肿瘤微环境代谢重编程与免疫治疗抵抗

肿瘤微环境代谢重编程与免疫治疗抵抗演讲人CONTENTS肿瘤微环境代谢重编程与免疫治疗抵抗引言：免疫治疗的“双刃剑”与代谢重编程的“幕后推手”肿瘤微环境代谢重编程的核心特征代谢重编程介导免疫治疗抵抗的多维度机制总结与展望：代谢免疫学时代的“精准免疫治疗”目录01肿瘤微环境代谢重编程与免疫治疗抵抗02引言：免疫治疗的“双刃剑”与代谢重编程的“幕后推手”引言：免疫治疗的“双刃剑”与代谢重编程的“幕后推手”肿瘤免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）如PD-1/PD-L1抗体和CTLA-4抗体的问世，彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗格局，部分患者甚至实现了长期缓解乃至“临床治愈”。然而，临床实践中的现实困境是：仅约20%-40%的患者能从ICIs治疗中获益，而多数患者原发或继发耐药，导致治疗失败。作为肿瘤免疫领域的深耕者，我在临床前研究和临床转化工作中深刻体会到：免疫治疗的疗效并非仅由肿瘤细胞自身的基因突变决定，更受肿瘤微环境（tumormicroenvironment,TME）的复杂调控。其中，肿瘤微环境代谢重编程（metabolicreprogramming）作为肿瘤细胞适应恶劣生存环境的核心策略，正逐渐被揭示为介导免疫治疗抵抗的关键“幕后推手”。引言：免疫治疗的“双刃剑”与代谢重编程的“幕后推手”代谢重编程本是肿瘤细胞在进化过程中形成的“生存智慧”——通过改变葡萄糖、氨基酸、脂质等营养物质的代谢途径，满足快速增殖的能量和物质需求。但近年来，大量研究证实：肿瘤细胞的代谢改变并非“独善其身”，而是通过代谢产物的积累、营养竞争和信号通路调控，系统性重塑免疫微环境的代谢与功能平衡，导致效应免疫细胞（如CD8+T细胞）功能耗竭、免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓源性抑制细胞）活化，最终形成免疫逃逸的“保护伞”。本文将从肿瘤微环境代谢重编程的核心特征出发，系统阐述其如何通过多维度机制介导免疫治疗抵抗，并探讨基于代谢干预的联合治疗策略，以期为克服免疫治疗耐药提供新思路。03肿瘤微环境代谢重编程的核心特征肿瘤微环境代谢重编程的核心特征肿瘤微环境是一个高度动态且异质性的生态系统，包含肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞及多种基质成分。在这一环境中，肿瘤细胞通过代谢重编程占据“代谢霸权”，不仅自身发生代谢改变，更通过“代谢胁迫”（metabolicstress）影响周围细胞的代谢状态。其核心特征可概括为以下五个方面：1糖酵解途径的“瓦博格效应”强化瓦博格效应（Warburgeffect）即肿瘤细胞即使在氧气充足的情况下，也优先通过糖酵解而非氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量，同时伴随大量乳酸分泌。这一现象最初由OttoWarburg在20世纪20年代发现，近年研究表明：肿瘤细胞的瓦博格效应并非低效代谢，而是其适应微环境、促进增殖的“主动选择”。具体而言，肿瘤细胞通过上调糖酵解关键酶（如己糖激酶2HK2、磷酸果糖激酶1PFK1、丙酮酸激酶M2PKM2）和糖转运蛋白（如GLUT1-3），加速葡萄糖摄取和糖酵解通量。其中，PKM2作为糖酵解的“限速酶”，可通过二聚体形式积累磷酸烯醇式丙酮酸（PEP），促进核内转位，激活HIF-1α、c-Myc等促癌信号通路，形成“代谢-增殖”正反馈循环。更重要的是，糖酵解终产物乳酸的积累会导致微环境酸化（pH降至6.5-7.0），1糖酵解途径的“瓦博格效应”强化这一变化直接抑制效应T细胞的活化、增殖和细胞毒性功能，同时促进调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制活性。我在研究中曾观察到：将高乳酸浓度的肿瘤conditionedmedium与CD8+T细胞共培养，其IFN-γ分泌能力下降50%以上，且颗粒酶B的表达显著降低——这直观揭示了乳酸作为“代谢免疫抑制分子”的威力。2线粒体代谢异常与氧化磷酸化功能障碍尽管瓦博格效应是肿瘤代谢的典型特征，但并非所有肿瘤细胞均依赖糖酵解。在实体瘤的缺氧区域或转移灶中，部分肿瘤细胞会通过“代谢可塑性”（metabolicplasticity）恢复线粒体OXPHOS功能，以适应营养匮乏环境。线粒体作为细胞代谢的“枢纽”，其功能异常不仅影响能量产生，更与活性氧（ROS）稳态、细胞凋亡及免疫调控密切相关。肿瘤细胞的线粒体代谢异常表现为：电子传递链（ETC）复合物表达或活性异常（如复合物I亚基NDUFS3下调），导致ATP合成效率降低，同时ROS过度产生。适度的ROS是T细胞活化、增殖和效应功能所必需的信号分子，但过量的ROS会导致T细胞内脂质过氧化、DNA损伤，诱导细胞凋亡或耗竭。此外，肿瘤细胞可通过线粒体自噬（mitophagy）清除受损线粒体，维持代谢稳态；而免疫细胞（如CD8+T细胞）在肿瘤微环境中常因线粒体功能障碍无法有效清除损伤线粒体，导致“能量危机”，表现为OXPHOS底物（如谷氨酰胺、脂肪酸）利用能力下降，最终功能衰竭。3氨基酸代谢的“掠夺”与“调控”氨基酸是蛋白质合成、核酸代谢及信号转导的重要底物，肿瘤细胞通过异常调控氨基酸代谢，不仅满足自身需求，更剥夺免疫细胞的氨基酸供应，或产生具有免疫抑制作用的代谢产物。3氨基酸代谢的“掠夺”与“调控”3.1谷氨酰胺代谢的重编程谷氨酰胺是肿瘤细胞和免疫细胞最丰富的必需氨基酸之一，在TME中，肿瘤细胞高表达谷氨酰胺转运蛋白（如ASCT2/SLC1A5）和谷氨酰胺酶（GLS），将谷氨酰胺分解为谷氨酸和α-酮戊二酸（α-KG）。α-KG是三羧酸循环（TCA循环）的关键中间产物，可为OXPHOS提供能量；谷氨酸则可进一步转化为谷胱甘肽（GSH），清除ROS，保护肿瘤细胞免受氧化损伤。而免疫细胞（如活化的CD8+T细胞）同样依赖谷氨酰胺代谢支持增殖和效应功能，肿瘤细胞对谷氨酰胺的“掠夺”导致微环境中谷氨酰胺耗竭，直接抑制T细胞的mTORC1信号通路活化，降低IFN-γ和TNF-α等细胞因子的产生。3氨基酸代谢的“掠夺”与“调控”3.2色氨酸代谢的IDO/TDO介导的免疫抑制色氨酸是另一种关键氨基酸，肿瘤细胞和基质细胞（如树突状细胞DCs）高表达吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）或色氨酸2,3-双加氧酶（TDO），将色氨酸代谢为犬尿氨酸（Kyn）。Kyn及其代谢产物可通过芳香烃受体（AhR）信号通路，抑制T细胞增殖，诱导Tregs分化，并促进DCs的免疫耐受表型。临床前研究显示：敲除IDO基因可增强抗PD-1治疗的疗效，而IDO抑制剂（如Epacadostat）虽在单药研究中效果有限，但与ICIs联合治疗在部分临床试验中显示出协同作用——这提示色氨酸代谢干预可能是克服免疫治疗耐药的重要方向。3氨基酸代谢的“掠夺”与“调控”3.3精氨酸代谢的ARG1介导的免疫抑制精氨酸是T细胞增殖和功能必需的氨基酸，肿瘤细胞和MDSCs高表达精氨酸酶1（ARG1），将精氨酸分解为鸟氨酸和尿素。鸟氨酸可进入多胺合成途径，支持肿瘤细胞增殖；而精氨酸耗竭则导致T细胞细胞周期阻滞（停滞在G0/G1期），并降低TCR信号通路的敏感性。值得注意的是，ARG1的表达水平与肿瘤浸润CD8+T细胞的耗竭程度呈正相关，是免疫治疗抵抗的潜在生物标志物。4脂质代谢的重构与免疫调控失衡脂质不仅是细胞膜的组成成分，更作为信号分子和能量储备参与免疫调控。肿瘤微环境中脂质代谢的重构表现为：肿瘤细胞通过上调脂肪酸合成酶（FASN）和脂肪酸转运蛋白（如CD36、FABP4），加速内源性脂肪酸合成和外源性脂质摄取；同时，脂质分解（如β-氧化）也被激活，为能量匮乏的肿瘤细胞提供ATP。这种脂质代谢的改变对免疫功能产生双重影响：一方面，肿瘤细胞可通过脂质过氧化物（如4-HNE）的积累诱导T细胞凋亡；另一方面，脂质代谢中间产物（如花生四烯酸）可转化为前列腺素E2（PGE2），通过EP2/EP4受体抑制DCs的成熟和T细胞的活化。此外，肿瘤微环境中常见的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）可促进巨噬细胞向M2型（免疫抑制型）极化，抑制CD8+T细胞的浸润和功能。我在一项肝癌患者样本分析中发现：肿瘤组织中FASN高表达与CD8+T细胞浸润密度降低和患者预后不良显著相关——这提示脂质代谢重编程可能是构建“免疫冷肿瘤”的关键机制。5营养剥夺与代谢废物的“双重胁迫”实体瘤的生长常导致局部组织缺血缺氧，加之肿瘤细胞的高代谢需求，使TME中葡萄糖、氨基酸、氧等营养物质严重匮乏，同时积累大量代谢废物（如乳酸、铵离子、尿酸）。这种“营养剥夺-废物积累”的双重胁迫，不仅直接抑制免疫细胞的代谢和功能，更通过诱导内质网应激（ERS）和自噬，影响免疫细胞的存活和活化状态。以缺氧为例，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）作为低氧条件下关键的转录因子，不仅促进肿瘤细胞的瓦博格效应和血管生成，还可通过上调PD-L1表达、抑制T细胞浸润，直接介导免疫治疗抵抗。临床前研究表明：HIF-1α抑制剂（如PX-478）可增强抗PD-1抗体对肿瘤模型的疗效，其机制部分是通过改善TME的缺氧状态，恢复CD8+T细胞的糖酵解和OXPHOS功能。04代谢重编程介导免疫治疗抵抗的多维度机制代谢重编程介导免疫治疗抵抗的多维度机制肿瘤微环境的代谢重编程并非孤立事件，而是通过“代谢产物直接抑制”“免疫细胞代谢竞争”“信号通路交叉调控”和“表观遗传修饰”等多维度、多层次的机制，系统性破坏抗肿瘤免疫应答，最终导致免疫治疗抵抗。3.1代谢产物的直接免疫抑制作用：代谢检查点的“分子刹车”肿瘤细胞代谢产生的乳酸、腺苷、犬尿氨酸等代谢产物，可通过与免疫细胞表面的特定受体结合，激活下游抑制性信号通路，如同踩下免疫应答的“分子刹车”，直接介导免疫治疗抵抗。1.1乳酸：酸化微环境与“乳酸化”修饰的双重打击乳酸是肿瘤糖酵解最显著的代谢产物，其免疫抑制作用体现在两方面：一是通过降低微环境pH值，直接抑制DCs的抗原提呈功能和T细胞的细胞毒性活性（如穿孔素和颗粒酶B的分泌）；二是通过“乳酸化修饰”调控组蛋白和非组蛋白的功能。例如，乳酸可将组蛋白H3第18位赖氨酸（H3K18）乳酸化，抑制p53等抑癌基因的转录；同时，乳酸可修饰PD-L1的蛋白结构，增强其与PD-1的亲和力，促进T细胞耗竭。临床研究显示：晚期黑色素瘤患者血清乳酸水平与抗PD-1治疗的疗效和预后呈负相关，高乳酸患者的中位无进展生存期（PFS）显著低于低乳酸患者。1.1乳酸：酸化微环境与“乳酸化”修饰的双重打击3.1.2腺苷：通过CD73/CD39-A2AR通路抑制T细胞功能腺苷是另一种关键的免疫抑制性代谢产物，由肿瘤细胞和免疫细胞表面的CD39（ATP→AMP）和CD73（AMP→腺苷）催化产生。腺苷通过结合T细胞表面的A2A受体（A2AR），激活cAMP-PKA信号通路，抑制TCR信号转导，降低IFN-γ、TNF-α等细胞因子的产生，并诱导T细胞凋亡。值得注意的是，CD73的表达在多种肿瘤中与免疫治疗抵抗相关，如非小细胞肺癌（NSCLC）患者肿瘤组织中CD73高表达与抗PD-1治疗疗效不佳显著相关。1.3犬尿氨酸：AhR信号通路诱导免疫耐受如前所述，IDO/TDO介导的色氨酸代谢产生犬尿氨酸，其通过激活T细胞和DCs的AhR信号通路，促进Tregs分化，抑制Th1细胞极化，并诱导DCs表达免疫检查点分子（如PD-L1）。临床前研究表明：AhR抑制剂（如CH223191）可逆转IDO介导的T细胞耗竭，增强抗PD-1抗体的抗肿瘤效果。3.2免疫细胞代谢竞争：肿瘤细胞的“营养掠夺”导致免疫细胞“能量饥荒”肿瘤微环境中，肿瘤细胞与免疫细胞对有限营养物质的“竞争”是代谢重编程介导免疫治疗抵抗的另一核心机制。肿瘤细胞通过高表达营养转运蛋白和代谢酶，优先摄取葡萄糖、谷氨酰胺、色氨酸等关键营养物质，导致免疫细胞处于“营养匮乏”状态，无法维持正常的代谢和功能。1.3犬尿氨酸：AhR信号通路诱导免疫耐受以葡萄糖为例，肿瘤细胞通过高表达GLUT1，竞争性摄取微环境中的葡萄糖，导致局部葡萄糖浓度降至正常组织的1/10甚至更低。活化的CD8+T细胞依赖糖酵解和OXPHOS的“有氧糖酵解”模式支持增殖和效应功能，葡萄糖耗竭使其无法通过糖酵解产生足够的ATP和NADPH，导致mTORC1信号通路抑制、线粒体膜电位下降，最终发生“T细胞耗竭”（Tcellexhaustion），表现为PD-1、TIM-3、LAG-3等多种抑制性分子的高表达，以及细胞因子分泌能力丧失。谷氨酰胺的竞争同样关键：肿瘤细胞通过高表达ASCT2，将微环境中谷氨酰胺浓度降至极低水平，导致CD8+T细胞无法通过谷氨酰胺代谢产生α-KG，进而抑制TCA循环和OXPHOS，降低ATP产生。此外，谷氨酰胺耗竭还会导致T细胞内精氨酸合成不足（精氨酸可通过鸟氨酸循环由谷氨酰胺转化），进一步加剧精氨酸缺乏对T细胞的抑制作用。1.3犬尿氨酸：AhR信号通路诱导免疫耐受3代谢-免疫信号通路的交叉调控：代谢酶的“非代谢功能”除了作为代谢底物，肿瘤细胞中的代谢酶还具有“非代谢功能”，通过调控关键信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、MAPK、JAK/STAT等）影响免疫微环境的平衡。这些代谢酶可作为“信号分子”或“表观遗传调控因子”，直接参与免疫治疗抵抗的调控。以PKM2为例，其不仅是糖酵解的关键酶，还可通过二聚体形式转位至细胞核，与HIF-1α、β-catenin等转录因子相互作用，促进PD-L1、VEGF等基因的转录。PD-L1的上表达不仅直接抑制T细胞功能，还与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关。此外，脂肪酸合成酶FASN也可通过调控NF-κB信号通路，促进IL-6、IL-10等炎症因子的分泌，诱导MDSCs的募集和活化，形成免疫抑制微环境。1.3犬尿氨酸：AhR信号通路诱导免疫耐受3代谢-免疫信号通路的交叉调控：代谢酶的“非代谢功能”线粒体代谢酶同样具有“非代谢功能”：琥珀酸脱氢酶（SDH）和延胡索酸水合酶（FH）是TCA循环的关键酶，其功能失调可导致琥珀酸和延胡索酸积累。琥珀酸可作为“代谢检查点”，抑制脯氨酰羟化酶（PHDs）活性，稳定HIF-1α，促进PD-L1表达和血管生成；延胡索酸则可通过抑制TET家族DNA去甲基化酶，导致T细胞耗竭相关基因（如PDCD1、HAVCR2）的启动子区域高甲基化，促进T细胞耗竭的“不可逆”状态。3.4代谢重编程导致的免疫细胞表观遗传修饰：长期免疫记忆的“代谢印记”代谢重编程不仅通过急性调控影响免疫细胞功能，还可通过改变代谢产物的availability，调控表观遗传修饰（如DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA调控），形成长期稳定的“代谢印记”，影响免疫细胞的分化和功能可塑性，进而导致免疫治疗抵抗的“持久化”。1.3犬尿氨酸：AhR信号通路诱导免疫耐受3代谢-免疫信号通路的交叉调控：代谢酶的“非代谢功能”以组蛋白乙酰化为例，乙酰辅酶A（acetyl-CoA）是组蛋白乙酰化的关键底物，由葡萄糖经糖酵解和TCA循环产生。在肿瘤微环境中，葡萄糖耗竭导致乙酰辅酶A生成不足，组蛋白乙酰化水平降低，抑制了效应T细胞关键基因（如IFN-γ、TNF-α）的转录。相反，肿瘤细胞可通过上调乙酰辅酶A合成酶（ACSS2），利用外源性乙酸补充乙酰辅酶A池，维持自身基因的组蛋白乙酰化，促进增殖和存活。DNA甲基化同样受代谢调控：S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基供体，由蛋氨酸循环产生；α-KG是TET酶的辅因子，促进DNA去甲基化。在肿瘤微环境中，蛋氨酸缺乏和α-KG耗竭导致SAM生成不足、TET酶活性降低，使T细胞耗竭相关基因（如PDCD1）启动子区域高甲基化，促进T细胞耗竭的稳定状态。这种表观遗传修饰的“代谢印记”可能是免疫治疗抵抗难以逆转的重要原因之一。1.3犬尿氨酸：AhR信号通路诱导免疫耐受3代谢-免疫信号通路的交叉调控：代谢酶的“非代谢功能”4.克服代谢重编程介导的免疫治疗抵抗的策略：基于代谢干预的联合治疗鉴于肿瘤微环境代谢重编程在免疫治疗抵抗中的核心作用，以“代谢正常化”为目标的联合治疗策略已成为当前肿瘤免疫研究的前沿热点。通过靶向肿瘤细胞的异常代谢途径、改善免疫细胞的代谢状态、逆转免疫抑制性微环境，有望增强免疫治疗的疗效，克服耐药。1.1抑制乳酸产生与积累针对乳酸的免疫抑制作用，目前主要有两类干预策略：一是抑制糖酵解关键酶，减少乳酸生成；二是促进乳酸清除或中和乳酸酸化。-糖酵解抑制剂：2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG）是己糖激酶的竞争性抑制剂，可阻断糖酵解第一步，减少乳酸产生。临床前研究显示：2-DG与抗PD-1抗体联合治疗可显著改善肿瘤微环境的酸化状态，恢复CD8+T细胞的浸润和功能。然而，2-DG的临床应用因脱靶效应和毒性（如高血糖）受到限制，新一代选择性糖酵解抑制剂（如PFK158，靶向PFKFB3）正在临床试验中评估。-乳酸清除与酸化中和：二氯乙酸（DCA）是丙酮酸脱氢激酶激酶（PDK）抑制剂，可促进丙酮酸进入线粒体，减少乳酸生成；碳酸氢钠（NaHCO3）可中和微环境乳酸，提高pH值。临床前研究表明：DCA联合抗PD-1抗体可增强T细胞功能，抑制肿瘤生长；而NaHCO3与ICIs联合治疗在晚期黑色素瘤患者中显示出初步疗效，客观缓解率（ORR）较单药提高15%-20%。1.2阻断葡萄糖转运与摄取GLUT1是葡萄糖进入细胞的主要转运蛋白，靶向GLUT1可减少肿瘤细胞对葡萄糖的摄取，缓解免疫细胞的葡萄糖竞争。小分子GLUT1抑制剂（如BAY-876）在临床前研究中可抑制肿瘤生长，与抗PD-1抗体联合治疗显示出协同作用。然而，GLUT1在正常组织（如红细胞、血脑屏障）中也有表达，其选择性抑制仍是临床转化的挑战。2.1靶向谷氨酰胺代谢谷氨酰胺代谢抑制剂是当前氨基酸代谢干预的研究热点，主要包括GLS抑制剂（如CB-839/Telaglenastat）和谷氨酰胺转运蛋白抑制剂（如V-9302）。临床前研究显示：CB-839可抑制肿瘤细胞的谷氨酰胺代谢，增加微环境中谷氨酰胺浓度，恢复CD8+T细胞的mTORC1信号活化和效应功能。然而，CB-839单药在临床试验中效果有限，可能与肿瘤细胞的“代谢可塑性”（如上调谷氨酰胺合成酶GLUL）有关。因此，联合GLS抑制剂和GLUL抑制剂或成为未来方向。2.2抑制IDO/TDO与色氨酸代谢如前所述，IDO/TDO介导的色氨酸代谢产生犬尿氨酸，抑制T细胞功能。尽管IDO抑制剂（如Epacadostat）在III期临床trial（ECHO-301）中未能改善抗PD-1治疗的疗效，但后续分析显示：基线犬尿氨酸/色氨酸比值（K/Tratio）较低的患者可能从联合治疗中获益——这提示IDO抑制剂可能适用于特定代谢亚型的患者。此外，AhR抑制剂（如BAY-2416964）作为色氨酸代谢的下游干预靶点，正在I/II期临床试验中评估与ICIs的联合效果。2.3靶向精氨酸代谢与ARG1精氨酸酶抑制剂（如CB-1158/Nitricoxidemodulator）可阻断精氨酸分解，恢复微环境中精氨酸浓度，改善T细胞功能。临床前研究表明：CB-1158与抗PD-1抗体联合治疗可增强CD8+T细胞的浸润和增殖，抑制肿瘤生长。目前，CB-1158正在I/II期临床试验中评估与ICIs联合治疗晚期实体瘤的安全性和疗效。3.1抑制脂肪酸合成与摄取FASN是脂肪酸合成的关键酶，其抑制剂（如TVB-2640）在临床前研究中可抑制肿瘤生长，促进CD8+T细胞浸润。I期临床试验显示：TVB-2640联合抗PD-1抗体在晚期NSCLC患者中显示出良好的安全性和初步疗效，ORR达25%。此外，CD36抑制剂（如抗CD36抗体）可阻断肿瘤细胞对脂肪酸的摄取，抑制脂质积累，逆转T细胞的脂质代谢异常。3.2促进脂肪酸氧化（FAO）FAO是T细胞OXPHOS的重要能量来源，肿瘤微环境中FAO抑制可导致T细胞功能耗竭。激活FAO的药物（如PPARα激动剂）可改善CD8+T细胞的线粒体功能，增强抗肿瘤免疫应答。临床前研究显示：PPARα激动剂（如GW7647）与抗PD-1抗体联合治疗可显著提高肿瘤模型的生存率。4.1HIF-1α抑制剂HIF-1α是缺氧条件下的核心调控因子，其抑制剂（如PX-478、EZN-2968）可抑制肿瘤细胞的瓦博格效应和PD-L1表达，改善T细胞的浸润和功能。临床前研究表明：PX-478联合抗PD-1抗体可显著抑制肿瘤生长，延长生存期。4.2抗血管生成治疗贝伐珠单抗等抗血管生成药物可通过抑制肿瘤血管生成，改善TME的缺氧状态和血液供应，促进免疫细胞浸润。临床研究显示：贝伐珠单抗联合抗PD-1抗体（如Atezolizumab）在晚期肝癌患者中可显著提高PFS和OS，其机制部分是通过改善微环境的缺氧和代谢紊乱。4.2抗血管生成治疗5代谢检查点抑制剂：释放免疫细胞的“代谢刹车”代谢检查点（如CD73、CD39、ARG1、IDO）是