肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性

202XLOGO肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性演讲人2026-01-13CONTENTS引言：肿瘤治疗的“顽石”与代谢视角的破局之道肿瘤干细胞：肿瘤治疗中的“隐匿指挥官”肿瘤干细胞代谢重编程的机制与特征代谢重编程驱动肿瘤干细胞治疗敏感性的核心机制靶向代谢重编程逆转治疗敏感性的策略探索目录肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性01引言：肿瘤治疗的“顽石”与代谢视角的破局之道引言：肿瘤治疗的“顽石”与代谢视角的破局之道在肿瘤临床治疗的道路上，我们始终面临一个棘手的困境：尽管手术、化疗、放疗及靶向治疗等手段不断进步，但肿瘤复发、转移与耐药仍是导致治疗失败的核心原因。近年来，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现为这一难题提供了新的解释——这群具有自我更新、多向分化潜能及强耐药性的“肿瘤种子”，被认为是肿瘤复发与转移的根源。然而，为何CSCs能在治疗压力下“幸存并壮大”？随着代谢组学与肿瘤生物学的发展，一个关键机制逐渐浮出水面：肿瘤干细胞代谢重编程。这种重编程不仅是CSCs维持干细胞特性的物质基础，更通过重塑细胞代谢网络，直接影响其对治疗的敏感性。引言：肿瘤治疗的“顽石”与代谢视角的破局之道作为一名长期从事肿瘤代谢研究的科研工作者，我曾在实验室中反复观察到这样的现象：当用化疗药物处理肿瘤细胞时，大部分增殖迅速的肿瘤细胞迅速死亡，但总有少量细胞“沉睡”于代谢静息状态，不仅存活下来，还能在药物撤除后重新启动肿瘤生长。这些细胞正是CSCs。它们的代谢状态与普通肿瘤细胞截然不同——如同沙漠中的骆驼，它们能通过调整“代谢引擎”，在恶劣（如治疗压力、缺氧、营养匮乏）的环境中保存能量、修复损伤，最终“熬过”治疗风暴。这种代谢重编程与治疗敏感性的紧密关联，让我们意识到：靶向CSCs代谢，可能成为克服肿瘤耐药、实现“根治”的关键突破口。本文将从CSCs的特性入手，系统阐述其代谢重编程的机制、如何影响治疗敏感性，以及基于此的治疗策略探索，为破解肿瘤治疗耐药难题提供新的视角。02肿瘤干细胞：肿瘤治疗中的“隐匿指挥官”肿瘤干细胞：肿瘤治疗中的“隐匿指挥官”在深入探讨代谢重编程之前，我们必须明确CSCs的生物学特性——它们是肿瘤中的“特殊群体”，如同一个“隐匿的指挥官”，调控着肿瘤的发生、发展、治疗抵抗与复发。理解这些特性，是剖析其代谢重编程逻辑的基础。1肿瘤干细胞的定义与核心特征CSCs是指存在于肿瘤中的一小部分具有干细胞特性的细胞，其核心特征包括：01-多向分化潜能：可分化为肿瘤中不同类型的细胞，形成肿瘤的异质性；03-治疗抵抗性：对化疗、放疗等传统治疗手段表现出天然或获得性耐药，是肿瘤复发的“种子”。05-自我更新能力：通过不对称分裂，一个CSCs可分化为一个CSCs和一个祖细胞，维持CSCs池的稳定；02-高致瘤性：将少量CSCs移植入免疫缺陷小鼠，即可形成与原肿瘤相似的异种瘤，而普通肿瘤细胞则需接种更多细胞才能成瘤；04这些特征使得CSCs成为肿瘤治疗的“靶中之重”——若无法清除CSCs，即使肿瘤体积暂时缩小，残留的CSCs仍会“卷土重来”，导致治疗失败。062肿瘤干细胞在肿瘤治疗中的核心地位临床数据显示，CSCs的比例与肿瘤预后密切相关。例如，在乳腺癌中，CD44+/CD24-亚群的CSCs比例越高，患者无病生存期越短；在急性髓系白血病中，CD34+/CD38-的CSCs是导致化疗耐药与复发的主要群体。此外，CSCs的“静息状态”使其对依赖细胞分裂周期的化疗药物（如紫杉醇、吉西他滨）不敏感——这些药物主要杀伤增殖活跃的细胞，而对处于G0期的CSCs“无效”。更棘手的是，CSCs还能通过“免疫逃逸”机制躲避免疫系统的监视。例如，CSCs低表达MHC-I类分子，减少T细胞的识别；同时分泌TGF-β、IL-10等免疫抑制因子，抑制NK细胞和巨噬细胞的活性。这些特性使得CSCs成为肿瘤治疗中“最难啃的硬骨头”。3肿瘤干细胞代谢研究的特殊意义传统观点认为，肿瘤细胞的代谢重编程主要为了满足快速增殖的能量需求（如Warburg效应：即使在氧气充足的情况下，仍优先进行糖酵解）。然而，CSCs的代谢逻辑更为复杂：它们并非单纯追求“快速增殖”，而是需要在“生存”与“干性”之间取得平衡——既要应对治疗压力、缺氧、营养匮乏等恶劣环境，又要维持自我更新与分化潜能。因此，CSCs的代谢重编程具有“动态适应性”特征：在不同微环境或治疗压力下，其代谢通路会发生“切换”，以维持干细胞特性并抵抗治疗。这种独特的代谢模式，为我们提供了新的干预靶点：通过调控CSCs的关键代谢通路，可能逆转其治疗抵抗，使其重新对治疗敏感。这正是当前肿瘤代谢研究的前沿与热点。03肿瘤干细胞代谢重编程的机制与特征肿瘤干细胞代谢重编程的机制与特征代谢重编程是CSCs维持干性、适应微环境的核心机制。与普通肿瘤细胞相比，CSCs的代谢网络呈现出显著的异质性，涉及糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢、线粒体功能等多个层面的“重编程”。这种重编程不是随机的，而是受多种信号通路与表观遗传机制的精密调控。1糖代谢重编程：从“增殖依赖”到“生存优先”糖代谢是肿瘤细胞能量供应的核心，但CSCs的糖代谢模式与普通肿瘤细胞截然不同。普通肿瘤细胞依赖Warburg效应（糖酵解增强），快速产生ATP和中间产物（如核糖、氨基酸）以支持增殖；而CSCs则更倾向于“节能模式”，通过降低糖酵解、增强氧化磷酸化（OXPHOS）或利用其他糖代谢途径维持生存。1糖代谢重编程：从“增殖依赖”到“生存优先”1.1糖酵解的“选择性抑制”与关键酶调控尽管CSCs也表达糖转运蛋白（如GLUT1），但糖酵解通路的活性被显著抑制。例如，在乳腺癌CSCs中，己糖激酶2（HK2）——糖酵解的第一个限速酶——的表达水平显著低于普通肿瘤细胞，导致葡萄糖-6-磷酸（G6P）生成减少，进而抑制糖酵解下游通路。这种抑制并非偶然，而是与CSCs的干性调控密切相关：转录因子OCT4、SOX2、NANOG（经典“干性三因子”）可直接抑制HK2的转录，降低糖酵解活性，减少ATP消耗，使CSCs进入“静息状态”。1糖代谢重编程：从“增殖依赖”到“生存优先”1.2氧化磷酸化（OXPHOS）的“依赖性增强”与糖酵解受抑相反，CSCs的线粒体功能与OXPHOS活性显著增强。线粒体是细胞的“能量工厂”，通过三羧酸循环（TCA循环）和电子传递链（ETC）产生大量ATP。在脑胶质瘤干细胞（GSCs）中，线粒体质量增加，呼吸链复合物I、IV的活性升高，OXPHOS成为主要的能量来源。这种依赖性与CSCs的自我更新能力密切相关：抑制OXPHOS（如用鱼藤酮抑制复合物I）可显著降低GSCs的自我更新能力，诱导分化。1糖代谢重编程：从“增殖依赖”到“生存优先”1.3磷酸戊糖途径（PPP）与抗氧化防御磷酸戊糖途径是糖代谢的分支，主要产生NADPH（还原力）和核糖（核酸合成前体）。在CSCs中，PPP活性显著增强，关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）的表达上调。NADPH的积累不仅为脂质、核酸合成提供原料，更重要的是维持细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）的水平——GSH是细胞主要的抗氧化剂，可清除治疗（如化疗、放疗）诱导的活性氧（ROS），避免DNA损伤与细胞凋亡。例如，在胰腺癌CSCs中，G6PD抑制剂（如6-AN）可显著增加ROS积累，增强CSCs对吉西他滨的敏感性。2脂代谢重编程：膜组成与信号调控的双重需求脂质不仅是细胞膜的结构成分，还参与信号转导（如脂质第二信使）和能量储存。CSCs的脂代谢重编程主要表现为“脂质合成增强”与“脂肪酸氧化（FAO）依赖”，以维持干细胞膜流动性、脂筏微区结构及能量供应。2脂代谢重编程：膜组成与信号调控的双重需求2.1脂质合成与干性维持CSCs中脂肪酸合酶（FASN）、乙酰辅酶A羧化酶（ACC）等脂质合成关键酶的表达显著上调。例如，在乳腺癌CSCs中，FASN抑制剂（如Orlistat）可抑制干细胞标志物（如CD44、ALDH1）的表达，降低致瘤性。脂质合成的增强不仅为细胞膜提供磷脂、胆固醇，还通过生成脂质第二信使（如鞘脂）调控干性相关信号通路。例如，神经酰胺（鞘脂的一种）可激活蛋白磷酸酶2A（PP2A），抑制AKT信号通路，促进CSCs的静息与自我更新。2脂代谢重编程：膜组成与信号调控的双重需求2.2脂肪酸氧化（FAO）与能量供应FAO是脂肪酸分解产生乙酰辅酶A和NADPH的过程，是CSCs能量供应的重要途径。在缺氧或营养匮乏条件下，CSCs通过FAO获取能量：脂肪酸进入线粒体，经β-氧化生成乙酰辅酶A，进入TCA循环，通过OXPHOS产生ATP。FAO的关键酶——肉碱棕榈酰转移酶1A（CPT1A）——在CSCs中高表达，其抑制剂（如Etomoxir）可显著降低CSCs的ATP水平，抑制其存活与自我更新。此外，FAO产生的NADPH还可维持GSH的还原状态，抵抗治疗诱导的氧化应激。3氨基酸代谢重编程：氮源、抗氧化与信号调控氨基酸是蛋白质合成的原料，也是代谢中间产物（如α-酮戊二酸）的来源，参与能量代谢、表观遗传修饰等多种过程。CSCs的氨基酸代谢重编程主要表现为“谷氨酰胺依赖”、“丝氨酸代谢重编程”及“支链氨基酸（BCAA）利用增强”。3氨基酸代谢重编程：氮源、抗氧化与信号调控3.1谷氨酰胺代谢：氮源与TCA循环“补充剂”谷氨酰胺是肿瘤细胞最丰富的氨基酸之一，在普通肿瘤细胞中，谷氨酰胺通过“谷氨酰胺解”生成谷氨酸，再转化为α-酮戊二酸（α-KG），补充TCA循环（“谷氨酰胺替代”）。而在CSCs中，谷氨酰胺的利用更为高效：谷氨酰胺不仅用于TCA循环补充，还用于谷胱甘肽（GSH）合成（谷氨酸是GSH的组成成分）和氨基己糖合成（提供UDP-N-乙酰葡糖胺，参与糖基化修饰）。例如，在白血病干细胞（LSCs）中，谷氨酰胺酶（GLS，将谷氨酰胺转化为谷氨酸的酶）抑制剂（如CB-839）可显著增加ROS水平，诱导细胞凋亡，增强化疗敏感性。3氨基酸代谢重编程：氮源、抗氧化与信号调控3.2丝氨酸代谢：一碳单位与核酸合成丝氨酸是“一碳单位”的重要来源，通过丝羟甲基转移酶（SHMT）生成N5,N10-亚甲基四氢叶酸，参与嘌呤和胸腺嘧啶的合成。在CSCs中，丝氨酸代谢途径的关键酶——磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH，将3-磷酸甘油酸转化为3-磷酸丝氨酸）——表达上调，促进丝氨酸合成。丝氨酸的积累不仅为核酸合成提供原料，还通过表观遗传修饰维持干性：丝氨酸衍生的S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基供体，可调控组蛋白甲基化（如H3K4me3），激活干性基因（如OCT4、NANOG）的表达。抑制PHGDH可降低CSCs的自我更新能力，增强其对放疗的敏感性。3氨基酸代谢重编程：氮源、抗氧化与信号调控3.3支链氨基酸（BCAA）代谢：能量与信号调控BCAA（亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸）不仅是蛋白质合成的原料，还通过mTOR信号通路调控细胞生长。在CSCs中，BCAA转运蛋白（如LAT1）表达上调，促进BCAA摄取。BCAA可通过激活mTORC1信号通路，促进CSCs的增殖与分化；但同时，BCAA也可通过激活AMPK信号通路，在能量匮乏时抑制mTORC1，促进自噬，维持CSCs的生存。这种双重调控使得BCAA代谢成为CSCs适应微环境的关键节点——抑制BCAA摄取可降低CSCs的致瘤性，增强化疗敏感性。4线粒体功能：CSCs代谢的“指挥中心”01020304线粒体不仅是OXPHOS的场所，还参与代谢中间产物生成、ROS调控及细胞凋亡，是CSCs代谢的“指挥中心”。与普通肿瘤细胞相比，CSCs的线粒体具有独特的结构与功能特征：-线粒体膜电位（ΔΨm）升高：ΔΨm是线粒体功能的标志，高ΔΨm可促进电子传递链效率，减少ROS泄漏，避免DNA损伤；-线粒体质量与数量增加：CSCs通过线粒体生物合成（如PGC-1α介导）增加线粒体数量，提升OXPHOS能力；-线粒体动力学平衡：线粒体融合（通过MFN1/2、OPA1）与分裂（通过DRP1）的动态平衡维持CSCs的代谢适应能力——融合可增强OXPHOS，分裂可促进线粒体分布与ROS清除。4线粒体功能：CSCs代谢的“指挥中心”线粒体功能异常会显著影响CSCs的干性与治疗敏感性：例如，抑制线粒体融合（用Mdivi-1抑制DRP1）可降低ΔΨm，增加ROS积累，诱导CSCs分化，增强化疗敏感性。3.5代谢重编程的调控网络：信号通路与表观遗传CSCs的代谢重编程并非孤立事件，而是受多种信号通路与表观遗传机制的精密调控，形成复杂的调控网络：4线粒体功能：CSCs代谢的“指挥中心”5.1信号通路的“交叉对话”-HIF-1α：在缺氧条件下，HIF-1α可上调GLUT1、LDHA（糖酵解关键酶），同时抑制线粒体生物合成（如抑制PGC-1α），使CSCs从OXPHOS转向糖酵解；01-mTORC1：mTORC1可促进脂质合成（通过SREBP1）和谷氨酰胺代谢（通过GLS），抑制自噬，维持CSCs的增殖与生存；02-AMPK：能量匮乏时激活AMPK，可抑制mTORC1，促进FAO和自噬，增强CSCs的生存能力；03-PI3K/AKT：PI3K/AKT通路可激活HK2、ACC等代谢酶，促进糖酵解和脂质合成，同时抑制FOXO转录因子（减少抗氧化基因表达），维持CSCs的氧化还原平衡。044线粒体功能：CSCs代谢的“指挥中心”5.2表观遗传的“代谢记忆”代谢中间产物可作为表观遗传修饰的“底物”，调控基因表达，形成“代谢记忆”：-组蛋白修饰：α-KG（TCA循环中间产物）是组蛋白去甲基化酶（KDMs）的辅因子，α-KG积累可促进组蛋白去甲基化（如H3K27me3），激活干性基因；SAM（氨基酸代谢产物）是组蛋白甲基转移酶（HMTs）的甲基供体，SAM积累可增加组蛋白甲基化（如H3K4me3），维持干性；-DNA甲基化：S-腺苷同型半胱氨酸（SAH，SAM的甲基化产物）是DNA甲基转移酶（DNMTs）的抑制剂，SAH积累可抑制DNA甲基化，激活干性基因。这种代谢与表观遗传的“交叉调控”，使CSCs的代谢重编程具有“稳定性”——即使微环境改变，代谢特征仍可通过表观遗传记忆维持，导致治疗抵抗。04代谢重编程驱动肿瘤干细胞治疗敏感性的核心机制代谢重编程驱动肿瘤干细胞治疗敏感性的核心机制CSCs的代谢重编程不仅是其生存与干性的基础，更是其治疗抵抗的关键推手。通过重塑代谢网络，CSCs可直接或间接地逃避免疫监视、抑制药物靶点、增强DNA修复，最终导致治疗敏感性降低。这种机制涉及多个层面，且不同治疗手段（化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗）与不同代谢途径的相互作用各具特点。1化疗抵抗：代谢“节能模式”与药物失活化疗是肿瘤治疗的主要手段，但其对CSCs的疗效往往有限。CSCs的代谢重编程通过多种机制导致化疗抵抗：1化疗抵抗：代谢“节能模式”与药物失活1.1静息状态与细胞周期依赖性化疗耐药化疗药物（如紫杉醇、吉西他滨）主要作用于增殖活跃的细胞，通过干扰细胞分裂周期（如阻断G2/M期或S期）诱导细胞凋亡。然而，CSCs常处于G0期静息状态，细胞周期停滞，使化疗药物无法发挥作用。例如，在乳腺癌中，CD44+/CD24-的CSCs比例与紫杉醇耐药正相关——这些CSCs通过下调细胞周期蛋白（如CyclinD1）和上调CDK抑制剂（如p21），进入静息状态，逃避紫杉醇的杀伤。1化疗抵抗：代谢“节能模式”与药物失活1.2代谢酶介导的药物失活CSCs中高表达的代谢酶可直接灭活化疗药物，降低药物浓度。例如，醛酮还原酶1C3（AKR1C3）在前列腺癌CSCs中高表达，可将化疗药物环磷酰胺转化为无活性的代谢产物，导致耐药；谷胱甘肽S-转移酶（GST）在CSCs中高表达，可与化疗药物（如顺铂）结合，促进其外排（通过ABC转运蛋白），降低细胞内药物浓度。1化疗抵抗：代谢“节能模式”与药物失活1.3抗氧化防御与ROS清除化疗药物（如蒽环类、顺铂）的作用机制之一是诱导ROS积累，破坏细胞膜、蛋白质与DNA，诱导凋亡。然而，CSCs通过增强抗氧化防御清除ROS，避免细胞损伤。例如，CSCs中GSH合成关键酶——谷氨酰胺半胱氨酸连接酶（GCL）——表达上调，促进GSH合成；同时，过氧化物还原酶（PRDX）和超氧化物歧化酶（SOD）活性升高，加速ROS清除。这种抗氧化优势使CSCs对化疗诱导的氧化应激不敏感。2放疗抵抗：代谢“修复引擎”与ROS耐受放疗通过电离辐射诱导DNA双链断裂（DSBs）杀死肿瘤细胞，但CSCs的代谢重编程可增强其DNA修复能力，抵抗放疗损伤：2放疗抵抗：代谢“修复引擎”与ROS耐受2.1TCA循环与NADPH依赖的DNA修复放疗诱导的DSBs修复需要ATP（能量供应）和NADPH（还原力）。CSCs通过增强TCA循环和OXPHOS产生ATP，同时通过PPP和FAO产生NADPH，为DNA修复提供原料。例如，在胶质瘤干细胞中，抑制TCA循环关键酶（如顺乌头酸酶）可降低ATP水平，抑制DNA修复蛋白（如RAD51、BRCA1）的表达，增强放疗敏感性。2放疗抵抗：代谢“修复引擎”与ROS耐受2.2线粒体功能与ROS调控放疗诱导的ROS不仅直接损伤DNA，还可通过线粒体途径诱导凋亡（如激活线粒体通透性转换孔，释放细胞色素C）。然而，CSCs的高ΔΨm和线粒体融合可减少ROS泄漏，避免线粒体损伤；同时，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）可利用GSH清除ROS，减少DNA氧化损伤（如8-oxo-dGformation）。这种ROS耐受使CSCs对放疗不敏感。3靶向治疗抵抗：代谢“旁路激活”与信号逃逸靶向治疗通过抑制肿瘤细胞特异性信号通路（如EGFR、BRAF）发挥作用，但CSCs的代谢重编程可激活“旁路通路”，导致靶向治疗耐药：3靶向治疗抵抗：代谢“旁路激活”与信号逃逸3.1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药在非小细胞肺癌（NSCLC）中，EGFR突变（如19del、L858R）是TKI（如吉非替尼、奥希替尼）的靶点，但CSCs可通过上调旁路通路（如MET、AXL）或下游信号（如PI3K/AKT）抵抗TKI。例如，在EGFR突变NSCLC的CSCs中，FAO增强可激活AMPK信号，抑制mTORC1，减少细胞凋亡，导致奥希替尼耐药；同时，谷氨酰胺代谢增强可促进α-KG积累，激活HIF-1α，上调VEGF表达，促进血管生成，维持CSCs的生存。3靶向治疗抵抗：代谢“旁路激活”与信号逃逸3.2BRAF抑制剂耐药在黑色素瘤中，BRAFV600E突变是vemurafenib的靶点，但CSCs可通过上调MAPK通路下游（如MEK/ERK）或旁路（如PI3K/AKT）导致耐药。例如，黑色素瘤CSCs中，糖酵解增强可产生乳酸，通过HIF-1α上调GLUT1，形成“正反馈循环”，维持MAPK通路活性；同时，脂质合成增强可促进膜筏微区形成，激活BRAF信号，绕过vemurafenib的抑制作用。4免疫治疗抵抗：代谢“免疫抑制微环境”与免疫逃逸免疫治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T）通过激活免疫系统杀伤肿瘤细胞，但CSCs的代谢重编程可塑造免疫抑制微环境，导致免疫逃逸：4免疫治疗抵抗：代谢“免疫抑制微环境”与免疫逃逸4.1乳酸积累与T细胞功能抑制CSCs通过糖酵解产生大量乳酸，分泌至细胞外，导致肿瘤微环境酸化。酸化环境可抑制T细胞的增殖与功能：一方面，乳酸通过阻断糖酵解关键酶（如PFKFB3）降低T细胞的ATP产生；另一方面，乳酸可诱导T细胞表达PD-1，促进其耗竭。例如，在肝癌CSCs中，LDHA抑制剂可减少乳酸分泌，恢复T细胞的细胞毒性，增强PD-1抑制剂的疗效。4免疫治疗抵抗：代谢“免疫抑制微环境”与免疫逃逸4.2色氨酸代谢与T细胞耗竭CSCs高表达吲胺2,3-双加氧酶（IDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸。色氨酸缺乏可抑制T细胞的增殖，犬尿氨酸则可诱导调节性T细胞（Treg）的分化，抑制效应T细胞的功能。例如，在胰腺癌CSCs中，IDO抑制剂可增加色氨酸浓度，减少犬尿氨酸生成，增强CD8+T细胞的抗肿瘤活性，联合PD-1抑制剂可显著抑制肿瘤生长。4免疫治疗抵抗：代谢“免疫抑制微环境”与免疫逃逸4.3腺苷积累与免疫抑制CSCs高表达外切体（CD73、CD39），将ATP代谢为腺苷。腺苷通过与T细胞表面的A2A受体结合，抑制其增殖、细胞因子分泌与细胞毒性，促进Treg分化。例如，在胶质瘤CSCs中，CD73抑制剂可减少腺苷积累，增强CAR-T细胞的浸润与杀伤，改善免疫治疗效果。05靶向代谢重编程逆转治疗敏感性的策略探索靶向代谢重编程逆转治疗敏感性的策略探索基于CSCs代谢重编程与治疗敏感性的密切关联，靶向CSCs代谢已成为克服肿瘤耐药的新策略。通过抑制关键代谢酶、调控代谢通路、重塑代谢微环境，可逆转CSCs的治疗抵抗，使其重新对治疗敏感。然而，代谢网络的复杂性使得单一靶点干预效果有限，需要结合多靶点联合治疗与个体化策略。1糖代谢靶向：打破“节能模式”1.1抑制糖酵解关键酶针对CSCs中受抑制的糖酵解，可通过抑制关键酶（如HK2、LDHA）进一步阻断糖酵解，诱导氧化应激。例如，HK2抑制剂（如2-DG）可减少G6P生成，抑制糖酵解，增加ROS积累，增强CSCs对化疗的敏感性；LDHA抑制剂（如GSK2837808A）可减少乳酸分泌，逆转免疫抑制微环境，联合PD-1抑制剂可显著抑制肿瘤生长。1糖代谢靶向：打破“节能模式”1.2抑制氧化磷酸化（OXPHOS）针对CSCs对OXPHOS的依赖，可通过抑制线粒体电子传递链复合物（如复合物I抑制剂鱼藤酮、复合物III抑制剂抗霉素A）减少ATP产生，诱导能量危机。例如，在乳腺癌CSCs中，鱼藤酮可降低ΔΨm，抑制OXPHOS，增强紫杉醇的杀伤效果；同时，OXPHOS抑制剂可与FAO抑制剂（如Etomoxir）联合，协同抑制CSCs的能量供应。1糖代谢靶向：打破“节能模式”1.3靶向磷酸戊糖途径（PPP）抑制PPP可减少NADPH和核糖生成，削弱抗氧化防御与核酸合成能力。例如，G6PD抑制剂（如6-AN）可增加ROS积累，诱导CSCs凋亡，增强放疗敏感性；同时，PPP抑制剂可与化疗药物联合，通过“合成致死”杀伤CSCs。2脂代谢靶向：阻断“膜组成与能量供应”2.1抑制脂质合成抑制FASN、ACC等脂质合成关键酶可减少磷脂、胆固醇生成，破坏细胞膜完整性，抑制干性信号。例如，FASN抑制剂（如Orlistat）可降低乳腺癌CSCs的致瘤性，增强吉西他滨敏感性；ACC抑制剂（如TOFA）可抑制脂质合成，诱导内质网应激，促进CSCs凋亡。2脂代谢靶向：阻断“膜组成与能量供应”2.2抑制脂肪酸氧化（FAO）抑制FAO可减少乙酰辅酶A和NADPH生成，导致能量匮乏与氧化应激。例如，CPT1A抑制剂（如Etomoxir）可降低肝癌CSCs的ATP水平，抑制自我更新，增强化疗敏感性；同时，FAO抑制剂可与OXPHOS抑制剂联合，通过“代谢协同”杀伤CSCs。3氨基酸代谢靶向：切断“氮源与抗氧化供应”3.1抑制谷氨酰胺代谢抑制GLS可减少谷氨酸生成，削弱TCA循环补充与GSH合成。例如，GLS抑制剂（如CB-839）可增加白血病CSCs的ROS水平，诱导细胞凋亡，增强化疗敏感性；同时，谷氨酰胺抑制剂可与放疗联合，通过“氧化应激放大”杀伤CSCs。3氨基酸代谢靶向：切断“氮源与抗氧化供应”3.2抑制丝氨酸代谢抑制PHGDH可减少丝氨酸合成，削弱核酸合成与表观遗传修饰。例如，PHGDH抑制剂（如NCT-503）可降低胶质瘤CSCs的自我更新能力，增强放疗敏感性；同时，丝氨酸抑制剂可与化疗药物联合，通过“核酸合成障碍”杀伤CSCs。3氨基酸代谢靶向：切断“氮源与抗氧化供应”3.3抑制BCAA代谢抑制BCAA转运蛋白（如LAT1抑制剂JPH203）可减少BCAA摄取，抑制mTORC1信号，促进自噬。例如，在肺癌CSCs中，JPH203可降低致瘤性，增强EGFR抑制剂的疗效；同时，BCAA抑制剂可与免疫治疗联合，通过“免疫微环境重塑”增强治疗效果。4线粒体功能靶向：破坏“代谢指挥中心”4.1抑制线粒体生物合成抑制PGC-1α可减少线粒体数量，降低OXPHOS能力。例如，PGC-1α抑制剂（如SR-18292）可降低乳腺癌CSCs的ΔΨm，增加ROS积累，诱导分化，增强化疗敏感性。4线粒体功能靶向：破坏“代谢指挥中心”4.2调控线粒体动力学抑制线粒体分裂（如Mdivi-1）或融合（如M1）可破坏线粒体动力学平衡，降低代谢适应性。例如，Mdivi-1可抑制肝癌CSCs的线粒体分裂，减少ATP产生，增强放疗敏感性；同时，线粒体动力学抑制剂可与代谢酶抑制剂联合，通过“协同代谢紊乱”杀伤CSCs。5联合治疗策略：代谢靶向与传统治疗的“协同增效”1单一代谢靶向往往难以完全清除CSCs，需要与传统治疗联合，实现“协同增效”：2-代谢抑制剂+化疗：如LDHA抑制剂+吉西他滨，通过增加R