肿瘤干细胞微环境的免疫抑制细胞

肿瘤干细胞微环境的免疫抑制细胞演讲人肿瘤干细胞微环境：免疫抑制细胞的“土壤”与“温床”01靶向CSCs微环境免疫抑制细胞的治疗策略与挑战02CSCs微环境中的免疫抑制细胞类型与功能特征03总结与展望04目录肿瘤干细胞微环境的免疫抑制细胞作为肿瘤研究领域深耕十余年的科研工作者，我始终被一个核心问题所吸引：为何肿瘤治疗常陷入“缓解-复发”的循环？近年来，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）的发现为这一谜题提供了关键线索——这群具备自我更新、多向分化及治疗抵抗能力的“种子细胞”，是肿瘤复发转移的根源。而更令人深思的是，CSCs并非孤立存在，它们通过构建独特的“微生态位”（niche），招募并驯化免疫抑制细胞，形成一道保护伞，使其得以逃避免疫监视。本文将从CSCs微环境的特性入手，系统剖析其中免疫抑制细胞的类型、作用机制及其与CSCs的“共谋”关系，并探讨靶向这一轴线的治疗前景，希望能为同行提供新的研究视角。01肿瘤干细胞微环境：免疫抑制细胞的“土壤”与“温床”肿瘤干细胞微环境的本质与组成CSCs微环境是围绕CSCs形成的复杂生态系统，其本质是肿瘤与宿主相互作用的核心区域。与普通肿瘤细胞不同，CSCs依赖微环境提供的生存信号、代谢支持及免疫保护，维持其干细胞特性。这一微环境包含三大核心组分：1.基质细胞：包括癌症相关成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞、脂肪细胞等，通过分泌细胞因子、生长因子及外泌体，构建物理与化学屏障；2.细胞外基质（ECM）：经CAFs等细胞重塑后，ECM的成分与结构发生改变（如胶原沉积、透明质酸增多），形成致密的“纤维化包膜”，阻碍免疫细胞浸润；3.免疫微环境：以免疫抑制细胞为主导的免疫抑制网络，是CSCs逃避免疫清除的关键“保护层”。免疫抑制细胞在微环境中的核心地位在CSCs微环境的所有组分中，免疫抑制细胞扮演着“双重角色”：一方面，它们直接抑制效应免疫细胞的活性；另一方面，它们通过分泌细胞因子、生长因子等，反向促进CSCs的自我更新、侵袭转移及治疗抵抗。这种“双向互动”使得免疫抑制细胞成为连接CSCs特性与免疫逃逸的核心枢纽。以我们团队在乳腺癌中的研究为例，通过单细胞测序技术发现，CD44+/CD24-（经典乳腺癌干细胞标志物）阳性细胞周围，高密度浸润的CD163+M2型巨噬细胞与CD4+CD25+Foxp3+Tregs呈显著正相关，且这些免疫抑制细胞的数量与患者无复发生存期（RFS）呈负相关。这一现象直观揭示了免疫抑制细胞与CSCs在空间分布与功能上的紧密关联。02CSCs微环境中的免疫抑制细胞类型与功能特征CSCs微环境中的免疫抑制细胞类型与功能特征CSCs微环境中的免疫抑制细胞来源多样、功能复杂，根据其细胞谱系与作用机制，主要可分为髓系细胞、淋巴细胞及固有免疫细胞三大类，每一类又包含多个功能亚群。髓系来源免疫抑制细胞：CSCs的“专属护卫”髓系细胞是CSCs微环境中数量最多、功能最强的免疫抑制细胞群体，以髓系来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）为代表。髓系来源免疫抑制细胞：CSCs的“专属护卫”髓系来源抑制细胞（MDSCs）MDSCs是一群未成熟的髓系细胞，在肿瘤微环境中显著扩增，通过多种机制抑制抗肿瘤免疫：-精氨酸酶-1（Arg-1）与一氧化氮合酶（iNOS）介导的代谢抑制：Arg-1分解精氨酸，消耗T细胞增殖所需的必需氨基酸；iNOS催化产生一氧化氮（NO），通过抑制T细胞受体（TCR）信号通路及诱导T细胞凋亡，削弱其抗肿瘤活性。-活性氧（ROS）与活性氮（RNS）的毒性作用：MDSCs高表达NADPH氧化酶，产生大量ROS，不仅直接损伤T细胞，还可诱导Tregs分化，形成“免疫抑制放大效应”。-免疫检查分子的表达：MDSCs高表达PD-L1、B7-H1等免疫检查分子，通过与T细胞表面的PD-1结合，抑制其活化与增殖。髓系来源免疫抑制细胞：CSCs的“专属护卫”髓系来源抑制细胞（MDSCs）更关键的是，MDSCs与CSCs存在“双向促进”关系：CSCs分泌GM-CSF、IL-6等因子，促进MDSCs的募集与活化；而MDSCs则通过分泌TGF-β、IL-10等，激活CSCs中的Wnt/β-catenin和Notch信号通路，增强其自我更新能力。我们课题组在胶质母细胞瘤模型中发现，敲除MDSCs中的Arg-1基因后，CSCs的比例显著下降，且肿瘤对替莫唑胺的敏感性提高，直接证明了MDSCs对CSCs的维持作用。髓系来源免疫抑制细胞：CSCs的“专属护卫”肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）TAMs是肿瘤微环境中浸润最多的免疫细胞之一，其极化状态决定其功能。在CSCs微环境中，TAMs主要表现为M2型（替代型活化巨噬细胞），通过以下机制支持CSCs：-细胞因子分泌与旁路激活：M2型TAMs分泌EGF、TGF-β、IL-6等生长因子，直接激活CSCs的EGFR、STAT3等信号通路，促进其自我更新。例如，在胰腺癌中，TAMs分泌的EGF可诱导CSCs表达CD44，增强其肿瘤起始能力。-ECM重塑与屏障形成：M2型TAMs高表达基质金属蛋白酶（MMPs）和赖氨氧化酶（LOX），通过降解ECM促进CSCs侵袭，同时形成致密的纤维化基质，阻碍CD8+T细胞浸润。髓系来源免疫抑制细胞：CSCs的“专属护卫”肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）-代谢支持：M2型TAMs通过糖酵解产生大量乳酸，乳酸不仅可通过“乳酸化”修饰CSCs中的组蛋白，促进干性基因（如OCT4、NANOG）的表达，还可酸化微环境，抑制T细胞功能。临床研究显示，乳腺癌患者肿瘤组织中CD163+TAMs的密度与CSCs标志物ALDH1的表达呈正相关，且高密度TAMs患者接受化疗后复发率显著升高，提示TAMs是CSCs治疗抵抗的重要推手。淋巴细胞亚群：免疫抑制网络的“调节器”除髓系细胞外，淋巴细胞中的调节性T细胞（Tregs）和骨髓来源抑制性细胞样B细胞（Bregs）也在CSCs微环境中发挥关键作用。淋巴细胞亚群：免疫抑制网络的“调节器”调节性T细胞（Tregs）01020304Tregs是CD4+T细胞的亚群，通过高表达CTLA-4、GITR等抑制性分子及分泌IL-10、TGF-β，抑制效应T细胞的活化与增殖。在CSCs微环境中，Tregs的作用机制包括：-直接接触抑制：Tregs表面的CTLA-4与抗原提呈细胞（APC）表面的B7分子结合，抑制APC的活化，进而抑制T细胞的启动。-竞争IL-2：Tregs高表达CD25（IL-2受体α链），竞争性消耗IL-2，导致CD8+T细胞和CD4+T细胞因缺乏IL-2信号而凋亡。-诱导免疫耐受：Tregs分泌的TGF-β可诱导树突状细胞（DCs）分化为耐受型DCs，进一步增强免疫抑制环境。淋巴细胞亚群：免疫抑制网络的“调节器”调节性T细胞（Tregs）我们在结直肠癌模型中发现，CSCs分泌的趋化因子CCL28可特异性募集Tregs至肿瘤干细胞区域，而清除Tregs后，CSCs的比例显著下降，且肿瘤免疫微环境中的IFN-γ水平升高，提示Tregs是维持CSCs免疫耐受的关键细胞。淋巴细胞亚群：免疫抑制网络的“调节器”骨髓来源抑制性细胞样B细胞（Bregs）Bregs是一群具有免疫抑制功能的B细胞亚群，主要通过分泌IL-10、TGF-β及表达PD-L1发挥抑制作用。在CSCs微环境中，Bregs的数量与肿瘤分期及CSCs活性呈正相关，其作用机制尚不完全明确，但研究表明，Bregs可通过抑制DCs的成熟及促进Tregs分化，间接支持CSCs的存活。固有免疫细胞：CSCs免疫逃逸的“帮凶”固有免疫细胞中的髓系细胞（如巨噬细胞）已在前文详述，此处重点介绍自然杀伤（NK）细胞与树突状细胞（DCs）在CSCs微环境中的“功能异化”。固有免疫细胞：CSCs免疫逃逸的“帮凶”NK细胞的功能耗竭NK细胞是固有免疫中重要的效应细胞，通过识别CSCs表面的应激分子（如MICA/B）及杀伤受体（如NKG2D），发挥杀伤作用。然而，在CSCs微环境中，NK细胞常处于功能耗竭状态：-抑制性受体上调：CSCs微环境中的TGF-β可诱导NK细胞高表达TIGIT、PD-1等抑制性受体，削弱其杀伤活性。-细胞因子剥夺：CSCs分泌的可溶性MICA/B（sMICA/B）可与NK细胞表面的NKG2D结合，导致NKG2D内化降解，使NK细胞失去识别靶细胞的能力。固有免疫细胞：CSCs免疫逃逸的“帮凶”树突状细胞（DCs）的耐受化DCs是抗原提呈的核心细胞，但在CSCs微环境中，DCs常分化为耐受型DCs，其机制包括：01在右侧编辑区输入内容-共刺激分子表达降低：CSCs分泌的PGE2可抑制DCs表达CD80、CD86等共刺激分子，使其无法有效激活T细胞。02在右侧编辑区输入内容-诱导Tregs分化：耐受型DCs通过分泌TGF-β及表达IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶），诱导Tregs分化，形成免疫抑制闭环。03在右侧编辑区输入内容三、免疫抑制细胞与CSCs的相互作用机制：从“对话”到“共谋”04免疫抑制细胞与CSCs之间的相互作用并非单向的“保护”，而是通过多种机制形成“正反馈循环”，共同维持CSCs的干细胞特性与免疫逃逸能力。细胞因子与趋化因子的“双向调控”细胞因子与趋化因子是免疫抑制细胞与CSCs“对话”的核心介质：-CSCs→免疫抑制细胞：CSCs高表达GM-CSF、IL-6、CCL2等因子，招募MDSCs、TAMs等免疫抑制细胞至微环境。例如，乳腺癌CSCs分泌的CCL2可结合MDSCs表面的CCR2受体，促进其从骨髓迁移至肿瘤组织。-免疫抑制细胞→CSCs：免疫抑制细胞分泌的TGF-β、IL-10、EGF等可直接激活CSCs的干性信号通路。如TAMs分泌的TGF-β可通过激活CSCs中的Smad2/3信号，促进其表达OCT4、SOX2等干细胞转录因子。代谢重编程的“资源争夺”肿瘤微环境中的代谢重编程是CSCs与免疫抑制细胞“共谋”的关键环节：-葡萄糖与乳酸的代谢互作：CSCs主要通过糖酵解获取能量，产生大量乳酸；乳酸不仅可被TAMs摄取，通过“乳酸-丙氨酸循环”为TAMs提供能量，还可通过抑制T细胞的糖酵解，削弱其抗肿瘤功能。-氨基酸的剥夺：MDSCs高表达Arg-1和IDO，分别消耗精氨酸和色氨酸，导致T细胞因缺乏必需氨基酸而凋亡，同时色氨酸代谢产物犬尿氨酸可直接激活CSCs的AhR信号通路，增强其自我更新能力。膜分子的“直接接触”免疫抑制细胞与CSCs可通过膜分子直接接触，传递抑制信号：-PD-L1/PD-1轴：CSCs和免疫抑制细胞（如MDSCs、TAMs）均可高表达PD-L1，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞的活化。-CD47/SIRPα轴：CSCs高表达CD47，可与巨噬细胞表面的SIRPα结合，传递“别吃我”信号，抑制巨噬细胞的吞噬作用。外泌体的“信息传递”外泌体是细胞间信息传递的重要载体，CSCs来源的外泌体携带miRNA、蛋白质等活性物质，可“教育”免疫抑制细胞，使其向促肿瘤表型转化。例如，胶质母细胞瘤CSCs来源的外泌体携带miR-21，可诱导巨噬细胞向M2型极化，而M2型TAMs又可通过外泌体传递TGF-β至CSCs，形成“外泌体介导的恶性循环”。03靶向CSCs微环境免疫抑制细胞的治疗策略与挑战靶向CSCs微环境免疫抑制细胞的治疗策略与挑战基于对免疫抑制细胞与CSCs相互作用机制的深入理解，靶向这一轴线已成为肿瘤治疗的新方向。然而，由于CSCs的异质性和免疫抑制网络的复杂性，当前治疗策略仍面临诸多挑战。靶向髓系免疫抑制细胞的策略1.CSF-1R抑制剂：CSF-1是TAMs分化的关键因子，CSF-1R抑制剂（如PLX3397）可减少TAMs的浸润，逆转其M2型极化。临床试验显示，CSF-1R抑制剂联合PD-1抑制剂在治疗晚期乳腺癌中显示出一定疗效，但部分患者因MDSCs的代偿性扩增而出现耐药。2.Arg-1与iNOS抑制剂：靶向MDSCs的Arg-1（如CB-1158）和iNOS（如L-NMMA）可恢复T细胞功能。然而，由于Arg-1和iNOS在正常组织中也有表达，选择性抑制剂的研发仍面临毒性问题。靶向Tregs的策略1.CTLA-4抑制剂：CTLA-4是Tregs的关键抑制性分子，CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）可阻断Tregs与APC的结合，增强抗肿瘤免疫。但CTLA-4抑制剂在激活效应T细胞的同时，也可能导致自身免疫反应，增加免疫相关不良事件（irAEs）的风险。2.CCR4抑制剂：CCR4是Tregs的趋化因子受体，CCR4抑制剂（如莫格利珠单抗）可减少Tregs的浸润。在临床试验中，CCR4抑制剂联合化疗治疗淋巴瘤显示出一定疗效，但在实体瘤中效果有限。联合治疗：打破“共谋”的关键单一靶向免疫抑制细胞或CSCs的治疗效果有限，联合治疗已成为必然趋势：-免疫检查点抑制剂+CSCs靶向药：如PD-1抑制剂联合Wnt通路抑制剂（如PRI-724），可同时解除免疫抑制并抑制CSCs的自我更新。-化疗/放疗+免疫治疗：化疗和放疗可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放肿瘤抗原，激活T细胞；联合免疫检查点抑制剂可增强抗肿瘤免疫反应，同时清除CSCs。-代谢调节+免疫治疗：如LDH抑制剂（抑制乳酸产生）联合PD-1抑制剂，可逆转免疫抑制微环境，恢复T细胞功能。挑战与展望尽管靶向CSCs微环境免疫抑制细胞的治疗策略前景广阔，但仍面临以下挑战：1.异质性：CSCs和免疫抑制细胞均具有高度异质性，同一肿瘤中可能存在多个亚群，靶向单一靶点难以完全清除