肿瘤微环境代谢重编程与免疫细胞代谢重编程

肿瘤微环境代谢重编程与免疫细胞代谢重编程演讲人CONTENTS肿瘤微环境代谢重编程与免疫细胞代谢重编程引言：肿瘤代谢与免疫代谢的交叉视角肿瘤微环境代谢重编程：特征、机制及生物学意义免疫细胞代谢重编程：异质性、功能调控与适应性临床转化前景：代谢靶向联合免疫治疗的策略与挑战总结与展望目录01肿瘤微环境代谢重编程与免疫细胞代谢重编程02引言：肿瘤代谢与免疫代谢的交叉视角引言：肿瘤代谢与免疫代谢的交叉视角肿瘤的发生发展与机体免疫系统的动态博弈密切相关，而肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）作为肿瘤细胞生长的“土壤”，其代谢特征的重编程不仅驱动肿瘤恶性进展，更深刻重塑了浸润免疫细胞的代谢状态与功能。近年来，随着肿瘤代谢学与肿瘤免疫学的交叉融合，“代谢重编程”已从肿瘤细胞的自主行为，扩展为调控肿瘤免疫微环境的核心机制。作为领域内的研究者，我们观察到：肿瘤细胞通过掠夺性代谢改变微环境营养物质的分布与代谢产物的构成，进而抑制效应免疫细胞的抗肿瘤功能；同时，免疫细胞为适应代谢微环境也会发生适应性代谢调整，这种“双向代谢重塑”构成了肿瘤免疫逃逸的关键基础。深入解析肿瘤微环境代谢重编程与免疫细胞代谢重编程的相互作用机制，不仅有助于揭示肿瘤免疫逃逸的深层逻辑，更为开发以代谢为靶点的联合免疫治疗策略提供了全新视角。本文将从肿瘤微环境代谢重编程的特征与机制、免疫细胞代谢重编程的异质性、两者相互作用的调控网络及临床转化潜力四个维度，系统阐述这一领域的核心进展与前沿方向。03肿瘤微环境代谢重编程：特征、机制及生物学意义肿瘤微环境代谢重编程：特征、机制及生物学意义肿瘤微环境并非孤立存在，而是由肿瘤细胞、成纤维细胞、免疫细胞、血管内皮细胞及细胞外基质等构成的复杂生态系统。在这一生态系统中，肿瘤细胞通过“代谢劫持”（MetabolicHijacking）作用，打破正常组织代谢稳态，形成以“高糖酵解、谷氨酰胺依赖、脂质合成活跃、线粒体功能异常”为特征的代谢重编程模式。这种重编程不仅满足肿瘤细胞自身增殖、转移的能量与生物合成需求，更通过代谢产物分泌与营养竞争，塑造免疫抑制性微环境。1糖代谢重编程：有氧糖酵解的“沃伯格效应”沃伯格效应（WarburgEffect）是肿瘤糖代谢重编程的经典特征，即肿瘤细胞即使在氧气充足条件下，仍优先通过糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）产能，并将代谢产物大量转化为乳酸。这一现象并非“低效代谢”，而是肿瘤细胞适应恶劣微环境的主动选择。1糖代谢重编程：有氧糖酵解的“沃伯格效应”1.1关键酶与调控机制沃伯格效应的执行依赖一系列糖酵解关键酶的过表达与活性调控：-己糖激酶2（HK2）：作为糖酵解第一步限速酶，HK2通过与线粒体外膜电压依赖性阴离子通道（VDAC）结合，避免线粒体介导的细胞凋亡，同时增强糖酵解通量。在肝癌、肺癌等多种肿瘤中，HK2基因启动子区的c-Myc结合位点高甲基化，导致其转录持续激活。-丙酮酸激酶M2亚型（PKM2）：PKM2存在四聚体（高活性）与二聚体（低活性）两种构象，二聚体形式积累使丙酮酸向乳酸转化效率降低，中间代谢产物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）可分流至磷酸戊糖途径（PPP）和丝氨酸合成途径，支持核苷酸、脂质等生物合成。缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）可通过直接结合PKM2启动子，促进其表达。1糖代谢重编程：有氧糖酵解的“沃伯格效应”1.1关键酶与调控机制-乳酸脱氢酶A（LDHA）：催化丙酮酸转化为乳酸，同时再生糖酵解所需的NAD⁺。LDHA的表达受HIF-1α、c-Myc等癌基因的转录调控，其活性升高不仅维持糖酵解持续进行，还导致微环境酸化。1糖代谢重编程：有氧糖酵解的“沃伯格效应”1.2生物学意义沃伯格效应的代谢产物乳酸不仅是“废物”，更是调控肿瘤微环境的关键信号分子：-酸化微环境：乳酸通过单羧酸转运体（MCTs）分泌至胞外，导致肿瘤局部pH值降至6.5-7.0，直接抑制细胞毒性T细胞（CTL）、自然杀伤细胞（NK细胞）等效应免疫细胞的增殖与细胞因子分泌，同时促进巨噬细胞向M2型（肿瘤相关巨噬细胞，TAMs）极化，增强其免疫抑制功能。-代谢产物信号调控：乳酸可被乳酸脱氢酶B（LDHB）转化为丙酮酸进入三羧酸循环（TCA循环），或在乳酸脱氢酶C（LDHC）作用下生成乳酸化修饰蛋白，如组蛋白H3乳酸化修饰（H3K18la），通过表观遗传调控促进肿瘤转移相关基因表达。2氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与必需氨基酸剥夺除葡萄糖外，氨基酸代谢重编程是肿瘤微环境代谢重塑的另一核心环节。肿瘤细胞对谷氨酰胺（Gln）的“成瘾性”（GlutamineAddiction）尤为突出，同时通过高表达氨基酸转运体（如ASCT2、LAT1）竞争性摄取其他必需氨基酸，导致免疫细胞面临“氨基酸饥饿”。2氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与必需氨基酸剥夺2.1谷氨酰胺代谢的“氮源”与“碳源”双重作用谷氨酰胺作为肿瘤细胞最重要的氮源和碳源，其代谢途径包括：-谷氨酰胺解：在谷氨酰胺酶（GLS）催化下转化为谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GDH）或转氨作用生成α-酮戊二酸（α-KG），进入TCA循环支持氧化磷酸化；或通过柠檬酸裂解酶（ACLY）转化为柠檬酸，用于脂肪酸合成。-谷胱甘肽（GSH）合成：谷氨酸与半胱氨酸、甘氨酸结合生成GSH，清除肿瘤细胞内活性氧（ROS），维持氧化还原稳态。-氨基酸前体供应：谷氨酰胺为天冬酰胺、脯氨酸、色氨酸等非必需氨基酸合成提供氮原子，支持蛋白质合成与核苷酸代谢。值得注意的是，GLS在多种肿瘤中高表达，其抑制剂（如CB-839）在临床前模型中可显著抑制肿瘤生长，但疗效受肿瘤细胞谷氨酰胺合成酶（GLUL）表达调控——部分肿瘤可通过上调GLUL利用谷氨酸自合成谷氨酰胺，产生“代谢逃逸”。2氨基酸代谢重编程：谷氨酰胺依赖与必需氨基酸剥夺2.2必需氨基酸剥夺与免疫抑制肿瘤细胞通过高表达氨基酸转运体（如LAT1，负责亮氨酸、色氨酸等转运）竞争性摄取必需氨基酸，导致免疫细胞氨基酸饥饿：-色氨酸代谢：吲胺2,3-双加氧酶（IDO1）与色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）可催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢，导致局部色氨酸耗竭。色氨酸是T细胞增殖的关键氨基酸，其缺乏通过激活GCN2激酶（一般性控制非阻遏蛋白2）抑制mTOR信号通路，诱导T细胞周期停滞；同时，犬尿氨酸代谢产物（如3-羟基犬尿氨酸）可直接激活Treg细胞分化，抑制CTL功能。-精氨酸代谢：精氨酸酶1（ARG1）在TAMs、MDSCs中高表达，催化精氨酸分解为鸟氨酸和尿素，导致局部精氨酸耗竭。精氨酸是T细胞活化所需的重要氨基酸，其缺乏通过抑制CD3ζ链表达，导致T细胞功能耗竭。3脂质代谢重编程：合成增强与氧化失衡脂质是细胞膜、信号分子（如前列腺素、血栓烷）的能量来源，肿瘤细胞通过上调脂质合成相关基因（如FASN、ACC、SCD1）和脂肪酸转运蛋白（如CD36、FABP4），实现脂质合成与摄取的双重增强，同时抑制脂肪酸氧化（FAO），形成“脂质堆积”状态。3脂质代谢重编程：合成增强与氧化失衡3.1脂质合成与膜重塑肿瘤细胞在缺氧、生长因子刺激下，通过以下途径促进脂质合成：-乙酰辅酶A羧化酶（ACC）与脂肪酸合酶（FASN）：ACC催化乙酰辅酶A生成丙二酰辅酶A，FASN进一步催化脂肪酸合成。FASN在乳腺癌、前列腺癌中高表达，其抑制剂（如奥利司他）可抑制肿瘤增殖，诱导凋亡。-硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）：将饱和脂肪酸（如棕榈酸）转化为单不饱和脂肪酸（如油酸），维持细胞膜流动性，促进肿瘤细胞迁移与侵袭。-胆固醇合成：羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）是胆固醇合成限速酶，其抑制剂（如他汀类药物）在临床前研究中可通过抑制胆固醇合成，阻断T细胞活化所需的脂筏形成，但联合免疫治疗可能存在矛盾效应——需根据肿瘤类型与微环境状态个体化评估。3脂质代谢重编程：合成增强与氧化失衡3.2脂滴积累与免疫逃逸肿瘤细胞内脂滴（LipidDroplets,LDs）的过度积累是脂质代谢重编程的显著特征，LDs不仅是脂质储存库，还可通过“脂质劫持”作用影响免疫细胞功能：-T细胞脂质代谢异常：肿瘤微环境中游离脂肪酸（FFA）浓度升高，T细胞通过CD36摄取过量FFA，导致脂滴积累。脂滴堆积可通过激活内质网应激（ERS）和线粒体功能障碍，诱导T细胞耗竭；同时，FFAβ氧化（FAO）过度激活可消耗NAD⁺，抑制SIRT1信号通路，促进Treg细胞分化。-巨噬细胞“脂质极化”：TAMs通过清道夫受体（如CD36、SR-A）吞噬肿瘤细胞释放的脂质，形成“泡沫样巨噬细胞”，其表型从M1型（抗肿瘤）向M2型（促肿瘤）转化，分泌IL-10、TGF-β等免疫抑制因子，促进血管生成与组织修复。4核苷酸代谢重编程：复制压力下的合成需求肿瘤细胞快速增殖对核苷酸（嘌呤、嘧啶）的需求激增，通过上调从头合成途径（DNDP）和补救合成途径（SSP）相关酶，确保核酸合成不受限。4核苷酸代谢重编程：复制压力下的合成需求4.1嘌呤与嘧啶合成通路-嘌呤合成：关键酶包括磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶（PPAT）、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）等，其中PPAT受MYC转录激活，其过表达可促进嘌呤合成，支持肿瘤细胞快速增殖。-嘧啶合成：二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）是嘧啶从头合成限速酶，催化二氢乳清酸转化为乳清酸，其抑制剂（如来氟米特）在临床前模型中可通过抑制T细胞嘧啶合成，阻断其活化增殖，但联合PD-1抑制剂可能通过“代谢竞争”增强抗肿瘤效果。4核苷酸代谢重编程：复制压力下的合成需求4.2核苷酸代谢与免疫微环境核苷酸代谢产物不仅满足肿瘤细胞自身需求，还可通过旁分泌效应影响免疫细胞：-腺苷积累：CD39（外切二磷酸二水解酶）和CD73（5'-核苷酸酶）在肿瘤细胞、TAMs、Treg细胞中高表达，催化ATP依次转化为AMP和腺苷。腺苷通过结合A2A受体（A2AR），抑制CTL、NK细胞的细胞毒性，促进Treg细胞分化，形成“腺苷免疫抑制轴”。-尿苷二磷酸葡萄糖（UDP-Glc）：作为糖胺聚合物的合成前体，UDP-Glc可通过激活TGF-β/Smad信号通路，促进细胞外基质（ECM）沉积，形成物理屏障，阻碍免疫细胞浸润。5肿瘤微环境代谢重编程的驱动因素肿瘤代谢重编程并非随机事件，而是由内在遗传变异与外在微环境压力共同驱动的动态过程：-癌基因与抑癌基因调控：MYC、RAS、HIF-1α等癌基因可直接激活糖酵解、谷氨酰胺代谢相关基因表达；抑癌基因p53缺失则可通过下调SCO2（细胞色素c氧化酶组装因子）和TIGAR（TP53诱导的糖酵解和凋亡调节因子），促进糖酵解与PPP活性，抑制OXPHOS。-缺氧微环境：实体肿瘤内部普遍存在缺氧区域，缺氧通过激活HIF-1α，上调GLUT1（葡萄糖转运体）、LDHA、VEGF等基因，促进糖酵解、血管生成及酸化微环境形成。5肿瘤微环境代谢重编程的驱动因素-基质细胞-肿瘤细胞代谢串扰：癌相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌丙酮酸、酮体等代谢产物，支持肿瘤细胞OXPHOS；内皮细胞通过代谢重编程生成血管拟态（VM），为肿瘤提供营养供应。04免疫细胞代谢重编程：异质性、功能调控与适应性免疫细胞代谢重编程：异质性、功能调控与适应性肿瘤微环境代谢重编程不仅影响肿瘤细胞，更迫使浸润免疫细胞发生“代谢适应性改变”。与静息免疫细胞依赖OXPHOS产生ATP不同，活化免疫细胞需通过代谢重编程满足增殖、迁移、效应功能等需求。然而，肿瘤微环境的代谢压力（营养匮乏、酸中毒、缺氧等）常导致免疫细胞代谢紊乱，表现为效应功能抑制或耗竭状态。不同免疫细胞亚群因发育来源、活化状态及微环境niche的差异，呈现独特的代谢重编程特征。1T细胞代谢重编程：从静息到活化的代谢转换T细胞是抗肿瘤免疫的核心效应细胞，其代谢状态与功能状态密切相关：静息T细胞主要依赖OXPHOS和FAO产生能量；活化T细胞需向“沃伯格样效应”转换，增强糖酵解、谷氨酰胺代谢和PPP活性，支持生物合成与效应功能。1T细胞代谢重编程：从静息到活化的代谢转换1.1naiveT细胞与记忆T细胞的代谢特征-naiveT细胞（初始T细胞）：主要循环于次级淋巴器官，依赖脂肪酸氧化（FAO）和OXPHOS维持静息状态，线粒体膜电位（ΔΨm）较高，AMPK信号通路激活，抑制mTORC1活性，避免过早活化。-记忆T细胞（Tm）：包括中央记忆T细胞（Tcm）和效应记忆T细胞（Tem），前者依赖OXPHOS和FAO，长期存活；后者兼具糖酵解与OXPHOS能力，可快速应答抗原再次刺激。1T细胞代谢重编程：从静息到活化的代谢转换1.2细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的代谢重编程CTL在肿瘤微环境中需通过代谢重编程发挥杀伤功能，但常受代谢压力抑制：-活化阶段的代谢需求：TCR/CD28信号激活后，CTL上调葡萄糖转运体GLUT1，增强糖酵解通量；同时，谷氨酰胺代谢通过生成α-KG支持TCA循环，促进ATP和生物合成分子生成。mTORC1信号通路是CTL代谢重编程的核心调控者，可促进HIF-1α表达，增强糖酵解关键酶活性。-肿瘤微环境中的代谢抑制：乳酸积累通过抑制PFKFB3（6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3）活性，阻断糖酵解；色氨酸耗竭通过激活GCN2-ATF4通路，抑制IL-2表达；精氨酸缺乏通过下调CD3ζ链，导致CTL功能耗竭。-T细胞耗竭的代谢特征：耗竭性T细胞（Tex）表现为OXPHOS与糖酵解均受损，线粒体质量下降（MFN2、OPA1表达降低），FAO依赖性增强，但FAO产物无法有效支持ATP生成，形成“代谢僵化”状态。1T细胞代谢重编程：从静息到活化的代谢转换1.3调节性T细胞（Treg）的代谢优势Treg细胞是免疫抑制的关键效应细胞，其在肿瘤微环境中具有独特的代谢适应性：-糖酵解依赖性：Treg细胞高表达糖酵解关键酶（HK2、PKM2），即使在氧气充足条件下也优先进行糖酵解，这与效应T细胞类似，但目的不同——糖酵解产生的ATP支持其抑制功能，而非增殖。-脂肪酸氧化（FAO）与线粒体代谢：Treg细胞依赖FAO和OXPHOS维持稳态，CPT1（肉碱棕榈酰转移酶1）是FAO限速酶，其抑制剂（如etomoxir）可抑制Treg细胞分化与功能。-代谢调控机制：Foxp3是Treg细胞的核心转录因子，可直接上调GLUT1表达，促进葡萄糖摄取；同时，Foxp3抑制mTORC1信号通路，避免Treg向效应T细胞转化。2巨噬细胞代谢重编程：M1/M2极化的代谢决定论巨噬细胞是肿瘤微环境中数量最多的免疫细胞，其极化状态（M1型抗肿瘤，M2型促肿瘤）与代谢重编程密切相关：M1型巨噬细胞依赖糖酵解和iNOS通路；M2型巨噬细胞依赖OXPHOS和FAO。2巨噬细胞代谢重编程：M1/M2极化的代谢决定论2.1M1型巨噬细胞的“糖酵解-糖酵解”表型M1型巨噬细胞由LPS、IFN-γ等经典激活剂诱导，其代谢特征与活化M1型T细胞类似：-糖酵解增强：HIF-1α和IRF8（干扰素调节因子8）协同上调GLUT1、HK2、LDHA等糖酵解基因，支持ROS和NO产生，发挥抗菌抗肿瘤作用。-TCA循环“断裂”：柠檬酸大量输出至胞质，通过ACLY转化为柠檬酸，用于脂肪酸合成；琥珀酸积累通过抑制琥珀酸脱氢酶（SDH），促进HIF-1α稳定化，形成“琥珀酸-HIF-1α-糖酵解”正反馈环路。2巨噬细胞代谢重编程：M1/M2极化的代谢决定论2.2M2型巨噬细胞的“氧化磷酸化-FAO”表型M2型巨噬细胞由IL-4、IL-13等替代激活剂诱导，其代谢特征与静息巨噬细胞类似：-OXPHOS与FAO依赖：PPARγ（过氧化物酶体增殖物激活受体γ）和STAT6信号通路激活，上调CPT1、ACOX1等FAO相关基因，促进脂肪酸氧化和线粒体生物合成。-糖酵解受抑制：IL-4可通过诱导糖酵解抑制因子（如DEC1、DEC2），下调GLUT1表达，减少葡萄糖摄取，支持其向M2型极化。2巨噬细胞代谢重编程：M1/M2极化的代谢决定论2.3肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的代谢异质性TAMs是M1/M2极化的连续谱系，不同肿瘤区域、不同进展阶段的TAMs呈现代谢异质性：-缺氧区域TAMs：依赖糖酵解和谷氨酰胺代谢，分泌VEGF、IL-10等促血管生成和免疫抑制因子；-肿瘤边缘TAMs：可进行部分OXPHOS，吞噬凋亡细胞后通过“代谢重编程”支持Treg细胞分化。3.3髓源性抑制细胞（MDSCs）的代谢重编程：免疫抑制的“代谢引擎”MDSCs是肿瘤免疫抑制的重要介质，由未成熟的髓系细胞在肿瘤微环境中扩增分化而来，其代谢特征以“糖酵解增强、ARG1/iNOS活性升高、FAO依赖”为特点。2巨噬细胞代谢重编程：M1/M2极化的代谢决定论3.1糖酵解与ARG1/iNOS的协同作用MDSCs高表达GLUT1和HK2，糖酵解通量增强；同时，ARG1和iNOS活性升高，分别催化精氨酸分解为鸟氨酸和尿素，催化精氨酸生成NO和瓜氨酸，导致局部精氨酸和精氨酸代谢产物失衡，抑制T细胞功能。2巨噬细胞代谢重编程：M1/M2极化的代谢决定论3.2FAO与ROS平衡MDSCs依赖FAO产生ATP，维持其存活与免疫抑制功能；但FAO过度激活可产生过量ROS，通过激活STAT3信号通路，促进MDSCs扩增和分化。4NK细胞与树突状细胞（DCs）的代谢重编程4.1NK细胞的“糖酵解-线粒体动态平衡”NK细胞是固有免疫的重要效应细胞，其活化需短暂糖酵解增强支持脱颗粒和细胞因子分泌；长期效应功能依赖OXPHOS和线粒体生物合成。肿瘤微环境中乳酸积累和色氨酸耗竭可抑制NK细胞活化，而IL-15可通过促进线粒体融合（MFN2表达增强），恢复OXPHOS功能。4NK细胞与树突状细胞（DCs）的代谢重编程4.2DCs的“成熟-代谢偶联”DCs是抗原提呈的关键细胞，其成熟过程伴随代谢重编程：未成熟DCs依赖OXPHOS和FAO；成熟DCs需通过糖酵解和PPP活性增强，支持MHC-II分子和共刺激分子（CD80/CD86）表达。肿瘤微环境中腺苷积累可通过抑制DCs糖酵解，阻碍其成熟与抗原提呈功能。4.肿瘤微环境代谢重编程与免疫细胞代谢重编程的相互作用：双向调控与恶性循环肿瘤细胞与免疫细胞的代谢重编程并非孤立事件，而是通过“代谢产物交换-信号通路调控-表型重塑”形成双向互作的恶性循环。这种相互作用既促进肿瘤免疫逃逸，又为联合治疗提供了潜在靶点。1肿瘤细胞对免疫细胞代谢的抑制机制肿瘤细胞通过“代谢掠夺”和“免疫抑制性代谢产物分泌”双重机制，抑制效应免疫细胞功能：-葡萄糖竞争：肿瘤细胞高表达GLUT1，消耗大量葡萄糖，导致局部葡萄糖浓度降至0.5-1mM，远低于免疫细胞活化所需的5-10mM。葡萄糖剥夺通过激活T细胞AMPK-mTOR通路抑制IL-2表达，同时促进Treg细胞分化。-乳酸介导的免疫抑制：乳酸通过MCTs分泌至胞外，降低微环境pH值，抑制CTL的穿孔素/颗粒酶B通路和NK细胞的ADCC活性；同时，乳酸可诱导TAMs向M2型极化，促进MDSCs扩增，形成“乳酸-免疫抑制”正反馈环路。-色氨酸-犬尿氨酸通路：肿瘤细胞和TAMs高表达IDO1/TDO，催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢，其代谢产物3-羟基犬尿氨酸可通过激活AhR（芳烃受体），促进Treg细胞分化，抑制Th1细胞功能。1肿瘤细胞对免疫细胞代谢的抑制机制-腺苷积累：CD39/CD73在肿瘤细胞、TAMs、Treg细胞中高表达，催化ATP转化为腺苷，腺苷通过A2AR抑制CTL的IFN-γ分泌和增殖，促进Treg细胞分化，形成“腺苷免疫抑制轴”。2免疫细胞对肿瘤细胞代谢的反馈调节免疫细胞并非完全被动接受代谢抑制，其代谢状态可通过细胞因子分泌和代谢产物反馈调控肿瘤细胞代谢：-CTL分泌IFN-γ：IFN-γ可上调肿瘤细胞MHC-I分子表达，增强其抗原提呈能力；同时，IFN-γ可通过抑制糖酵解关键酶（HK2、PKM2）和促进IDO1表达，抑制肿瘤细胞增殖，但长期作用可导致肿瘤细胞“免疫编辑”，逃避免疫监视。-TAMs分泌EGF：M2型TAMs分泌EGF，通过EGFR-PI3K-AKT信号通路激活肿瘤细胞GLUT1和HK2表达，促进糖酵解，形成“TAMs-EGF-肿瘤代谢”旁分泌环路。-MDSCs分泌ROS：MDSCs产生的ROS可通过激活肿瘤细胞NF-κB信号通路，促进其分泌IL-6、IL-8等促炎因子，形成“慢性炎症-肿瘤代谢”恶性循环。3代谢检查点：肿瘤-免疫代谢互作的核心节点代谢检查点（MetabolicCheckpoints）是连接肿瘤代谢与免疫代谢的关键调控节点，靶向这些节点可打破恶性循环，重塑免疫微环境：-CD39/CD73-腺苷轴：CD39抑制剂（如立体舒单抗）和CD73抑制剂（如oleclumab）在临床前模型中可显著减少腺苷积累，增强CTL和NK细胞功能；联合PD-1抑制剂的临床试验（如NCT03207867）显示出良好的抗肿瘤活性。-IDO1-TDO-色氨酸通路：IDO1抑制剂（如epacadostat）和TDO抑制剂（如vitespen）在临床前研究中可恢复T细胞功能，但III期临床试验（如ECHO-301）未能达到主要终点，可能与肿瘤异质性或联合用药方案有关。3代谢检查点：肿瘤-免疫代谢互作的核心节点-乳酸-MCTs轴：MCT1抑制剂（如AZD3965）可阻断乳酸输出，恢复微环境pH值，增强T细胞浸润；联合PD-1抑制剂的临床试验（如NCT02765188）正在探索中。05临床转化前景：代谢靶向联合免疫治疗的策略与挑战临床转化前景：代谢靶向联合免疫治疗的策略与挑战基于肿瘤微环境与免疫细胞代谢重编程的相互作用机制，以代谢为靶点的联合免疫治疗成为肿瘤治疗的新兴方向。然而，代谢网络的复杂性和异质性给临床转化带来挑战，需个体化、多维度设计治疗策略。1代谢抑制剂与免疫治疗的联合应用1.1糖酵解抑制剂-2-DG（2-脱氧葡萄糖）：竞争性抑制HK2，阻断糖酵解第一步，在临床前模型中可增强CTLA-4抑制剂抗肿瘤效果，但临床疗效有限，可能与正常组织毒性有关。-Lonidamine：靶向己糖激酶与线粒体结合，抑制糖酵解，联合PD-1抑制剂可逆转T细胞耗竭，目前处于I期临床试验阶段（NCT04267286）。1代谢抑制剂与免疫治疗的联合应用1.2谷氨酰胺代谢抑制剂-CB-839（Telaglenastat）：GLS抑制剂，在KRAS突变型肺癌中联合PD-1抑制剂显示出协同效应（NCT02771626），但需根据肿瘤细胞GLUL表达水平筛选敏感人群。1代谢抑制剂与免疫治疗的联合应用1.3脂质代谢抑制剂-FASN抑制剂（如TVB-2640）：抑制脂肪酸合成，联合PD-1抑制剂可减少肿瘤内Treg细胞浸润，增强CTL功能（NCT04203359）。-ACC抑制剂（如NDI-091143）：抑制丙二酰辅酶A生成，促进脂肪酸氧