中国医科大学2026年7月《新药研究与开发(本科)》作业考核试题及答案

中国医科大学2026年7月《新药研究与开发(本科)》作业考核试题及答案一、单项选择题（每题1分，共30分。每题只有一个最佳答案，请将正确选项的字母填在括号内）1.根据ICHM4通用技术文件（CTD）格式，模块3“质量”部分首次提交时必须包含的“3.2.S”subsection是（）A.原料药稳定性数据B.原料药工艺验证报告C.原料药基本信息与生产厂商D.原料药毒理学总结答案：C2.在创新药IND申请中，FDA推荐的“PreIND会议”最佳召开时间为拟递交IND前（）A.1个月B.3个月C.6个月D.12个月答案：B3.下列关于生物标记物（biomarker）替代终点（surrogateendpoint）的表述，错误的是（）A.替代终点需经临床获益验证B.替代终点可缩短临床试验周期C.所有生物标记物均可直接作为替代终点D.替代终点可降低样本量答案：C4.用于早期临床药代动力学预测的异速缩放（allometricscaling）公式中，清除率CL与体重BW的关系通常表示为（）A.CL＝a·BWB.CL＝a·BW^0.75C.CL＝a·BW^1.0D.CL＝a·log(BW)答案：B5.在抗体药物偶联物（ADC）开发中，决定“旁观者效应”强弱的关键参数是（）A.抗体亲和力B.药物抗体比（DAR）C.连接子血浆稳定性D.细胞毒药物膜通透性答案：D6.根据《中国药典》2025版，注射用无菌制剂的可见异物检查光照度要求为（）A.1000–1500lxB.2000–2500lxC.3000–3750lxD.4000–5000lx答案：C7.在药物晶体学研究中，下列哪种技术可直接测定绝对构型（）A.PXRDB.DSCC.单晶X射线衍射（CuKα）D.拉曼光谱答案：C8.关于基因治疗产品CMC要点，下列说法正确的是（）A.复制型病毒（RCV）检测只需在终产品进行B.载体基因组滴度可用qPCR测定C.宿主细胞DNA残留限度统一为≤10ng/剂D.无菌检查可替代支原体检查答案：B9.在免疫原性多层级评估策略中，首选筛查试验为（）A.细胞中和抗体试验B.竞争性配体结合试验C.电化学发光桥接试验D.表面等离子共振试验答案：C10.用于支持首次人体（FIH）试验的毒理学种属选择原则，不包括（）A.与人体靶点序列同源性≥80%B.出现与预期人体一致的药理活性C.代谢谱与人相似D.必须采用灵长类动物答案：D11.根据ICHQ3D，口服制剂中铅（Pb）的每日允许暴露量（PDE）为（）A.5µg/dayB.10µg/dayC.15µg/dayD.30µg/day答案：A12.在模型引导的药物研发（MIDD）中，用于描述靶点占据与效应关系的常用模型是（）A.间接响应模型B.最大效应模型（Emax）C.转导模型D.信号传导模型答案：B13.关于儿科制剂开发，下列哪种技术最适合用于苦味掩蔽（）A.热熔挤出B.离子交换树脂包载C.微丸包衣D.喷雾干燥答案：B14.在双特异性抗体平台中，防止重轻链错配的首选结构设计是（）A.CrossMabB.BiTEC.TandAbD.DVDIg答案：A15.根据ICHS7B，hERG抑制IC50与临床最大游离血浆浓度Cmax的比值大于多少倍时，可认为风险较低（）A.10B.30C.50D.100答案：B16.用于mRNA疫苗脂质纳米颗粒（LNP）处方的关键阳离子脂质是（）A.DLinMC3DMAB.DOPEC.DPPCD.Cholesterol答案：A17.在药品注册分类中，境内申请人仿制境外上市但境内未上市药品属于（）A.3类B.4类C.5.1类D.5.2类答案：A18.关于真实世界证据（RWE）支持监管决策，下列哪项不属于FDA认可的RWE来源（）A.电子健康记录（EHR）B.医保索赔数据库C.社交媒体推文D.疾病登记库答案：C19.在抗体工程化中，降低免疫原性的“去免疫”策略首选（）A.嵌合化B.人源化C.全人源D.骆驼化答案：B20.用于PROTAC分子设计的“linker”化学性质，下列哪项最常用（）A.硫醚B.酰胺C.PEGD.磺酸酯答案：C21.根据ICHQ5E，生物制品可比性研究中，若工艺变更后出现新杂质，应首先（）A.直接开展III期临床B.评估杂质安全性C.拒绝变更D.仅做加速稳定性答案：B22.在细胞治疗产品放行中，快速检测微生物污染的金标准方法是（）A.传统14天培养法B.流式细胞术C.基于16SrRNA的NGSD.自动化血培养系统答案：A23.关于AI辅助药物设计（AIDD），下列算法最适合用于分子生成的是（）A.RandomForestB.GANC.SVMD.Kmeans答案：B24.在溶出曲线相似性评价中，f2因子要求变异系数（CV）早期点不超过（）A.10%B.15%C.20%D.30%答案：C25.用于评价口服药物吸收风险的BCS分类中，高溶解性的定义是（）A.最高剂量在250mlpH1–6.8内完全溶解B.最高剂量在500mlpH1–7.5内完全溶解C.最高剂量在250mlpH1–7.5内完全溶解D.最高剂量在100mlpH1–6.8内完全溶解答案：A26.在抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）检测中，最常用的效应细胞是（）A.NK92CD16B.JurkatC.THP1D.CHO答案：A27.关于药品专利链接制度，下列哪项属于中国2025年修订后新增内容（）A.专利期延长B.专利挑战成功后12个月独占期C.试验数据保护D.简化新药申请答案：B28.在纳米药物DMPK研究中，测定组织分布最可靠的方法是（）A.LCMS/MSB.ICPMSC.荧光标记成像D.放射标记整体自显影（QWBA）答案：D29.关于基因编辑脱靶风险评估，下列技术灵敏度最高的是（）A.T7E1B.GUIDEseqC.PCRRFLPD.Surveyor答案：B30.在药品生命周期管理中，实施“质量源于设计”（QbD）的最终目标是（）A.降低生产成本B.提高产率C.建立设计空间并确保质量可控D.减少检验批次答案：C二、配伍选择题（每题1分，共20分。每组试题共用五个备选答案，每个答案可重复选用，也可不选用）【31–35】备选答案：A.0期试验B.I期试验C.II期试验D.III期试验E.IV期试验31.首次用于人体，主要评价药代动力学与耐受性（）32.通常采用随机对照，用于确证性疗效评价（）33.微剂量研究，受试者不超过15人（）34.通常采用队列扩展，用于剂量探索（）35.真实世界研究中，RWS主要发生在（）答案：31B32D33A34C35E【36–40】备选答案：A.离子对色谱B.手性色谱C.体积排阻色谱D.亲水作用色谱E.反相色谱36.测定重组蛋白聚集体（）37.分离对映异构体杂质（）38.测定高极性核苷类似物（）39.测定含磷酸基团前药（）40.常规小分子有关物质（）答案：36C37B38D39A40E【41–45】备选答案：A.溶酶体逃逸B.核孔复合体识别C.内含体释放D.网格蛋白介导内吞E.小窝蛋白介导内吞41.AAV2进入细胞主要依赖（）42.LNPmRNA胞质释放关键步骤（）43.寡核苷酸硫代磷酸酯进入细胞后需（）44.直径>100nm脂质体主要内吞途径（）45.核定位信号肽需（）答案：41D42A43C44E45B【46–50】备选答案：A.蓝白筛选B.抗生素压力C.光激活表达D.CRISPRiE.Teton系统46.原核克隆常用（）47.哺乳动物可诱导表达常用（）48.抑制转录但不切割DNA（）49.需要四环素存在才关闭表达（）50.利用DEACM偶氮苯调控（）答案：46A47E48D49E50C三、多项选择题（每题2分，共20分。每题至少有两个正确答案，多选少选均不得分）51.下列属于ICHQ6A规定的“新原料药”常规检测项目的是（）A.外观B.鉴别C.含量D.粒度分布E.微生物限度答案：ABCE52.关于抗体药物Fc工程化改造目的，正确的有（）A.增强ADCCB.降低免疫原性C.延长半衰期D.降低补体激活E.增强与FcRn亲和力答案：ACDE53.下列可用于评价药物心脏毒性的体外模型有（）A.hERG通道B.iPSC衍生心肌细胞C.Langendorff离体心脏D.斑马鱼胚胎E.Purkinje纤维答案：ABCDE54.关于口服固体制剂防潮包装，正确的有（）A.泡罩铝箔水蒸气透过率≤0.5g/m²·dayB.可加入干燥剂C.可采用Aclar®高阻隔膜D.双铝包装无需干燥剂E.瓶口需加感应垫片答案：ABCE55.下列属于FDA“突破性疗法认定”审评特点的有（）A.滚动审评B.优先审评券C.多学科集中审评D.上市申请前会议E.加速批准答案：ACD56.关于mRNA疫苗质粒DNA模板线性化，下列说法正确的有（）A.常用II型限制酶B.需去除细菌抗生素耐药基因C.需进行宿主RNA去除D.需进行末端加帽E.需进行polyA加尾答案：AB57.下列属于“药品注册核查”重点内容的有（）A.真实性B.一致性C.可追溯性D.数据可靠性E.工艺验证答案：ABCD58.关于细胞治疗产品运输，正确的有（）A.需验证运输温度B.需记录震动加速度C.需无菌取样复检D.需使用干冰E.需密封系统验证答案：ABCE59.下列属于“真实世界数据”来源的有（）A.医保结算数据B.可穿戴设备数据C.患者报告结局D.随机对照试验数据E.死亡登记数据答案：ABCE60.关于AI预测药物相互作用，下列算法可用于CYP3A4底物/抑制剂分类的有（）A.DeepSynergyB.GraphDTAC.XGBoostD.DeepCIDE.RandomForest答案：CE四、名词解释（每题5分，共20分）61.药物抗体比（DAR）答案：指抗体药物偶联物（ADC）中每个抗体分子所连接的小分子细胞毒药物平均数量，通常用紫外–可见光谱或质谱法测定，是控制ADC均一性和疗效/安全性的关键质量属性。62.设计空间（DesignSpace）答案：根据ICHQ8定义，设计空间是输入变量（如物料属性、工艺参数）的多维组合与相互作用范围，在此范围内运行可确保产品质量，变更无需再注册，是QbD的核心要素。63.微剂量（Microdose）答案：指单次给药剂量不超过100µg或小于药理活性剂量1/100的极微量药物，用于0期临床试验，旨在早期获得人体药代动力学与生物分布信息，降低开发风险。64.复制型病毒（RCV）答案：在基因治疗载体生产过程中，因同源重组或包装信号残留而产生的具有复制能力的病毒，具有潜在致病性，需通过敏感细胞培养法或qPCR严格检测并控制。五、简答题（每题10分，共30分）65.简述建立hERG抑制体外–体内外推（IVIVE）模型的关键步骤。答案：（1）收集多种化合物hERGIC50数据，采用标准化手动膜片钳；（2）测定化合物血浆蛋白结合率，计算游离IC50,u；（3）建立PK模型预测人体Cmax,u；（4）计算安全边际MS=IC50,u/Cmax,u；（5）整合人心肌细胞动作电位计算机模型（CiPA），模拟QT延长；（6）用Bayesian方法整合不确定性，预测临床QTc延长风险；（7）验证模型预测能力，采用ROC曲线评估灵敏度与特异度；（8）根据验证结果设定早期淘汰阈值，指导结构优化。66.说明采用“质量源于设计”开发缓控片剂时，如何建立关键工艺参数（CPP）与关键质量属性（CQA）的数学关系。答案：（1）通过风险分析（FMEA）识别潜在CPP，如压片主压力、转速、含水量；（2）采用DoE（BoxBehnken或D最优设计）安排多因素实验；（3）测定CQA：溶出度、硬度、脆碎度、含量均匀度；（4）用多元回归或PLS建立CPPCQA定量模型，检验R²、Q²；（5）采用MonteCarlo模拟预测设计空间边界；（6）通过正常操作范围（NOR）与已证明可接受范围（PAR）验证；（7）建立控制策略，包括实时放行（RTRT）与近红外（NIR）反馈控制；（8）持续工艺验证（CPV）更新模型，实现生命周期管理。67.阐述mRNA疫苗脂质纳米颗粒（LNP）处方优化的关键质量属性及对应分析方法。答案：关键质量属性：①粒径与PDI（DLS、NTA）；②包封率（RiboGreen荧光法）；③Zeta电位（激光多普勒电泳）；④脂质组成比例（UHPLCCAD）；⑤mRNA完整性（CE、RIN值）；⑥LNP形态（冷冻电镜）；⑦体外表达效率（荧光报告基因）；⑧内毒素（LAL法）；⑨无菌（14天培养法）；⑩氧化降解杂质（MDATBA比色法）。优化策略：通过DoE考察脂质摩尔比、N/P、微流控流速比，以包封率>95%、粒径80±10nm为目标，建立设计空间，采用RSM寻找最优，最终验证三批GMP中试规模reproducibility。六、案例分析/论述题（每题25分，共50分）68.案例：某创新药为PI3Kδ选择性抑制剂，拟开发用于复发难治滤泡性淋巴瘤。已完成的非临床研究：①大鼠4周毒性试验，NOAEL=10mg/kg；②Beagle犬4周毒性试验，NOAEL=2mg/kg；③hERGIC50=0.8µM；④人体预测Cmax,u=0.1µM。请回答：（1）计算犬体安全系数，并评价是否支持FIH起始剂量？（2）若采用MABEL法，已知人外周血单核细胞PI3Kδ酶抑制EC50=5nM，目标靶点占据90%，预测人体最低生物效应剂量，并比较与NOAEL法差异；（3）结合ICHM3(R2)，说明如何设计首次人体试验剂量递增方案（SAD部分），包括剂量倍数、哨兵制、终止规则；（4）若临床出现2级ALT升高，请给出非临床追加研究策略。答案：（1）犬体安全系数=NOAEL犬/Cmax,u=2mg/kg÷0.1µM，按游离分数换算后≈50倍，符合≥10倍基本要求，可支持FIH。（2）MABEL：EC50=5nM，90%占据需浓度=10×EC50=50nM；按人体血浆体积3L、游离分数10%，预测剂量=1.5µg；与NOAEL法（按50kg人换算0.1mg/kg）相差约3000倍，应选更低剂量。（3）SAD设计：起始剂量=MABEL1.5µg；剂量递增按半对数增量（×3），共8个剂量组（1.5µg–1mg）；每组2哨兵→6扩展；预设DLT：≥3级非血液学或≥4级血液学；如2例DLT即停止递增。（4）追加研究：①大鼠与犬13周重复剂量，含4周恢复期；②采用人相关细胞（HepG2、hiHeps）考察线粒体功能（JC1）、Bileacidt