肿瘤患者KRAS突变靶向治疗监测方案

肿瘤患者KRAS突变靶向治疗监测方案演讲人01肿瘤患者KRAS突变靶向治疗监测方案肿瘤患者KRAS突变靶向治疗监测方案作为肿瘤临床工作者，我深知KRAS突变在肿瘤发生发展中的“驱动者”角色——这个位于12号染色体上的小基因，如同失控的“油门踏板”，持续激活下游信号通路，驱动肿瘤无限增殖。长期以来，KRAS突变被视为“不可成药”的靶点，患者只能依赖化疗、免疫治疗等非特异性手段。然而，随着Sotorasib、Adagrasib等KRASG12C抑制剂的问世，以及泛KRAS抑制剂的研发进展，KRAS突变终于迎来了“靶向时代”。但靶向治疗并非一劳永逸，肿瘤细胞的异质性和适应性进化可能导致原发性或获得性耐药，因此，建立科学、动态、个体化的监测方案，是实现KRAS突变靶向治疗“精准打击”与“全程管理”的核心环节。本文将从KRAS突变的生物学特征出发，结合临床实践经验，系统阐述KRAS突变靶向治疗的监测目标、原则、方法及临床决策逻辑，为同行提供可落地的监测策略。02KRAS突变的生物学特征与靶向治疗进展：监测的基石KRAS的分子生物学特征：理解监测的“底层逻辑”KRAS蛋白的结构与功能KRAS属于RAS超家族成员，是一种小分子GTP酶，作为“分子开关”调控细胞增殖、分化与凋亡。其结构包含GTP酶结构域（含G1-G5五个保守基序）、效应蛋白结合区（SwitchI/II区）和C端膜定位区。正常情况下，KRAS与GTP结合时激活，通过RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路传递信号；当GTP水解为GDP时，KRAS失活，信号终止。而突变导致KRAS的GTP酶活性丧失或GTP水解能力下降，使KRAS持续处于“激活状态”，驱动肿瘤发生。KRAS的分子生物学特征：理解监测的“底层逻辑”高频突变位点及临床意义KRAS突变在人类肿瘤中发生率高达25%-30%，常见于胰腺癌（约90%）、结直肠癌（约40%）、肺癌（约30%）、胆管癌（约30%）等。其中，密码子12（G12D、G12V、G12C等）、密码子13（G13D）和密码子61（Q61H、Q61L）是热点突变位点，不同突变亚型的生物学行为和药物敏感性存在显著差异：-G12C突变：占肺癌KRAS突变的13%、结直肠癌的3%-5%，其突变的半胱氨酸残基是Sotorasib、Adagrasib等抑制剂的可逆性共价结合靶点，是目前靶向治疗最明确的亚型；-G12D/V突变：在胰腺癌、结直肠癌中高发，尚无特异性抑制剂，是当前研发的热点；-G13D突变：在结直肠癌中占比约10%，有研究提示其对抗EGFR单抗治疗可能敏感，但需结合其他标志物综合判断。KRAS的分子生物学特征：理解监测的“底层逻辑”突变对下游信号通路的影响KRAS突变通过激活MAPK通路（促进细胞增殖）和PI3K通路（抑制细胞凋亡）驱动肿瘤进展，同时可诱导免疫微环境抑制（如PD-L1表达上调、T细胞浸润减少），这也是部分患者对免疫治疗反应不佳的原因。因此，监测下游通路分子的激活状态（如p-ERK、p-AKT），可辅助评估靶向治疗疗效。（二）KRAS突变靶向治疗的发展：从“不可成药”到“精准靶向”KRAS的分子生物学特征：理解监测的“底层逻辑”第一代靶向药物：间接抑制的探索早期研究通过抑制KRAS上游（如EGFR）或下游（如MEK、ERK）分子尝试阻断信号通路，如西妥昔单抗（抗EGFR）用于KRAS野生型结直肠癌，曲美替尼（MEK抑制剂）用于KRAS突变肺癌。但疗效有限，且易因反馈性激活产生耐药。2.第二代靶向药物：直接抑制的突破——KRASG12C抑制剂2021年，Sotorasib（AMG510）和Adagrasib（MRTX849）获FDA批准用于KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC），开创了KRAS靶向治疗的新纪元。Sotorasib通过共价结合KRASG12C的12位半胱氨酸，将其锁定在非活性GDP结合状态；Adagrasib则具有更强的组织穿透性（可透过血脑屏障）和更长的半衰期（每日1次口服）。临床研究显示，Sotorasib在经治KRASG12CNSCLC患者中的客观缓解率（ORR）为36%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月；Adagrasib的ORR达43%，中位PFS为6.5个月，且对脑转移患者有一定疗效。KRAS的分子生物学特征：理解监测的“底层逻辑”新一代靶向药物：泛KRAS抑制剂与联合治疗策略针对非G12C突变（如G12D、G12V），目前处于临床研究阶段的药物包括：-泛KRAS抑制剂：如RMC-9805（可靶向多种KRAS突变亚型）、MRTX1133（针对G12D突变），在临床前研究中显示出promising的活性；-SHP2抑制剂：如RMC-4630，通过抑制KRAS上游的SHP2蛋白，阻断KRAS信号激活，联合MEK抑制剂在KRAS突变肿瘤中显示出协同效应；-PROTAC降解剂：如CC-90006，通过泛素-蛋白酶体途径降解KRAS蛋白，为“不可成药”突变提供了新思路。这些药物的研发进展，使得KRAS突变的监测不再局限于G12C亚型，而是需要根据不同突变类型制定个体化监测策略。03KRAS突变靶向治疗监测方案的核心目标与原则监测的核心目标：从“疗效评估”到“全程管理”评估治疗反应：早期识别“有效”与“无效”靶向治疗的起效时间通常为6-12周，通过影像学、分子学和临床指标的动态监测，可早期判断治疗是否有效。对于有效患者，需继续维持治疗；对于无效患者，应及时更换治疗方案，避免无效治疗带来的毒性浪费。监测的核心目标：从“疗效评估”到“全程管理”预测耐药风险：为“主动干预”争取时间获得性耐药是KRAS靶向治疗的主要挑战，约50%的患者在6-12个月内出现耐药。通过监测耐药相关分子标志物（如KRAS二次突变、旁路激活通路），可在影像学进展前识别耐药风险，提前调整治疗策略（如联合用药）。监测的核心目标：从“疗效评估”到“全程管理”指导治疗调整：实现“个体化精准治疗”监测结果是制定后续方案的关键依据：对于影像学进展但分子学阴性（如ctDNA未检测到耐药突变）的患者，可能为假性进展或局部进展，可考虑继续原方案或局部治疗；对于分子学阳性（如检测到KRASG12C二次突变NRAS突变）的患者，需更换为联合治疗方案（如SHP2抑制剂+MEK抑制剂）。监测的核心目标：从“疗效评估”到“全程管理”管理治疗毒性：保障“治疗连续性”KRAS抑制剂可能引起腹泻、肝功能异常、间质性肺炎、QT间期延长等不良反应，通过定期监测血常规、肝肾功能、心电图及临床症状，可早期识别并处理毒性，避免因严重不良反应中断治疗。监测的基本原则：循证、动态、多维度、个体化循证医学为基础，结合临床经验监测方案的制定需基于大型临床试验数据（如CodeBreaK100、KRYSTAL-1）和真实世界研究证据，同时结合患者的肿瘤负荷、体能状态、既往治疗史等临床实际。例如，对于体能状态评分（ECOGPS）≥3分的晚期患者，可适当降低监测频率，以减少侵入性操作带来的痛苦。监测的基本原则：循证、动态、多维度、个体化动态监测贯穿全程，避免“单次评估”的局限性肿瘤是高度异质性的动态系统，单次活检或ctDNA检测可能无法全面反映肿瘤的生物学特征。因此，需在治疗基线、治疗中（每6-8周）、治疗结束/进展时进行连续监测，捕捉肿瘤的时空异质性变化。监测的基本原则：循证、动态、多维度、个体化多维度评估整合，实现“1+1>2”的诊断效能影像学（评估解剖学变化）、分子学（评估分子层面变化）、临床（评估患者症状与生活质量）是监测的“三驾马车”，三者需相互补充。例如，影像学进展（如新发病灶）但ctDNA阴性，需排除假性进展或检测技术局限性；ctDNA突变丰度升高但影像学稳定，可能提示早期耐药，需缩短随访间隔。监测的基本原则：循证、动态、多维度、个体化个体化方案定制，兼顾“有效性”与“可行性”监测频率、方法的选择需根据癌种、突变亚型、治疗药物、患者意愿等因素个体化制定。例如，KRASG12C抑制剂治疗NSCLC时，需常规监测脑部MRI（因脑转移风险较高）；而胰腺癌患者因组织穿刺难度大，可优先选择ctDNA液体活检；对于高龄、合并基础疾病的患者，可减少有创检查频率，增加临床随访比重。04KRAS突变靶向治疗监测的具体内容与方法基线监测：明确“治疗起点”与“风险分层”病理与分子学确认：确保“靶向治疗”的适用性-组织病理学检测：通过活检或手术标本，采用免疫组化（IHC）明确肿瘤类型，并通过PCR、NGS等方法检测KRAS突变状态（包括突变亚型、突变丰度）。对于晚期患者，若组织样本不足或无法获取，可考虑液体活检（ctDNA）作为补充。-伴随标志物检测：同时检测EGFR、ALK、ROS1、BRAFV600E、HER2等伴随突变，排除其他驱动基因存在的可能性（如KRAS与EGFR共突变罕见但存在，此时抗EGFR治疗可能无效）；检测PD-L1表达水平，为后续免疫治疗选择提供参考。-肿瘤负荷评估：通过CT/MRI/PET-CT测量靶病灶大小，计算肿瘤负荷（如总肿瘤直径）；对于晚期患者，可检测血清肿瘤标志物（如结直肠癌的CEA、CA19-9，胰腺癌的CA19-9），作为基线参考。123基线监测：明确“治疗起点”与“风险分层”基线影像学评估：为疗效评价提供“参照系”-胸部/腹部/盆腔增强CT：评估原发灶、转移灶（如淋巴结、肝、肺、肾上腺）的大小和数量，是疗效评价的主要依据；对于疑似骨转移患者，需行全身骨扫描；对于疑似脑转移患者，需行颅脑增强MRI（优于CT）。-PET-CT（可选）：对于高肿瘤负荷或疑似转移灶不明的患者，PET-CT可更准确评估全身代谢活性，但需考虑辐射暴露和费用问题。基线监测：明确“治疗起点”与“风险分层”基线临床状态评估：明确“治疗耐受性”-体能状态评分：采用ECOGPS或Karnofsky评分（KPS），评估患者的日常生活能力；ECOGPS≥3分的患者慎用靶向治疗，需优先支持治疗。-合并疾病评估：评估肝肾功能（药物代谢的重要器官）、心肺功能（靶向药可能引起间质性肺炎、QT间期延长）、凝血功能（部分靶向药可能增加出血风险）；对于有基础心脏疾病的患者，需行心电图和超声心动图检查，基线LVEF（左室射血分数）≥50%方可使用可能引起心脏毒性的药物。-症状评估：采用疼痛数字评分量表（NRS）、ECOG评分量表等评估患者基线症状严重程度，为后续症状改善提供对比。治疗中监测：实时“追踪疗效”与“预警风险”影像学监测：解剖学变化的“直观体现”-监测频率：靶向治疗起效较慢，通常每6-8周复查一次胸部/腹部/盆腔增强CT（与基线检查部位一致）；对于病情进展快或症状明显加重的患者，可缩短至4周；对于病情稳定且无症状患者，可延长至12周。-疗效评价标准：采用RECIST1.1（实体瘤疗效评价标准）评估靶病灶变化：完全缓解（CR，所有靶病灶消失）、部分缓解（PR，靶病灶直径总和减少≥30%）、疾病稳定（SD，靶病灶变化未达PR或PD）、疾病进展（PD，靶病灶直径总和增加≥20%或出现新病灶）；对于免疫治疗可能引起的假性进展，可结合iRECIST（免疫相关疗效评价标准）评估，但KRAS靶向治疗假性进展发生率较低，一般以RECIST1.1为主。-特殊情况处理：若出现孤立性进展（单个病灶进展，其他病灶稳定），可考虑局部治疗（如放疗、手术）联合原靶向治疗；若出现多灶进展，需考虑更换治疗方案。治疗中监测：实时“追踪疗效”与“预警风险”分子学监测：分子层面变化的“敏感指标”-液体活检（ctDNA）：是目前KRAS突变靶向治疗分子监测的主要方法，具有无创、动态、可重复的优势。监测频率：每6-8周（与影像学同步），若ctDNA持续阴性且影像学稳定，可延长至每12周；若ctDNA突变丰度升高，即使影像学稳定，也需警惕早期耐药，缩短随访间隔至4周。检测指标包括：-KRAS突变丰度：突变等位基因频率（MAF）的变化趋势是疗效评估的重要指标，治疗有效时MAF通常显著下降（如从5%降至0.1%），耐药时可能反弹（如从0.1%升至3%）；-耐药相关突变：如KRASG12C抑制剂的耐药机制包括KRAS二次突变（如Y96C、H95Q/D）、旁路激活（如NRAS突变、BRAF突变、MET扩增）、表型转化（如上皮-间质转化，EMT），通过NGS检测这些突变可指导后续治疗选择；治疗中监测：实时“追踪疗效”与“预警风险”分子学监测：分子层面变化的“敏感指标”-肿瘤突变负荷（TMB）：部分患者可能出现TMB升高，提示免疫治疗可能有效，但需结合PD-L1表达和临床情况综合判断。-组织活检（必要时）：当ctDNA检测阴性但临床高度怀疑耐药（如快速进展、新发症状），或需明确耐药机制时，可再次进行组织活检。组织样本可进行RNA-seq、蛋白质组学等深度分析，发现ctDNA无法检测到的耐药机制（如信号通路蛋白过表达）。治疗中监测：实时“追踪疗效”与“预警风险”临床指标监测：患者状态的“直接反馈”-症状评估：通过门诊随访、电话随访等方式，评估患者咳嗽、胸痛、腹痛、乏力等症状的变化，采用ECOG评分、NRS量表等进行量化；例如，肺癌患者咳嗽症状缓解，可能提示肺部病灶缩小；结直肠癌患者腹痛缓解，可能提示肠梗阻改善或肝转移灶缩小。-血清肿瘤标志物：对于基线升高的患者（如结直肠癌CEA、胰腺癌CA19-9），每4-8周复查一次，动态变化趋势可辅助疗效判断：标志物下降≥50%提示治疗有效，升高≥25%提示可能进展，但需结合影像学综合判断（部分患者标志物升高可能与肿瘤坏死、炎症反应有关）。-不良反应监测：KRAS抑制剂常见不良反应包括：-胃肠道反应：腹泻（发生率30%-40%，多为1-2级，可通过洛哌丁胺控制）、恶心呕吐（10%-20%，可止吐治疗）；治疗中监测：实时“追踪疗效”与“预警风险”临床指标监测：患者状态的“直接反馈”-肝功能异常（转氨酶升高，发生率20%-30%，需定期监测ALT/AST，升高≥2倍正常值上限时需减量或停药）；-QT间期延长（发生率5%-10%，需定期复查心电图，QTc间期≥480ms时需调整剂量）。-间质性肺炎（发生率1%-3%，表现为咳嗽、呼吸困难，需行胸部HRCT确诊，一旦发生立即停用并加用糖皮质激素）；对于这些不良反应，需早期识别、及时处理，避免严重事件发生。治疗结束/进展后监测：为“后续治疗”提供依据治疗结束后的随访监测对于完成治疗且达到疾病控制（CR/PR/SD）的患者，需进行长期随访，预防复发：1-前2年：每3个月复查一次胸部/腹部/盆腔CT，每3个月检测一次ctDNA和血清肿瘤标志物；2-3-5年：每6个月复查一次影像学和分子学指标；3-5年以上：每年复查一次。4随访期间若出现症状加重或标志物升高，需及时复查影像学，排除复发可能。5治疗结束/进展后监测：为“后续治疗”提供依据疾病进展后的监测与处理-进展原因分析：通过影像学、分子学、病理学等检查，明确是“获得性耐药”（如出现KRAS二次突变）、“原发性耐药”（如基线即存在旁路激活）还是“假性进展/局部进展”；-后续治疗选择：-对于获得性耐药且存在明确靶点（如MET扩增、HER2扩增），可更换为相应的靶向药物（如卡马替尼、曲妥珠单抗）；-对于无明确靶点或旁路激活（如MAPK通路持续激活），可考虑联合治疗（如SHP2抑制剂+MEK抑制剂、KRAS抑制剂+免疫治疗）；-对于快速进展或广泛转移患者，可考虑化疗±免疫治疗，或姑息治疗。-再次活检的重要性：进展后组织活检可获取耐药后的肿瘤生物学特征，是制定后续方案的关键，需尽可能获取（如超声引导下穿刺、内镜活检）。05不同癌种KRAS突变靶向治疗的监测差异不同癌种KRAS突变靶向治疗的监测差异（一）非小细胞肺癌（NSCLC）：关注“脑转移”与“联合治疗”KRASG12C突变占NSCLC的13%，约10%-20%的患者初诊即伴脑转移。监测要点：-基线：常规颅脑增强MRI（优于CT），评估脑转移情况；检测PD-L1表达（指导后续免疫治疗可能）；-治疗中：每6-8周复查胸部CT，每12周复查颅脑MRI（因Sotorasib、Adagrasib对脑转移有一定疗效，但可能出现颅内进展）；-分子监测：优先选择ctDNA，监测KRASG12C突变丰度及耐药突变（如NRAS、BRAF突变）；若出现颅内进展但全身稳定，可考虑颅内放疗或鞘内注射；-特殊情况：对于无症状脑转移患者，可优先靶向治疗±局部治疗（如SRS）；对于症状性脑转移，需先给予激素脱水或放疗，待症状控制后再启动靶向治疗。不同癌种KRAS突变靶向治疗的监测差异（二）结直肠癌（CRC）：关注“RAS/BRAF突变状态”与“原发灶/转移灶”KRAS突变占CRC的40%，其中G12C占3%-5%，G12D/V占60%以上。监测要点：-基线：检测原发灶和转移灶（如肝、肺转移）的KRAS突变状态（注意原发灶与转移灶可能存在异质性，需优先检测转移灶）；检测BRAFV600E突变（若阳性，提示预后较差，需考虑化疗+靶向治疗联合策略）；检测MMR/dMMR状态（指导免疫治疗）；-治疗中：每6-8周复查腹部CT（评估肝转移灶）、胸部CT（评估肺转移灶）；血清CEA、CA19-9每4周复查一次（CRC标志物敏感性较高）；不同癌种KRAS突变靶向治疗的监测差异-分子监测：ctDNA是重要工具，监测KRAS突变丰度及耐药突变（如NRAS、BRAF、HER2扩增）；若出现孤立性肝转移进展，可考虑肝切除术或射频消融；-特殊情况：对于RAS/BRAF野生型患者，抗EGFR单抗（如西妥昔单抗）是有效选择，但需避免用于RAS突变患者（可能加重病情）。（三）胰腺癌（PDAC）：关注“化疗联合靶向”与“CA19-9”KRAS突变占PDAC的90%以上，G12D占40%-50%，G12V占30%。目前尚无KRASG12D/V特异性抑制剂，治疗以化疗（FOLFIRINOX、吉西他滨+白蛋白紫杉醇）为主，联合SHP2抑制剂、MEK抑制剂等临床研究药物。监测要点：不同癌种KRAS突变靶向治疗的监测差异-基线：检测CA19-9（胰腺癌最敏感标志物，但Lewis抗原阴性者不表达）；增强CT/MRI评估胰腺原发灶、周围血管侵犯及肝转移情况；-分子监测：因胰腺癌组织穿刺难度大，ctDNA是主要监测手段，检测KRAS突变亚型及突变丰度；若出现快速进展，可考虑再次活检明确耐药机制；-治疗中：每6-8周复查腹部CT/MRI，CA19-9每4周复查一次（CA19-9较基线下降≥50%提示治疗有效，升高≥2倍提示可能进展）；-特殊情况：对于局部进展期患者，需评估是否可转化治疗（化疗联合靶向治疗后手术切除）；对于伴胆道梗阻患者，需先减黄治疗（ERCP或PTCD），待肝功能恢复后再启动化疗。06特殊人群KRAS突变靶向治疗的监测考量老年患者：关注“药物代谢”与“耐受性”0504020301老年患者（≥65岁）常合并肝肾功能减退、基础疾病多，药物代谢速度慢，不良反应风险增加。监测要点：-基线评估：详细评估肝肾功能（肌酐清除率、Child-Pugh分级）、心肺功能、合并用药（避免与CYP3A4强抑制剂/诱导剂联用）；-剂量调整：根据基线肝肾功能和ECOGPS评分，可酌情降低起始剂量（如Sotorasib从960mg/d减至720mg/d）；-监测频率：增加不良反应监测频率（如每2周复查血常规、肝肾功能），减少有创检查（如ctDNA替代组织活检）；-生活质量评估：采用G8量表评估老年患者脆弱状态，G≤14分提示脆弱，需加强支持治疗。肝转移患者：关注“肝功能”与“病灶变化”肝转移是KRAS突变肿瘤的常见转移部位（如结直肠癌肝转移发生率50%-70%，胰腺癌肝转移发生率60%-80%）。监测要点：-基线：增强MRI或超声造影评估肝转移灶的数量、大小、血供；检测肝功能（Child-Pugh分级，Child-PughB级以上慎用靶向治疗）；-治疗中：每6-8周复查肝MRI（CT对肝转移灶敏感性较低），血清胆红素、白蛋白、凝血功能每4周复查一次；-特殊情况：对于肝转移负荷大（肝内肿瘤占比＞70%）的患者，需警惕肿瘤溶解综合征（TLS），治疗前检测血尿酸、钾、磷，必要时水化、碱化尿液；若出现肝功能恶化（Child-Punch分级升高），需立即停药并保肝治疗。合并基础疾病患者：关注“药物相互作用”与“器官毒性1.心血管疾病患者：KRAS抑制剂可能引起QT间期延长（Adagrasib发生率10%），基线需行心电图和超声心动图检查，LVEF＜50%或QTc间期＞480ms者禁用；治疗中每4周复查心电图，QTc间期＞500ms时停药，纠正诱因后可减量重启。123.糖尿病患者：靶向治疗可能引起血糖升高（发生率5%-10%），基线检测糖化血红蛋白（HbA1c），HbA1c＞8%者需先控制血糖；治疗中每2周监测空腹血糖，必要时调整降糖药物剂量。32.慢性肾病患者：Sotorasib、Adagrasib主要经肾脏排泄，肾小球滤过率（eGFR）＜30mL/min/1.73m²时需调整剂量（如Adagrasib从600mg/d减至450mg/d）；治疗中每4周监测血肌酐、eGFR。07监测结果解读与临床决策：从“数据”到“行动”影像学、分子学、临床指标“一致性”情况的处理1.三者一致（均提示有效/进展）：-均有效：继续原靶向治疗，维持监测频率；-均进展：更换治疗方案，必要时再次活检明确耐药机制。2.影像学与分子学不一致：-影像学进展但分子学阴性（ctDNA未检测到耐药突变）：可能为假性进展（如炎症反应）或检测技术局限性（ctDNA灵敏度不足），可4周后复查影像学，若仍进展则更换方案；-影像学稳定但分子学阳性（ctDNA突变丰度升高）：提示早期耐药，可缩短随访间隔至4周，密切监测影像学变化，同时考虑联合治疗（如SHP2抑制剂+MEK抑制剂）。影像学、分子学、临床指标“一致性”情况的处理3.影像学与临床指标不一致：-影像学稳定但症状加重（如乏力、疼痛加剧）：需排除治疗相关毒性（如间质性肺炎、肝功能异常）或非肿瘤因素（如感染、贫血），完善相关检查后决定是否调整治疗。多学科协作（MDT）在监测决策中的价值1KRAS突变靶向治疗的监测涉及肿瘤内科、影像科、病理科、分子诊断科、放疗科等多个学科，MDT可整合各领域专业意见，制定个体化监测与治疗方案。例如：2-影像科医生可鉴别假性进展与真性进展（如PET-CT的SUV值变化、MRI的强化特点）；3-病理科医生可评估组织样本的肿瘤细胞含量、坏死情况，确保分子检测的准确性；4-分子诊断科医生可解读ctDNA检测报告，区分耐药突变与克隆性造血（CHIP）干扰；5-肿瘤内科医生可结合患者临床状态，制定“监测-治疗-调整”的全流程方案。多学科协作（MDT）在监测决策中的价值在我的临床实践中，曾遇到一例KRASG12C突变NSCLC患者，Adagrasib治疗6个月后影像学进展（肺内新发病灶），但ctDNA检测未发现耐药突变，MDT讨论后考虑“假性进展”，