肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性新研究

202X演讲人2026-01-12肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性新研究04/肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制03/肿瘤干细胞的生物学特性与代谢基础02/引言01/肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性新研究06/靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略与挑战05/代谢重编程调控治疗敏感性的机制目录07/总结与展望01PARTONE肿瘤干细胞代谢重编程与治疗敏感性新研究02PARTONE引言引言肿瘤治疗领域长期面临两大核心挑战：治疗初始缓解后的复发与耐药。近年来，大量研究证实，肿瘤干细胞（CancerStemCells,CSCs）是驱动肿瘤复发、转移和耐药的关键“种子”细胞。这群细胞具备自我更新、多向分化潜能及强抗应激能力，可在常规放化疗后存活并重新启动肿瘤生长。然而，传统治疗策略多针对快速增殖的肿瘤bulk细胞，对CSCs的清除效果有限，这提示我们需重新审视肿瘤治疗的靶点与机制。代谢重编程是肿瘤细胞的典型特征，而CSCs的代谢模式更展现出独特的“可塑性与适应性”。与普通肿瘤细胞相比，CSCs的代谢并非简单的Warburg效应增强，而是根据微环境压力（如缺氧、营养匮乏、治疗刺激）动态调整糖、脂、氨基酸等代谢通路的活性，以维持干性、抵抗损伤、逃避免疫监视。这种代谢重编程不仅是CSCs生存的基础，更是其治疗敏感性的核心调控环节——代谢通路的改变直接影响药物摄取、代谢失活、DNA修复及凋亡信号等关键过程。引言作为一名长期从事肿瘤代谢研究的科研工作者，我在临床前研究中观察到：当靶向清除CSCs的高代谢依赖通路（如谷氨酰胺代谢）时，原本对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌模型可重新获得敏感性；而代谢通路的代偿性激活（如脂肪酸氧化）则往往伴随治疗抵抗的加剧。这些现象深刻揭示：理解CSCs代谢重编程的规律，是破解肿瘤治疗耐药、开发新型靶向策略的关键突破口。本文将从CSCs的代谢特性出发，系统阐述代谢重编程的核心机制、对治疗敏感性的调控网络及潜在干预策略，以期为肿瘤治疗提供新的理论依据与思路。03PARTONE肿瘤干细胞的生物学特性与代谢基础1CSCs的定义与核心特征CSCs理论认为，肿瘤组织具有层级结构：少数具备干细胞特性的CSCs位于层级顶端，通过不对称分裂产生具有增殖能力的祖细胞，再分化为构成肿瘤主体的终末分化细胞。这群细胞的核心特征包括：-自我更新能力：通过激活保守信号通路（如Wnt/β-catenin、Hedgehog、Notch）维持自身未分化状态，实现无限增殖；-多向分化潜能：可分化为肿瘤中不同谱系的细胞，重塑肿瘤异质性；-治疗抵抗性：高表达ABC转运体（如ABCG2、ABCB1）外排药物、激活DNA损伤修复系统（如ATM/ATR-Chk1/2）、增强抗氧化能力（如高表达γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶γ-GCS）等机制，对放化疗耐受；1CSCs的定义与核心特征-高转移潜能：通过上皮-间质转化（EMT）获得迁移能力，定位于转移微环境并形成转移灶。这些特征的维持高度依赖代谢网络的支撑，而CSCs的代谢模式正是其区别于普通肿瘤细胞的“身份标识”。2CSCs代谢基础的特殊性普通肿瘤细胞常表现为“Warburg效应”——即使在有氧条件下也优先通过糖酵解产能，而CSCs的代谢则更具“灵活性”：2.2.1代谢偏好性：从“糖酵解依赖”到“线粒体氧化磷酸化（OxPhos）优势”传统观点认为CSCs依赖糖酵解，但近年研究发现，不同类型肿瘤的CSCs存在代谢异质性：-糖酵解型CSCs：如乳腺癌、胶质母细胞瘤CSCs，高表达糖转运体GLUT1和糖酵解关键酶HK2、LDHA，通过乳酸生成维持酸性微环境，同时为生物合成提供前体物质；2CSCs代谢基础的特殊性-OxPhos型CSCs：如白血病、前列腺癌CSCs，线粒体功能活跃，通过脂肪酸氧化（FAO）或氧化磷酸化产生ATP，其干性维持高度依赖线粒体膜电位和电子传递链复合物活性。这种异质性提示：CSCs的代谢模式并非固定不变，而是根据肿瘤类型、分化阶段及微环境动态调整。2CSCs代谢基础的特殊性2.2代谢可塑性：适应微环境压力的核心能力肿瘤微常存在缺氧、营养匮乏（如葡萄糖、谷氨酰胺限制）等压力，CSCs可通过代谢重编程快速适应：-缺氧适应：激活HIF-1α信号，上调GLUT1、CA9（碳酸酐酶9）促进葡萄糖摄取和酸碱平衡，同时通过PKM2（丙酮酸激酶M2）的核转位调控干性相关基因表达；-营养剥夺适应：在葡萄糖受限时，CSCs可启动“代谢切换”——增强谷氨酰胺分解、脂肪酸合成或自噬，以维持ATP和生物合成前体供应。这种可塑性使CSCs在治疗微环境（如化疗引起的代谢应激）中存活能力远强于普通肿瘤细胞。321404PARTONE肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制肿瘤干细胞代谢重编程的核心机制代谢重编程是CSCs应对内外环境变化的“核心策略”，涉及糖、脂、氨基酸等多条通路的协同调控，其本质是代谢酶、转运体及信号通路的网络化重编程。1糖代谢重编程：从Warburg效应到动态调控糖代谢是肿瘤细胞能量与生物合成的主要来源，CSCs的糖代谢重编程不仅产能，更通过代谢中间体调控干性信号。1糖代谢重编程：从Warburg效应到动态调控1.1Warburg效应的异质性：CSCs的独特表型与普通肿瘤细胞相比，CSCs的Warburg效应具有“低效率高适应性”特点：-糖酵解通路的分流调控：CSCs中，葡萄糖-6-磷酸（G6P）并非全部进入糖酵解，而是部分进入磷酸戊糖途径（PPP）产生NADPH和核糖-5-磷酸。NADPH用于维持还原型谷胱甘肽（GSH）水平，抵抗氧化应激；核糖-5-磷酸则为DNA合成提供原料，支持其自我更新能力。-乳酸的“非Waste功能”：CSCs分泌的乳酸不仅是代谢废物，还可通过酸化微环境抑制免疫细胞（如T细胞、NK细胞）活性，并通过MCT1转运体被自身再摄取，经乳酸脱氢酶LDH转化为丙酮酸进入线粒体，支持OxPhos。1糖代谢重编程：从Warburg效应到动态调控1.2线粒体代谢的动态调控：OxPhos的关键作用尽管部分CSCs依赖糖酵解，但线粒体功能对干性维持不可或缺：-线粒体生物合成增强：CSCs中PGC-1α（过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α）高表达，促进线粒体DNA复制和电子传递链复合物（如ComplexⅠ、Ⅳ）组装，维持高效的OxPhos；-“代谢共生”现象：在肿瘤核心区域，缺氧的CSCs通过糖酵解产生乳酸，被周边OxPhos型普通肿瘤细胞摄取利用（“逆向Warburg效应”），而CSCs则通过分泌外泌体传递miR-210等因子，促进普通肿瘤细胞的糖酵解活性，形成代谢互作网络。1糖代谢重编程：从Warburg效应到动态调控1.3糖酵解与线粒体代谢的交叉调控关键代谢酶和信号分子在两条通路间起“桥梁”作用：-PKM2的“双功能”角色：作为糖酵解的限速酶，PKM2二聚体促进丙酮酸生成，而四聚体则在线粒体中促进丙酮酸进入TCA循环。CSCs中，PKM2主要呈二聚体形式，减少丙酮酸进入线粒体，但可通过核转位与β-catenin、HIF-1α等结合，激活干性基因（如Nanog、Oct4）转录；-AMPK/mTORC1信号轴：能量不足时，AMPK被激活，抑制mTORC1活性，减少糖酵解关键酶（如HK2、PFKFB3）的表达，同时促进自噬和线粒体自噬，维持CSCs的代谢稳态。2脂质代谢重编程：合成与平衡的动态博弈脂质不仅是细胞膜的结构成分，更是信号分子（如脂质第二信使）和能量储备的载体，CSCs的脂质代谢重编程聚焦于“合成-分解”的精细调控。3.2.1脂肪酸合成（FASN）的激活：干性维持的“原料库”CSCs中，FASN（脂肪酸合酶）表达显著升高，通过以下机制支持干性：-膜流动性维持：快速增殖的CSCs需要大量磷脂构建细胞膜，FASN催化合成的饱和脂肪酸与单不饱和脂肪酸（如油酸）维持膜流动性，确保信号转导分子（如EGFR、Integrin）的正常定位与功能；-脂质第二信导生成：FASN产物（如软脂酸）可通过蛋白脂酰化修饰（如Src蛋白的棕榈酰化），激活下游信号通路（如PI3K/Akt），促进CSCs自我更新；2脂质代谢重编程：合成与平衡的动态博弈-脂滴形成与储存：CSCs中脂滴（LipidDroplets,LDs）数量增多，用于储存过量脂肪酸。当营养匮乏时，脂滴可通过脂解作用释放游离脂肪酸，经β-氧化供能，增强CSCs的生存能力。3.2.2脂肪酸氧化（FAO）的增强：能量供应与抗应激的关键部分CSCs（如白血病干细胞、卵巢癌干细胞）高度依赖FAO供能，其调控机制包括：-CPT1A的“门控”作用：作为脂肪酸进入线粒体的限速酶，CPT1A在CSCs中高表达，促进长链脂肪酸进入线粒体进行β-氧化，产生大量乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）进入TCA循环，支持OxPhos；-PPARα/PGC-1α信号轴：过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）是FAO的关键调控因子，可与PGC-1α协同，上调CPT1A、ACADL（脂酰辅酶A脱氢酶长链）等FAO相关基因表达，维持CSCs的FAO依赖性。2脂质代谢重编程：合成与平衡的动态博弈2.3脂质代谢与治疗抵抗的关联脂质代谢异常直接参与CSCs的耐药机制：-脂质过氧化抵抗：CSCs通过上调GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）和FSP1（铁蛋白重链1），抑制脂质过氧化物的积累，避免铁死亡（Ferroptosis），而许多化疗药物（如顺铂）通过诱导铁死亡发挥作用，CSCs的抗氧化能力是其耐药的重要原因；-外泌体介导的脂质传递：CSCs分泌的外泌体富含脂质（如神经酰胺、胆固醇），可通过转移至普通肿瘤细胞，上调其FASN表达，促进脂质合成，形成“耐药性传递”现象。3氨基酸代谢重编程：干性维持的氮源供给氨基酸不仅是蛋白质合成的原料，更是TCA循环中间体、抗氧化剂及信号分子的前体，CSCs对特定氨基酸的“依赖性”是其代谢重编程的重要特征。3氨基酸代谢重编程：干性维持的氮源供给3.1谷氨酰胺代谢的“addiction”谷氨酰胺是CSCs最常依赖的氨基酸之一，其代谢途径包括：-谷氨酰胺分解与TCA循环“添补”：谷氨酰胺在谷氨酰胺酶（GLS）作用下转化为谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GLUD）或转氨酶作用生成α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环补充草酰乙酸，维持线粒体代谢；-谷胱甘肽（GSH）合成：谷氨酰胺衍生的半胱氨酸是GSH合成的限速原料，CSCs通过高表达GLS和γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-GCS），维持高GSH/GSSG比值，清除ROS，抵抗放化疗引起的氧化应激；-hexosaminebiosynthesispathway(HBP)激活：谷氨酰胺为HBP提供氨基葡萄糖，通过O-GlcNAc糖基化修饰转录因子（如c-Myc、Sp1），调控干性基因表达。3氨基酸代谢重编程：干性维持的氮源供给3.2丝氨酸-甘氨酸代谢的“一碳单位”枢纽丝氨酸和甘氨酸代谢是CSCs“一碳单位”的主要来源，参与核苷酸合成和甲基化修饰：-丝氨酸合成途径（SSP）：CSCs中，磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）高表达，将3-磷酸甘油酸转化为丝氨酸，再经丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）转化为甘氨酸，同时产生N5,N10-亚甲基四氢叶酸（N5,N10-CH2-THF）；-核苷酸合成支持：N5,N10-CH2-THF为胸腺嘧啶合成提供甲基，甘氨酸参与嘌呤环的构建，CSCs通过激活SSP和SHMT，支持快速增殖所需的DNA/RNA合成；-甲基化调控：一碳单位通过S-腺苷甲硫氨酸（SAM）介导的蛋白质和DNA甲基化，调控表观遗传修饰（如组蛋白甲基化、DNA甲基化），维持CSCs的未分化状态。3氨基酸代谢重编程：干性维持的氮源供给3.3其他氨基酸的代谢调控-支链氨基酸（BCAAs）代谢：亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸在CSCs中通过BCAA转氨酶（BCAT1）转化为支链α-酮酸（BCKAs），进入TCA循环或参与mTORC1信号激活，促进CSCs增殖；-色氨酸代谢：CSCs高表达吲胺-2,3-双加氧酶（IDO1），将色氨酸代谢为犬尿氨酸，通过激活芳烃受体（AhR）信号，促进免疫逃逸和干性维持。4代谢间交叉对话：网络化调控的整合CSCs的代谢重编程并非孤立通路的改变，而是糖、脂、氨基酸代谢间的“交叉对话”，形成复杂的调控网络：4代谢间交叉对话：网络化调控的整合4.1糖-脂代谢的交叉调控-乙酰辅酶A（Acetyl-CoA）的枢纽作用：糖酵解产生的丙酮酸经丙酮酸脱氢酶复合物（PDH）转化为Acetyl-CoA，用于脂肪酸合成；而脂肪酸β-氧化产生的Acetyl-CoA则进入TCA循环支持OxPhos，两条通路通过Acetyl-CoA相互转化；-柠檬酸的“分流”调控：线粒体柠檬酸通过柠檬酸转运体（CTP）转运至细胞质，在ATP-柠檬酸裂解酶（ACLY）作用下分解为Acetyl-CoA和草酰乙酸，后者经苹果酸脱氢酶（MDH）转化为苹果酸，再返回线粒体补充TCA循环，CSCs通过调控CTP和ACLY活性，平衡糖酵解与脂肪酸合成。4代谢间交叉对话：网络化调控的整合4.2氨基酸-糖代谢的交叉调控-谷氨酰胺-葡萄糖的“碳源替代”：当葡萄糖受限时，CSCs通过增强谷氨酰胺分解，生成α-KG补充TCA循环，维持线粒体代谢，这种“谷氨酰胺依赖”是部分肿瘤CSCs耐药的关键机制；-丝氨酸-糖酵解的“中间体共享”：糖酵解中间产物3-磷酸甘油酸是丝氨酸合成的前体，CSCs通过上调PHGDH，将糖酵解flux分流至丝氨酸合成，支持核苷酸合成和甲基化修饰。4代谢间交叉对话：网络化调控的整合4.3代谢信号与表观遗传的调控代谢中间体可作为表观遗传修饰的“底物”，调控干性基因表达：-α-KG与TET酶：α-KG是组蛋白去甲基化酶（TET）和DNA去甲基化酶（JmjC-domain）的辅因子，CSCs中α-KG水平升高可促进干性基因（如Nanog）的低甲基化激活；-SAM与甲基转移酶：SAM是组蛋白甲基转移酶（如EZH2）和DNA甲基转移酶（DNMT）的甲基供体，CSCs通过维持高SAM/SAH（S-腺苷同型半胱氨酸）比值，促进组蛋白H3K4me3（激活型修饰）和DNA低甲基化，维持干性；-NAD+与Sirtuins：NAD+是组蛋白去乙酰化酶（Sirtuins）的辅酶，CSCs通过激活NAMPT（烟酰胺磷酸核糖转移酶）维持高NAD+水平，促进SIRT1去乙酰化β-catenin和FOXO3a，增强干性信号。05PARTONE代谢重编程调控治疗敏感性的机制代谢重编程调控治疗敏感性的机制代谢重编程不仅影响CSCs的生存与干性，更直接调控其对放化疗、靶向治疗及免疫治疗的敏感性，其机制涉及药物代谢动力学、细胞应激应答、信号通路激活等多个层面。1药物摄取与代谢失活的调控1.1药物转运体的异常表达-HIF-1α/ABCG2轴：缺氧条件下，HIF-1α激活ABCG2转录，促进外排功能，而糖酵解增强产生的乳酸可通过HIF-1α稳定，形成“代谢-转运体”正反馈环；CSCs高表达ABC转运体（如ABCG2、ABCB1），通过外排化疗药物（如多柔比星、紫杉醇）降低细胞内药物浓度，产生耐药。代谢重编程可调控转运体表达：-Nrf2/ABCB1轴：代谢应激激活Nrf2，上调ABCB1表达，同时Nrf2还调控抗氧化基因（如HO-1、NQO1），共同增强CSCs的解毒能力。0102031药物摄取与代谢失活的调控1.2药物代谢酶的激活CSCs中，药物代谢酶（如细胞色素P450、醛酮还原酶）的表达或活性异常，可导致化疗药物失活：-醛酮还原酶AKR1C3：在前列腺癌CSCs中高表达，将化疗药物环磷酰胺转化为无活性代谢物，同时催化前列腺素D2合成，促进干性维持；-CYP3A4：在肝癌CSCs中激活，将索拉非尼氧化为无活性产物，降低药物疗效。2DNA损伤修复能力的重塑放化疗及部分靶向治疗通过诱导DNA损伤杀伤肿瘤细胞，而CSCs的代谢重编程可增强DNA损伤修复能力，导致耐药。2DNA损伤修复能力的重塑2.1核苷酸合成支持修复过程糖酵解和氨基酸代谢为DNA修复提供原料：-PPP途径的激活：CSCs通过增强PPP产生核糖-5-磷酸和NADPH，前者用于合成核苷酸，后者支持DNA修复酶（如PARP、DNA-PK）的活性；-谷氨酰胺-核苷酸通路：谷氨酰胺分解产生的天冬氨酸是合成嘌呤和嘧啶的关键原料，CSCs通过上调GLS和天冬酰胺合成酶（ASNS），维持核苷酸池平衡，支持DNA修复。2DNA损伤修复能力的重塑2.2代谢信号调控修复因子激活代谢中间体和酶直接参与DNA损伤修复信号调控：-NAD+/SIRT1/ATM轴：NAD+水平升高激活SIRT1，去乙酰化ATM激酶，促进其磷酸化激活，进而启动DNA损伤修复通路（如HR、NHEJ）；-α-KG/TET1/Bax轴：α-KG激活TET1，促进Bax基因启动子去甲基化，增强Bax表达，但CSCs通过调节α-KG水平，平衡修复与凋亡，在DNA损伤后优先启动修复而非凋亡。3凋亡逃逸与抗应激屏障的构建CSCs可通过代谢重编程抑制凋亡信号，增强抗应激能力，逃避免疫监视。3凋亡逃逸与抗应激屏障的构建3.1抗凋亡代谢通路的激活-PI3K/Akt/mTOR信号：葡萄糖和谷氨酰胺代谢激活PI3K/Akt/mTOR通路，上调抗凋亡蛋白（如Bcl-2、Bcl-xL），抑制Bax、Bak等促凋亡蛋白的活化；-FAO/STAT3信号：FAO产生的NADPH激活STAT3，促进Mcl-1表达，阻断线粒体凋亡途径。3凋亡逃逸与抗应激屏障的构建3.2抗氧化屏障的强化CSCs通过代谢酶维持高还原力，清除ROS：-GSH合成系统：谷氨酰胺提供半胱氨酸，葡萄糖-6-磷酸提供甘氨酸，在γ-GCS催化下合成GSH，清除ROS，抑制化疗药物（如顺铂）引起的氧化应激；-硫氧还蛋白（Trx）系统：NADPH支持Trx还原，维持Prx（过氧化物还原酶）活性，清除过氧化氢，避免DNA氧化损伤。4免疫微环境的代谢重塑CSCs的代谢重编程不仅影响自身，还可重塑肿瘤免疫微环境，促进免疫逃逸，降低免疫治疗效果。4免疫微环境的代谢重塑4.1免疫抑制性代谢产物的积累-腺苷（Adenosine）生成：CSCs高表达CD39和CD73，将ATP分解为腺苷，通过腺苷A2A受体抑制T细胞和NK细胞的活化；-犬尿氨酸（Kynurenine）积累：IDO1催化色氨酸代谢为犬尿氨酸，激活AhR信号，诱导调节性T细胞（Tregs）分化，抑制效应T细胞功能。4免疫微环境的代谢重塑4.2免疫细胞代谢竞争CSCs与免疫细胞竞争有限营养，抑制免疫细胞活性：-葡萄糖竞争：CSCs高表达GLUT1，大量摄取葡萄糖，导致微环境葡萄糖匮乏，T细胞糖酵解受抑，功能耗竭；-色氨酸剥夺：IDO1降解色氨酸，导致色氨酸饥饿，通过GCN2激酶活化抑制T细胞增殖。06PARTONE靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略与挑战靶向肿瘤干细胞代谢重编程的治疗策略与挑战基于CSCs代谢重编程的机制，靶向关键代谢通路、逆转代谢依赖性，已成为克服肿瘤治疗耐药的新方向。然而，代谢网络的复杂性和可塑性为靶向治疗带来挑战，需开发更精准、联合的治疗策略。1糖代谢靶向：从抑制到重编程1.1糖酵解抑制剂-2-脱氧葡萄糖（2-DG）：竞争性抑制己糖激酶（HK），阻断糖酵解第一步，临床前研究显示可增强胶质母细胞瘤CSCs对替莫唑胺的敏感性；-Lonidamine：靶向己糖激酶Ⅱ（HK2），破坏线粒体-HK2复合物，抑制糖酵解，但对正常组织毒性较大，需优化给药策略。1糖代谢靶向：从抑制到重编程1.2线粒体代谢抑制剂-二甲双胍：抑制线粒体复合物Ⅰ，减少ATP生成，激活AMPK，抑制mTORC1，可逆转白血病CSCs对伊马替尼的耐药；-metformin联合奥沙利铂：在结直肠癌模型中，二甲双胍通过抑制线粒体代谢，增强奥沙利铂诱导的CSCs凋亡，其效果依赖于AMPK/p53信号激活。1糖代谢靶向：从抑制到重编程1.3代谢重编程诱导剂通过代谢“重教育”使CSCs从“干性维持”转向“分化状态”：-维生素C：通过抑制TET2和DNMT，诱导CSCs分化，降低其致瘤性，临床前研究显示可增强乳腺癌CSCs对紫杉醇的敏感性。2脂质代谢靶向：打破合成与氧化的平衡2.1脂肪酸合成抑制剂-奥利司他（Orlistat）：抑制FASN活性，减少脂肪酸合成，在前列腺癌模型中可抑制CSCs的自我更新，增强多西他赛疗效；-TVB-2640：新型ACC（乙酰辅酶A羧化酶）抑制剂，减少丙二酰辅酶A合成，抑制脂肪酸合成，目前已进入临床II期试验，联合PD-1抗体治疗晚期实体瘤。2脂质代谢靶向：打破合成与氧化的平衡2.2脂肪酸氧化抑制剂-Etomoxir：抑制CPT1A，阻断脂肪酸进入线粒体，在肝癌CSCs中可抑制OxPhos，诱导细胞凋亡；-Perhexiline：肉碱棕榈酰转移酶1（CPT1）抑制剂，联合索拉非尼可增强肝癌CSCs对靶向治疗的敏感性。2脂质代谢靶向：打破合成与氧化的平衡2.3脂质过氧化诱导剂-Erastin：通过抑制systemXc-减少半胱氨酸摄取，抑制GSH合成，诱导脂质过氧化积累，触发铁死亡，在胶质母细胞瘤CSCs中显示疗效；-RSL3：直接抑制GPX4，解除脂质过氧化的清除，可逆转CSCs对顺铂的耐药。3氨基酸代谢靶向：剥夺关键营养素3.1谷氨酰胺代谢抑制剂-CB-839（Telaglenastat）：GLS抑制剂，阻断谷氨酰胺分解，在临床试验中联合紫杉醇治疗三阴性乳腺癌，可降低CSCs比例，延长无进展生存期；-BPTES：GLS选择性抑制剂，在胰腺癌模型中抑制CSCs的干性维持，联合吉西他滨可显著抑制肿瘤生长。3氨基酸代谢靶向：剥夺关键营养素3.2丝氨酸-甘氨酸代谢抑制剂-PH-755：PHGDH抑制剂，阻断丝氨酸合成，在乳腺癌CSCs中抑制核苷酸合成，增强放疗敏感性；-CB-1158：SHMT2抑制剂，阻断丝氨酸向甘氨酸转化，在肺癌模型中减少一碳单位供应，抑制CSCs增殖。3氨基酸代谢靶向：剥夺关键营养素3.3色氨酸代谢抑制剂-Epacadostat：IDO1抑制剂，减少犬尿氨酸生成，在黑色素瘤模型中联合PD-1抗体，可增强T细胞对CSCs的杀伤作用；-NLG919：IDO1抑制剂，临床前研究显示可逆转胶质母细胞瘤CSCs的免疫逃逸。4联合靶向策略与克服耐药的探索单一代谢靶向治疗常因代谢可塑性导致耐药，联合策略是必然选择：4联合靶向策略与克服耐药的探索4.1代谢通路间的联合抑制-糖酵解+FAO联合抑制：2-DG联合Etomoxir可阻断CSCs的“糖酵解-FAO”代谢轴，在肝癌模型中显著增强索拉非尼疗效；-谷氨酰胺+脂肪酸合成联合抑制：CB-839联合Orlistat可同时剥夺“氮源”和“碳源”，在胰腺癌CSCs中诱导合成致死。4联合靶向策略与克服耐药的探索4