肿瘤微环境调控的中西医协同策略

肿瘤微环境调控的中西医协同策略演讲人CONTENTS肿瘤微环境调控的中西医协同策略肿瘤微环境的组成与特性：理解调控的“生物学基础”西医调控肿瘤微环境策略：“精准靶向”与“免疫重塑”中医调控肿瘤微环境策略：“整体调节”与“辨证论治”中西医协同调控肿瘤微环境：机制互补与路径优化挑战与展望：迈向“个体化、精准化”的中西医协同目录01肿瘤微环境调控的中西医协同策略肿瘤微环境调控的中西医协同策略一、引言：肿瘤微环境——肿瘤治疗的“新战场”与中西医协同的必然选择在肿瘤研究的漫长历程中，我们对肿瘤的认知经历了从“细胞异常增殖”到“生态系统失衡”的范式转变。过去，治疗策略多聚焦于肿瘤细胞本身，如手术切除、化疗、放疗及靶向治疗，但疗效常因肿瘤复发、转移及耐药而受限。随着研究的深入，肿瘤微环境（TumorMicroenvironment,TME）作为肿瘤细胞赖以生存的“土壤”，其复杂性及调控潜力逐渐被揭示。TME不仅包含免疫细胞、基质细胞、血管内皮细胞等cellular成分，还涵盖细胞外基质（ECM）、细胞因子、代谢物等非cellular成分，各组分通过相互作用形成动态网络，影响肿瘤的发生、发展、转移及治疗反应。肿瘤微环境调控的中西医协同策略作为一名长期从事肿瘤临床与基础研究的工作者，我深刻体会到：单一调控肿瘤细胞的“靶点治疗”模式已难以应对肿瘤的异质性和适应性。例如，免疫检查点抑制剂虽在部分患者中取得突破，但仍有约70%的患者因免疫微环境的抑制状态而无效；化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，也可能破坏正常组织微环境，引发耐药。在此背景下，中医“整体观”与“辨证论治”的思维为肿瘤微环境调控提供了独特视角——中医强调“扶正祛邪”，通过调节机体阴阳平衡、改善内环境，为抗肿瘤治疗创造有利条件。西医的“精准靶向”与中医的“整体调节”相结合，有望实现对肿瘤微环境的系统性调控，从而突破单一疗法的瓶颈。本文将从肿瘤微环境的组成与特性出发，系统梳理西医与中医在调控TME中的策略，深入探讨中西医协同的机制与路径，分析临床应用中的挑战与展望，以期为肿瘤治疗提供更优化的协同方案。02肿瘤微环境的组成与特性：理解调控的“生物学基础”肿瘤微环境的组成与特性：理解调控的“生物学基础”（一）肿瘤微环境的cellular成分：免疫细胞与基质细胞的“双重角色”1.免疫细胞：免疫微环境是TME的核心组成部分，其状态（免疫激活或免疫抑制）直接决定抗肿瘤免疫的强度。-免疫抑制细胞：调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs，尤其是M2型）可通过分泌IL-10、TGF-β等抑制性细胞因子，表达PD-L1等免疫检查点，抑制CD8+T细胞、NK细胞的抗肿瘤活性。例如，TAMs可占肿瘤组织细胞的50%以上，其高浸润常与患者预后不良相关。-免疫效应细胞：CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）、NK细胞、树突状细胞（DCs）是抗免疫的主力，但TME中缺氧、酸性代谢产物（如乳酸）及免疫抑制分子可使其功能耗竭（如表达TIM-3、LAG-3等抑制性受体）。肿瘤微环境的组成与特性：理解调控的“生物学基础”2.基质细胞：癌症相关成纤维细胞（CAFs）是TME中最丰富的基质细胞，可分泌ECM成分（如胶原蛋白、纤维连接蛋白）及生长因子（如HGF、FGF），促进肿瘤细胞增殖、侵袭及血管生成；同时，CAFs还可通过分泌IL-6、CXCL12等因子，诱导免疫抑制微环境的形成。（二）肿瘤微环境的非cellular成分：“代谢与物理屏障”的双重影响1.代谢微环境：肿瘤细胞的“沃伯格效应”（WarburgEffect）导致葡萄糖摄取增加、乳酸堆积，形成酸性微环境；同时，肿瘤细胞对谷氨酰胺、脂质的过度消耗，可导致免疫细胞能量代谢障碍，抑制其功能。例如，乳酸可通过抑制DCs的成熟及T细胞的增殖，促进Tregs的分化，形成免疫抑制循环。肿瘤微环境的组成与特性：理解调控的“生物学基础”2.物理微环境：ECM的异常沉积（如胶原交联增加）可形成致密的基质屏障，阻碍免疫细胞浸润及药物递送；肿瘤间质流体压力升高（IFP）可抑制药物渗透，导致治疗抵抗。肿瘤微环境的动态特性：“时空异质性与可塑性”TME并非静态结构，而是随肿瘤进展、治疗干预不断变化的动态网络。早期肿瘤微环境可能以免疫激活为主，随着肿瘤生长，逐渐向免疫抑制、促转移方向转变；同一肿瘤的不同区域（如原发灶与转移灶、肿瘤中心与边缘）的微环境也存在显著差异。这种动态性与异质性是导致肿瘤治疗耐受及复发的重要原因，也提示我们需要“时空多维”地调控TME。在临床工作中，我曾遇到一位晚期肺癌患者，初次活检显示PD-L1高表达，予PD-1抑制剂治疗后肿瘤缩小，但6个月后复查发现肿瘤进展，再次活检显示TAMs浸润显著增加、T细胞耗竭加重。这一病例生动体现了TME的动态适应性——肿瘤细胞可通过重塑微环境逃避免疫攻击，这也为中西医协同调控提供了必要性：单一治疗难以应对TME的多维度变化，而中西医结合可从不同靶点、不同阶段进行干预，实现对TME的“动态平衡”调控。03西医调控肿瘤微环境策略：“精准靶向”与“免疫重塑”西医调控肿瘤微环境策略：“精准靶向”与“免疫重塑”西医对肿瘤微环境的调控以“还原论”为指导，通过明确关键分子、细胞通路，开发针对性干预手段，核心目标是“打破免疫抑制、恢复免疫监视、改善药物递送”。（一）免疫检查点抑制剂（ICIs）：“释放免疫细胞的‘刹车’”免疫检查点是免疫系统的“负调控分子”，肿瘤细胞通过其逃避免疫攻击。ICIs通过阻断检查点-配体相互作用，恢复T细胞抗肿瘤活性，是当前免疫治疗的核心策略。-PD-1/PD-L1抑制剂：如帕博利珠单抗（PD-1抗体）、阿替利珠单抗（PD-L1抗体），通过阻断PD-1与PD-L1结合，恢复CD8+T细胞功能。在黑色素瘤、非小细胞肺癌等肿瘤中，部分患者可达到长期缓解，但响应率仍不足30%，主要受T细胞浸润不足（“冷肿瘤”）及Tregs抑制的影响。西医调控肿瘤微环境策略：“精准靶向”与“免疫重塑”-CTLA-4抑制剂：如伊匹木单抗（CTLA-4抗体），通过抑制CTLA-4增强T细胞的活化增殖，主要作用于免疫应答的启动阶段，与PD-1抑制剂联合可提高响应率，但免疫相关不良反应（irAEs）风险增加。局限性：ICIs的疗效高度依赖TME的免疫状态，“免疫desert”（无T细胞浸润）或“immune-excluded”（T细胞被排斥在肿瘤外）患者难以获益；长期使用可能导致继发性耐药，如PD-L1基因扩增、β2M基因突变等。靶向调控免疫抑制细胞：“清除或重编程‘免疫帮凶’”针对TME中的免疫抑制细胞，西医开发了多种干预策略：-抗CSF-1R抗体：如Emactuzumab，通过抑制集落刺激因子1受体（CSF-1R），减少M2型TAMs的分化，促进其向M1型（抗肿瘤型）极化。在临床试验中，联合PD-1抑制剂可增加T细胞浸润，改善疗效。-CCR4抑制剂：如Mogamulizumab，通过阻断C-C趋化因子受体4（CCR4），清除Tregs，减轻其对CD8+T细胞的抑制。在成人T细胞白血病/淋巴瘤中已获批，在实体瘤中联合免疫治疗显示出潜力。-CXCR2抑制剂：如Navarixin，通过抑制CXCR2减少MDSCs的募集，改善中性粒细胞介导的免疫抑制。挑战：免疫抑制细胞具有功能异质性（如TAMs有M1/M2型极化谱系），单一靶点调控难以完全清除其抑制功能；同时，清除抑制细胞可能打破免疫稳态，引发自身免疫反应。代谢微环境调控：“纠正肿瘤细胞的‘代谢掠夺’”肿瘤细胞的异常代谢不仅为其提供能量和生物合成，还通过代谢产物抑制免疫细胞功能。西医通过调节代谢通路，改善免疫微环境：-乳酸代谢调节：如LDH-A抑制剂（GSK2837808A）可减少乳酸生成，降低微环境酸性，增强T细胞活性；同时，乳酸转运体MCT1抑制剂（如AZD3965）可阻断乳酸外排，进一步改善免疫抑制。-腺苷通路抑制：CD73（外切酶）可将ATP代谢为腺苷，腺苷通过A2A受体抑制T细胞功能。CD73抑制剂（如Oleclumab）联合PD-1抑制剂在临床试验中显示出良好疗效，尤其in腺癌患者。代谢微环境调控：“纠正肿瘤细胞的‘代谢掠夺’”-IDO1抑制剂：吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO1）可将色氨酸代谢为犬尿氨酸，抑制T细胞增殖并诱导Tregs分化。Epacadostat等IDO1抑制剂曾联合PD-1抑制剂进行III期试验，但未达到主要终点，提示代谢调控需考虑与其他通路的协同。进展与局限：代谢调控为改善免疫微环境提供了新靶点，但肿瘤代谢网络复杂，单一通路干预易产生代偿；同时，代谢调节具有“双刃剑”作用，如抑制乳酸生成可能影响肿瘤细胞本身的能量供应，需精准把握治疗窗口。基质重塑与药物递送优化：“打破物理屏障”针对TME的物理屏障，西医通过基质重塑和药物递送技术提高疗效：-基质降解酶：如透明质酸酶（PEGPH20）可降解ECM中的透明质酸，降低IFP，促进药物渗透。在胰腺癌临床试验中，联合吉西他滨可延长患者生存期，但部分患者出现出血风险，需严格筛选患者。-CAFs靶向治疗：如FAP抑制剂（如Pertuzumab），通过靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）杀伤CAFs，减少ECM沉积。目前处于早期临床阶段，尚需明确CAFs的异质性及靶向安全性。-纳米药物递送系统：如脂质体、聚合物纳米粒可包裹化疗药物或siRNA，通过EPR效应（增强渗透滞留效应）富集于肿瘤组织，减少对正常组织的毒性；同时，表面修饰靶向分子（如RGD肽）可提高肿瘤细胞摄取效率。基质重塑与药物递送优化：“打破物理屏障”瓶颈：ECM重塑可能促进肿瘤转移，需权衡疗效与风险；纳米药物的EPR效应存在个体差异，部分患者（如糖尿病、纤维化患者）的血管通透性降低，影响递送效率。04中医调控肿瘤微环境策略：“整体调节”与“辨证论治”中医调控肿瘤微环境策略：“整体调节”与“辨证论治”中医学虽无“肿瘤微环境”的术语，但基于“阴阳五行”“气血津液”“脏腑经络”等理论，对肿瘤的发生发展与内环境失衡的认识已有数千年历史。中医认为，肿瘤是“正虚邪实”的结果，其中“正虚”包括气虚、血虚、阴虚、阳虚，“邪实”包括气滞、血瘀、痰凝、湿热、热毒。肿瘤微环境的失衡（如免疫抑制、代谢紊乱、炎症浸润）可归为“邪毒留滞、脏腑功能失调”，治疗当以“扶正祛邪”为总则，通过调节机体整体状态，改善TME。“扶正固本”：增强机体抗肿瘤免疫的“内在动力”“正气存内，邪不可干”，中医“扶正”旨在通过补益气血、调和阴阳、健脾补肾，增强机体免疫功能，恢复免疫监视。-益气健脾法：脾胃为“后天之本”，气血生化之源。肿瘤患者常因脾虚导致气血不足、免疫力低下。常用方剂如四君子汤（人参、白术、茯苓、甘草）、补中益气汤（黄芪、党参、白术、陈皮、升麻、柴胡），可增加CD4+T细胞比例，促进NK细胞活性，改善化疗后的免疫功能抑制。临床研究显示，晚期结直肠癌患者接受FOLFOX方案化疗联合健脾益方（健脾益方由黄芪、党参、白术等组成），可提高CD4+/CD8+比值，降低IL-6、TNF-α等炎症因子水平，减少骨髓抑制。“扶正固本”：增强机体抗肿瘤免疫的“内在动力”-滋补肝肾法：肾为“先天之本”，主骨生髓，藏精化血。肿瘤放化疗易耗伤肝肾之阴，导致免疫功能下降。代表方剂如六味地黄丸（熟地、山药、山茱萸、泽泻、丹皮、茯苓）、左归丸（熟地、山药、山茱萸、枸杞子、菟丝子、鹿角胶等），可促进T细胞增殖，改善树突状细胞功能。动物实验表明，六味地黄丸可增加荷瘤小鼠脾脏指数，提高CD8+T细胞浸润，抑制肿瘤生长。-温补脾肾法：适用于阳虚患者，畏寒肢冷、腰膝酸软、便溏等症状。常用方剂如右归丸（熟地、山药、山茱萸、枸杞子、菟丝子、杜仲、附子、肉桂等），可调节Th1/Th2平衡，促进IL-2、IFN-γ等促炎因子分泌，抑制IL-4、IL-10等抑炎因子。“扶正固本”：增强机体抗肿瘤免疫的“内在动力”个人体会：在临床中，我常遇到化疗后乏力、易感冒的患者，中医辨证为“脾肺气虚”，予玉屏风散（黄芪、白术、防风）联合化疗，患者不仅感染发生率降低，生活质量也明显改善。这体现了中医“扶正”通过调节整体功能，间接改善免疫微环境的优势。“祛邪解毒”：抑制肿瘤进展与炎症微环境的“直接干预”中医“祛邪”包括活血化瘀、化痰散结、清热解毒、理气行滞等，旨在消除肿瘤生长的“土壤”，抑制炎症微环境。-活血化瘀法：肿瘤患者常存在“血瘀”证候，如肿块固定、疼痛、舌质紫暗等，与TME中血管生成异常、ECM沉积、血流灌注不足相关。常用药物如丹参、赤芍、川芎、莪术等，其中莪术醇可抑制CAFs活化，减少胶原蛋白沉积；丹参酮可通过抑制VEGF表达，抑制肿瘤血管生成。临床研究显示，晚期肝癌患者接受TACE（经动脉化疗栓塞）联合活血化瘀方（丹参、赤芍、莪术等），可降低血清AFP水平，提高肿瘤坏死率，改善肝功能。“祛邪解毒”：抑制肿瘤进展与炎症微环境的“直接干预”-清热解毒法：肿瘤微环境中的慢性炎症是促进肿瘤进展的重要因素，与中医“热毒”理论高度吻合。清热解毒药如白花蛇舌草、半枝莲、黄芩、黄连等，可通过抑制NF-κB信号通路，减少IL-6、TNF-α等炎症因子分泌，抑制MDSCs浸润。例如，白花蛇舌草中的齐墩果酸可抑制STAT3磷酸化，逆转TAMs的M2型极化；黄芩苷可促进DCs成熟，增强T细胞活化。-化痰散结法：中医认为“怪病多痰”，肿瘤的发生与痰浊凝聚相关，与TME中ECM异常沉积、细胞外囊泡释放等病理过程相似。常用药物如半夏、南星、僵蚕、浙贝母等，其中半夏提取物可抑制肿瘤细胞上皮-间质转化（EMT），降低侵袭转移能力；浙贝母生物碱可抑制肿瘤相关成纤维细胞的胶原分泌。“祛邪解毒”：抑制肿瘤进展与炎症微环境的“直接干预”机制阐释：现代研究证实，“祛邪”中药并非直接杀伤肿瘤细胞，而是通过多靶点、多通路调控TME：如抑制炎症反应、减少ECM沉积、抑制血管生成，从而抑制肿瘤进展。这种“多成分-多靶点-多通路”的作用模式，与TME的复杂性高度契合。“气血同调”：改善代谢微环境与微循环的“关键环节”中医认为“气为血之帅，血为气之母”，气血失调是肿瘤微环境代谢紊乱的重要机制。-理气行滞法：气滞可导致血流不畅、代谢产物堆积，与TME中缺氧、酸性微环境相关。常用药物如柴胡、香附、陈皮等，可调节自主神经功能，改善肿瘤组织血流灌注。例如，柴胡皂苷可通过抑制HIF-1α表达，减少乳酸生成，改善缺氧微环境；陈皮挥发油可促进肠道蠕动，减少肠道内毒素吸收，降低系统性炎症。-养阴生津法：肿瘤患者常因热毒伤阴或放化疗耗伤阴液，导致口干咽燥、便秘、舌红少苔等，与TME中代谢性酸中毒、渗透压失衡相关。代表方剂如沙参麦冬汤（沙参、麦冬、玉竹、桑叶、天花粉等），可调节水盐代谢，改善细胞内环境。动物实验显示，沙参麦冬汤可降低荷瘤小鼠血清乳酸水平，提高线粒体功能，增强T细胞活性。“气血同调”：改善代谢微环境与微循环的“关键环节”临床价值：对于合并代谢综合征（如糖尿病、高脂血症）的肿瘤患者，中医“气血同调”可通过改善全身代谢状态，间接优化TME。例如，2型糖尿病合并乳腺癌患者，在西药抗肿瘤治疗基础上联合益气养阴方（生地、黄芪、麦冬、天花粉等），可降低血糖波动，减少胰岛素抵抗，提高化疗敏感性。05中西医协同调控肿瘤微环境：机制互补与路径优化中西医协同调控肿瘤微环境：机制互补与路径优化西医的“精准靶向”与中医的“整体调节”并非简单叠加，而是在理论互补、机制协同、临床应用上形成有机整体，实现对TME的“多维度、动态性”调控。理论互补：“微观靶点”与“宏观整体”的协同西医对TME的认知聚焦于“分子-细胞-组织”的微观层面，如免疫检查点、代谢酶、ECM成分等，通过干预单一靶点实现“精准打击”；中医则从“整体-系统-动态”的宏观层面，将TME失衡归为“正虚邪实”，通过调节机体阴阳平衡、脏腑功能，改善内环境。两者结合，可形成“微观-宏观”互补的调控网络：-西医“祛邪”+中医“扶正”：如化疗药物（西医祛邪）直接杀伤肿瘤细胞，同时联合中药（扶正）减轻骨髓抑制、改善免疫功能，降低耐药风险。例如，非小细胞肺癌患者接受培美曲塞+顺铂化疗联合益气健脾中药，可减少3-4级骨髓抑制发生率，提高CD4+T细胞比例，延长无进展生存期（PFS）。理论互补：“微观靶点”与“宏观整体”的协同-西医“免疫激活”+中医“微环境调节”：如PD-1抑制剂（西医免疫激活）释放T细胞功能，同时联合中药（如活血化瘀药）改善肿瘤缺氧、减少ECM沉积，促进T细胞浸润。临床前研究显示，PD-1抑制剂联合丹参酮可增加小鼠肿瘤组织CD8+T细胞浸润，降低Tregs比例，增强抗肿瘤效果。机制协同：“多靶点串联”与“通路互作”的增效中西医协同可通过调节TME中的关键通路，产生“1+1>2”的协同效应：-免疫-代谢通路协同：西医通过IDO1抑制剂调节色氨酸代谢，减少犬尿氨酸生成，同时中药（如黄芪多糖）可促进T细胞增殖，增强IDO1抑制剂的效果。研究表明，黄芪多糖可上调IDO1抑制剂治疗小鼠的肠道菌群多样性，增加短链脂肪酸（SCFAs）产生，进一步调节T细胞分化。-免疫-炎症通路协同：西医抗CSF-1R抗体减少TAMs，同时中药清热解毒药（如黄芩苷）抑制NF-κB信号，减少炎症因子释放，两者协同逆转免疫抑制微环境。-基质-血管通路协同：西医抗VEGF抗体（如贝伐珠单抗）抑制血管生成，同时中药活血化瘀药（如川芎嗪）改善微循环，提高药物递送效率，降低肿瘤间质压力。临床应用路径：“阶段化、个体化”的协同方案根据肿瘤的不同阶段、患者个体差异，可制定“阶段化”中西医协同方案：-围手术期：手术属“祛邪”范畴，但易耗伤气血，术后予中医“扶正”（如健脾补肾方）促进伤口愈合，改善免疫功能，降低复发风险。例如，结直肠癌患者术后接受FOLFOX方案联合健脾益方，可提高1年无病生存率（DFS），减少术后疲劳综合征。-放化疗期：放化疗易导致“阴虚热毒”证候，予中医“养阴清热解毒法”（如沙参麦冬汤合五味消毒饮）减轻口腔黏膜炎、骨髓抑制等毒性反应，提高治疗耐受性。-维持治疗期：肿瘤负荷降低后，以中医“扶正祛邪”为主（如益气活血化痰方），调节TME免疫平衡，延长稳定期，减少复发。例如，晚期非小细胞肺癌患者接受靶向治疗（如奥希替尼）联合中药（肺岩宁方由黄芪、党参、白术、莪术等组成），可延长PFS至16.5个月，较单纯靶向治疗提高3个月。临床应用路径：“阶段化、个体化”的协同方案-终末期支持治疗：以中医“扶正固本、调理脾胃”为主，改善患者生活质量，减少恶病质。例如，终末期肿瘤患者予香砂六君子汤（木香、砂仁、陈皮、半夏等）联合营养支持，可提高食欲，改善体力状态（KPS评分）。典型案例分享：中西医协同改善“免疫冷肿瘤”患者，男，58岁，肺腺癌（IV期，EGFR19del突变），初始予奥希替尼靶向治疗，8个月后肿瘤进展，活检显示PD-L1低表达（1%）、T细胞浸润减少（“免疫冷肿瘤”）。调整方案为：奥希替尼+PD-1抑制剂（信迪利单抗）+中药（肺岩宁方：黄芪30g、党参15g、白术12g、茯苓15g、莪术9g、丹参15g、白花蛇舌草30g、半枝莲30g等）。治疗3个月后，CT显示肿瘤缩小30%，PD-L1表达升至10%，肿瘤组织中CD8+T细胞浸润显著增加；6个月后达到部分缓解（PR），PFS达14个月。该病例表明，中药可通过改善TME免疫状态，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提高免疫治疗敏感性。06挑战与展望：迈向“个体化、精准化”的中西医协同挑战与展望：迈向“个体化、精准化”的中西医协同尽管中西医协同调控TME展现出广阔前景，但在临床应用与研究中仍面临诸多挑战，需要多学科协作、循证医学证据及技术创新推动其发展。当前面临的主要挑战1.理论体系差异与融合困难：中医的“证候”与西医的“TME表型”缺乏统一的评价标准，如“脾虚证”与TME中免疫细胞浸润、代谢指标的相关性尚未完全明确，导致协同方案难以精准对应。2.高质量循证医学证据不足：多数临床研究为小样本、单中心、回顾性研究，缺乏多中心、随机对照试验（RCT）证据；中药复方成分复杂，作用机制难以完全阐明，影响国际认可度。3.标准化与个体化平衡难题：中医强调“辨证论治”，个体化差异大，难以形成标准化治疗方案；而西医追求“同病同治”，两者在标准化与个体化之间存在张力。4.机制研究深度不足：中药复方多成分、多靶点的作用机制尚未完全阐明，尤其是“君臣佐使”配伍的科学内涵、中西医协同的分子网络仍需深入探索。未来发展方向与策略1.构建“中西医结合TME评价体系”：基于多组学技术（转录组、代谢组、蛋白组），结合中医“证候”分型，建立TME的“宏观-微观”综合评价模型，实现“辨证论治”与“精准靶向”的精准对接。例如，通过代谢组学分析“气虚证”患者的TME代谢特征，筛选对应的益气中药靶点。2.开展高质量临床研究：推动多中心、大样本、随机对照试验，验证中西医协同方案的有效性与安全性；利用真实世界研究（RWS）评价长期疗效，为临床实践提供证据。例如，开展“PD-1抑制剂+中药vsPD-1抑制剂+安慰剂”治疗晚期非小细胞肺癌的RCT，主要终点为OS、PFS，次要终点为TME免疫指标变化。未来发展方向与策略