瘤血管生成和转移；而共生菌（如segmentedfilamentousbacteria,SFB）则可诱导Th17细胞分化，增强黏膜免疫防御，抑制肠道肿瘤的发生。2适应性免疫细胞的菌群调控2.3调节性T细胞（Treg）的分化与功能Treg细胞是免疫抑制的主要效应细胞，其功能受肠道菌群的精细调控：-SCFAs的诱导作用：丁酸可通过GPR43受体激活Foxp3基因的启动子，促进Treg细胞在肠道黏膜的分化，维持肠道免疫耐受。此外，丁酸还可通过抑制HDAC，增强Treg细胞的抑制功能，抑制过度炎症反应。-菌群代谢产物的抑制作用：色氨酸代谢产物Kyn可通过AhR受体，诱导Treg细胞分化，抑制CD8+T细胞的活性；而IAld则可通过AhR受体，促进IL-22的分泌，增强肠黏膜屏障功能，间接抑制Treg细胞的扩增。04基于肠道菌群与肿瘤微环境免疫重塑的新策略ONE基于肠道菌群与肿瘤微环境免疫重塑的新策略基于肠道菌群与TME免疫重塑的深刻关联，以肠道菌群为靶点的治疗策略已成为肿瘤免疫研究的热点。这些策略涵盖菌群调节、代谢产物补充、菌群移植等多个维度，旨在通过优化菌群结构、增强菌群功能，重塑TME的免疫应答，提高肿瘤免疫治疗的疗效。1肠道菌群的“精准调控”策略1.1益生菌/益生元干预益生菌（如乳酸杆菌、双歧杆菌）和益生元（如低聚果糖、菊粉）是调节肠道菌群最直接的手段，可通过补充有益菌或促进有益菌生长，改善菌群失调，增强抗肿瘤免疫。-益生菌的应用：研究表明，口服双歧杆菌可增强PD-1抗体治疗小鼠的抗肿瘤效果，其机制与促进DCs成熟、增加CD8+T细胞浸润相关。此外，乳酸杆菌可通过分泌SCFAs，抑制Treg细胞分化，增强ICIs的疗效。临床研究显示，接受ICIs治疗的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，联合补充益生菌（含乳酸杆菌、双歧杆菌）可显著提高ORR和PFS。-益生元的作用：益生元作为益生菌的“食物”，可促进有益菌的生长与代谢。例如，菊粉可被普拉梭菌发酵产生丁酸，增强肠黏膜屏障功能，同时促进CD8+T细胞的浸润。此外，低聚果糖可双歧杆菌的增殖，抑制致病菌（如大肠杆菌）的生长，改善菌群失调。1肠道菌群的“精准调控”策略1.2合生元（Synbiotics）干预合生元是益生菌与益生元的组合，通过“益生菌+益生元”的协同作用，增强菌群调节效果。例如，双歧杆菌+低聚果糖的合生元可显著提高ICIs治疗小鼠的肿瘤控制率，其机制包括：促进SCFAs的产生，增强CD8+T细胞的活性；抑制致病菌的生长，减少LPS的释放；改善肠黏膜屏障功能，减少细菌易位。1肠道菌群的“精准调控”策略1.3抗生素的合理使用抗生素是导致菌群失调的主要因素之一，但合理使用抗生素可选择性清除致病菌，恢复菌群平衡。例如，针对具核梭杆菌富集的结直肠癌患者，使用甲硝唑可抑制其生长，增强PD-1抗体的疗效。此外，窄谱抗生素（如万古霉素）可选择性清除革兰阳性菌，保留革兰阴性菌，减少菌群多样性的破坏。2粪菌移植（FMT）策略粪菌移植是将健康供体的粪便菌群移植到患者肠道，重建正常菌群结构的策略。在肿瘤免疫治疗中，FMT已成为克服ICI耐药的有效手段之一。-FMT在ICIs耐药中的应用：研究表明，对PD-1抗体耐药的黑色素瘤患者，接受ICIs有效供体的FMT后，部分患者可重新获得缓解，且其肠道菌群中产SCFAs的细菌丰度显著增加。此外，FMT还可增加CD8+T细胞的浸润，降低Treg细胞的比例，重塑TME的免疫状态。-FMT的安全性与标准化：尽管FMT在肿瘤免疫治疗中显示出良好前景，但其安全性仍需关注，如供体筛查、菌液制备、移植途径等问题。目前，多项临床试验正在探索FMT联合ICIs治疗实体瘤的疗效与安全性（如NCT03341143、NCT04014124）。3菌群代谢产物的补充策略直接补充菌群代谢产物，可绕过菌群调节的复杂性，快速发挥免疫调节作用。-短链脂肪酸（SCFAs）补充：丁酸钠、丙酸钠等SCFAs制剂可通过口服或灌肠给药，增强CD8+T细胞的活性，抑制Treg细胞分化，提高ICIs的疗效。例如，丁酸钠可增强PD-1抗体治疗小鼠的肿瘤控制率，同时减少肠道黏膜的损伤。-色氨酸代谢产物补充：AhR激动剂（如IAld、FICZ）可模拟色氨酸代谢产物的作用，促进IL-22的分泌，增强肠黏膜屏障功能，同时抑制Treg细胞分化，增强抗肿瘤免疫。-次级胆汁酸调控：通过抑制胆汁酸水解酶（BSH）的活性，减少SBAs的产生，或补充FXR/TGR5激动剂，调节胆汁酸的代谢平衡，抑制肿瘤进展。4饮食与生活方式干预饮食是影响肠道菌群结构的最重要环境因素，通过饮食调节可优化菌群组成，增强抗肿瘤免疫。-高纤维饮食：增加膳食纤维（如全谷物、蔬菜、水果）的摄入，可促进SCFAs的产生，增强CD8+T细胞的活性。研究表明，高纤维饮食可提高ICIs治疗黑色素瘤患者的ORR，延长PFS。-低脂饮食：减少饱和脂肪酸的摄入，可降低LPS的产生，减轻慢性炎症反应，抑制TAMs向M2型极化。-限食与间歇性禁食：限食可改变菌群结构，增加Akkermansiamuciniphila等益生菌的丰度，增强ICIs的疗效。此外，间歇性禁食可减少Treg细胞的浸润，促进CD8+T细胞的活化。5个体化菌群治疗策略由于患者的菌群特征、肿瘤类型、治疗方案存在显著差异，个体化菌