化工医药专业知识试题及答案

化工医药专业知识试题及答案1.单选题（每题2分，共30分）1.1在青霉素发酵过程中，若溶氧浓度突然下降而尾气CO₂浓度同步升高，最可能的原因是A.搅拌桨脱落 B.罐压骤降 C.碳源一次性补入过量 D.接种菌丝断裂答案：C解析：溶氧下降与CO₂升高同时出现，提示菌体呼吸强度骤增。一次性补入过量葡萄糖，菌体快速生长，耗氧速率大于供氧速率，导致溶氧下跌；同时葡萄糖氧化生成大量CO₂，尾气CO₂浓度升高。搅拌桨脱落会导致溶氧下降但CO₂不会同步升高；罐压骤降会使溶氧升高；菌丝断裂对呼吸强度影响有限。1.2某API采用“溶剂介导晶型转化”工艺，晶浆过滤时突然出现“胶冻”现象，显微镜下可见大量针状晶体交织。下列措施中最直接有效的是A.升高过滤温度 B.加入0.5%晶种 C.滴加反溶剂并快速冷却 D.加入0.1%聚乙烯醇（PVA）答案：D解析：针状晶体交织导致滤饼比阻剧增，形成胶冻。PVA作为高分子添加剂，可吸附在晶体表面，抑制针状继续生长并促进团聚，形成疏松滤饼。升温可能加剧溶剂挥发而恶化胶冻；晶种对已爆发成核体系无效；反溶剂快速冷却会生成更细针晶。1.3在连续反应器中，一级不可逆反应A→B，若体积流率Q增加20%，保持反应温度不变，出口转化率A.增加 B.降低 C.不变 D.先增后降答案：B解析：连续搅拌釜（CSTR）一级反应，转化率X=τk/(1+τk)，τ=V/Q。Q↑→τ↓→X↓。管式平推流（PFR）X=1–e^(–τk)，同样τ↓→X↓。故无论CSTR或PFR，Q增加均导致转化率降低。1.4某高活性抗肿瘤药需制成肠溶微丸，采用流化床底喷包衣，下列辅料组合中可同时实现“肠溶+掩味+抗粘”三重功能的是A.EudragitL100-55+滑石粉+单硬脂酸甘油酯 B.HPMCP+二氧化钛+微粉硅胶 C.CAP+PEG6000+硬脂酸镁 D.EudragitS100+滑石粉+柠檬酸钠答案：A解析：EudragitL100-55为甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，pH>5.5溶解，具肠溶；滑石粉抗粘；单硬脂酸甘油酯为疏水蜡质，可掩味并降低膜通透性。其余组合或缺掩味或缺抗粘。1.5采用反相HPLC测定头孢曲松钠含量，峰形拖尾严重，下列改进措施中属于“二次硅醇基封闭”技术的是A.流动相加入0.1%三乙胺 B.升高柱温至45℃ C.改用极性嵌入C18柱 D.降低进样量至5µL答案：C解析：极性嵌入C18柱在键合相中引入极性基团（如酰胺、磺酸），可屏蔽残余硅醇基，减少碱性药物拖尾。三乙胺为硅醇基竞争剂但非“封闭”；升温与进样量改善有限。1.6在诺氟沙星合成中，经典“环丙基化”步骤使用1-溴-2-氯环丙烷与哌嗪缩合，该反应属于A.SN2 B.SN1 C.E2 D.金属催化偶联答案：A解析：哌嗪氮原子亲核进攻环丙基碳，溴为离去基团，构型翻转，典型SN2。环丙烷环张力大，SN1碳正离子不稳定；无β-H，非E2；无金属催化剂。1.7某冻干制剂在二次干燥后期水分反弹，最可能的根本原因是A.解析干燥时间不足 B.箱体真空泄漏 C.橡胶塞析气 D.产品玻璃化转变温度（Tg）过低答案：C解析：二次干燥已除去结合水，若水分反弹，多为橡胶塞或瓶壁吸附水在真空下缓慢释放。Tg过低导致塌陷，但水分不会“反弹”；真空泄漏引入外源水，但反弹量通常较小；解析时间不足则初始水分高，不会“后期反弹”。1.8下列关于“连续制造”中PAT反馈控制策略的描述，错误的是A.NIR探头检测到API浓度偏低，可自动上调喂料速度 B.热熔挤出机筒体温度超限，立即降低螺杆转速 C.激光衍射测得粒径D90偏大，可在线提高粉碎转速 D.拉曼信号显示多晶型Ⅱ超标，可微调冷却速率答案：B解析：温度超限应优先降低加热功率或加大冷却水流量，而非降螺杆转速——后者降低剪切产热，但可能使物料滞留时间延长，反而加剧热降解。其余选项均为合理PAT策略。1.9在乙酸乙酯-水体系中进行萃取，若加入NaCl至饱和，分配系数K（有机相/水相）将A.增大 B.减小 C.不变 D.先增后减答案：A解析：盐析效应降低有机物在水相溶解度，使其更多进入有机相，K增大。1.10某无菌API采用“溶剂结晶+无菌过滤+真空干燥”路线，若结晶溶剂为DMF，下列关于无菌过滤时机的选择最合理的是A.结晶前过滤DMF溶液 B.结晶后过滤晶浆 C.干燥后粉碎再干法过滤 D.结晶前蒸馏DMF答案：A解析：DMF为良好溶剂，可0.22µm膜过滤除菌；结晶后晶浆含固体，易堵膜；干燥后干法过滤无法除菌；蒸馏不能除菌。故在结晶前将DMF溶液无菌过滤最可靠。1.11下列关于“基因毒性杂质”控制的陈述，符合EMA指南的是A.单个杂质<10ppm即无需毒理评估 B.原料药每日剂量>2g时，TTC阈值仍为1.5µg/天 C.有充分致癌数据的杂质，可用TD50线性外推10⁻⁵风险 D.亚硝胺类杂质必须控制在<0.03ppm答案：C解析：有致癌数据时，优先采用TD50线性外推至10⁻⁵风险，可替代TTC。A错，10ppm为旧概念；B错，高剂量需调整；D错，亚硝胺控制限度需基于具体结构计算，非统一0.03ppm。1.12某缓释片采用HPMCK100M为骨架，加速试验40℃/75%RH6个月后释放度变慢，最可能原因是A.HPMC再水化能力下降 B.药物晶型转变 C.片剂硬度降低 D.微环境pH升高答案：A解析：HPMC长期高温高湿下发生“热凝胶”不可逆交联，再水化速率下降，凝胶层增厚，药物扩散路径延长，释放减慢。晶型转变通常加快释放；硬度降低应加快；微环境pH变化对非pH依赖型药物影响小。1.13在微通道反应器中进行硝化反应，与传统釜式相比，下列优势不显著的是A.温度控制精度高 B.副产物减少 C.放大效应小 D.固体悬浮液易处理答案：D解析：微通道易堵塞，对固体悬浮液适应性差。其余均为微反应器公认优势。1.14某生物药采用CHO细胞表达，培养后期乳酸>8g/L，铵>5mM，下列补料策略中最能缓解“代谢废物抑制”的是A.降低葡萄糖浓度并提高谷氨酰胺 B.采用“谷氨酰胺替代+半乳糖切换” C.提高灌流速率 D.加入NaHCO₃提高缓冲答案：B解析：以谷氨酰胺替代物（如丙氨酰-谷氨酰胺二肽）减少铵生成；以半乳糖替代葡萄糖，使细胞进入氧化代谢，乳酸生成显著下降。A提高谷氨酰胺反而增铵；C灌流对批次培养不适用；D仅缓冲pH，不减少废物。1.15下列关于“药品注册分类”的描述，正确的是A.化学药品3类指改良型新药 B.生物类似药按2类管理 C.仿制药必须与原研所有规格一一对应 D.5.1类为境外已上市原研药品申请境内上市答案：D解析：5.1类为境外已上市原研药首次境内上市。A错，3类为境内仿制境外已上市；B错，生物类似药为15类；C错，可部分规格申报。2.多选题（每题3分，共30分）2.1下列操作可同时降低片剂脆碎度与提高溶出度的是A.将干法制粒改为直压 B.加入3%交联聚维酮（PVPP） C.将API微粉化至D90<10µm D.降低压片主压力 E.将硬脂酸镁用量从1%减至0.3%答案：BCE解析：PVPP为崩解剂，增溶出；微粉化增大表面积；减硬镁降低疏水膜。干法改直压可能降脆碎但溶出不一定升；降主压力降脆碎却可能致硬度不足。2.2关于“连续结晶”中MSMPR（混合悬浮混合排出）模型的关键假设，正确的有A.晶体在器内均匀悬浮 B.排出流与器内晶浆性质相同 C.无细晶排除 D.成核仅发生在进料口 E.生长速率与粒度无关答案：ABE解析：MSMPR假设全混、稳态、生长速率与粒度无关（ΔL定律）。细晶排除与成核位置非假设内容。2.3下列属于“质量源于设计”（QbD）中“关键工艺参数”（CPP）的有A.流化床进风温度 B.压片主压力 C.API晶型 D.内包材水蒸气透过率 E.灭菌F0值答案：ABE解析：CPP为工艺中可测可控变量，直接影响CQA。晶型为物料属性；包材属供应商管理，非工艺参数。2.4某抗生素发酵采用“豆油-葡萄糖”混合碳源，下列检测项目可用于在线预测“油脂消耗终点”的有A.尾气CO₂释放速率（CER） B.在线电容法测生物量 C.红外光谱测豆油乳化层厚度 D.溶氧电极信号 E.在线折光仪测总糖答案：AC解析：油脂乳化层厚度直接关联剩余油；CER在油脂代谢期呈特征平台。电容法测总生物量不区分碳源；溶氧受多因素干扰；折光仪测糖不能反映油脂。2.5下列关于“高活性药物（OEB4级）”厂房设计的要点，正确的有A.采用负压隔离器 B.送风经HEPA过滤，排风不再过滤直接外排 C.设淋浴室作为气锁一部分 D.内表面316L不锈钢Ra≤0.4µm E.废料通过双阀α-β袋密闭转移答案：ACDE解析：排风需经第二级HEPA方可外排，防止泄漏。其余均符合ISPEOEB指南。2.6在“超临界CO₂抗溶剂结晶”（SAS）制备微粒时，下列因素可显著减小粒径的有A.提高溶液浓度 B.提高CO₂与溶液流量比 C.升高结晶釜温度 D.减小喷嘴内径 E.在溶液中加入5%丙酮答案：BDE解析：高流量比增强混合，过饱和度骤增；小喷嘴提高剪切；丙酮降低表面张力，均促小粒径。高浓度易致团聚；升温降低CO₂密度，过饱和度下降，粒径增大。2.7下列关于“生物等效性”试验的表述，符合《中国药典》2020版的有A.空腹试验一般选用36例 B.高变异药物可用RSABE方法 C.餐后试验餐需含800–1000kcal热量 D.采血点需覆盖末端消除相至少3个半衰期 E.Cmax几何均值比90%CI可放宽至75–133%答案：BCD解析：RSABE用于高变异；餐后餐热量800–1000kcal；末端3个半衰期。空腹例数通常24例；Cmax仍要求80–125%。2.8某API为BCSⅡ类酸敏感化合物，拟开发为口崩片，下列策略可提高体内暴露的有A.制成无定形固体分散体 B.包被肠溶微丸后压片 C.加入碳酸氢钠作为局部碱化剂 D.采用自微乳处方 E.减小粒径至D90<5µm并加入表面活性剂答案：ACDE解析：BCSⅡ限速步骤为溶解。无定形、微乳、微粉化+表面活性剂均提溶出；局部碱化抑降解。肠溶微丸在胃不释放，口崩片需瞬间崩解，矛盾。2.9下列关于“一次性生物反应器”（SUB）的局限性，正确的有A.难以放大至>2000L B.袋体溶出物可能干扰分析 C.无法配置在线拉曼探头 D.搅拌功率输入受袋体机械强度限制 E.不能用于高压蒸汽灭菌答案：ABDE解析：拉曼探头可透过一次性光学窗安装。其余均为SUB公认局限。2.10在“绿色化学”指标中，下列措施可降低“E-factor”的有A.将重结晶溶剂从乙腈改为2-MeTHF并回收90% B.采用酶催化替代铝汞齐还原 C.将五步合成缩短为三步 D.用连续萃取替代分液漏斗 E.把钯碳催化剂回收率从85%提至98%答案：ABCE解析：E-factor=废物质量/产物质量。减少溶剂、缩短路线、提高催化剂回收均降废物。连续萃取提高效率但未必减少总废物量。3.计算题（共40分）3.1结晶收率与母液损失（10分）某抗生素在水中溶解度S=12.5g/100g水（25℃），结晶后母液200kg，含湿晶5%（wt），湿晶滤饼含母液30%（wt）。若干晶目标产量为100kg，求：（1）理论上需浓缩至多少kg水？（2）实际收率？（3）若母液回收50%溶剂，可额外回收多少干晶？解答：（1）设浓缩后水量为Wkg，则溶质=12.5%W。干晶100kg，湿晶滤饼含母液30%，故湿晶质量=100/(1–0.3)=142.86kg，其中母液42.86kg。母液总量200kg，除滤饼带走42.86kg，剩余母液157.14kg。溶质守恒：12.5%W=100+12.5%×42.86+12.5%×157.14解得W=1143kg。（2）理论最大产量=12.5%×1143=142.9kg，收率=100/142.9=69.9%。（3）回收溶剂50%，即蒸发78.57kg水，析出晶体=12.5%×78.57=9.82kg。3.2灭菌验证（10分）某冻干机在线蒸汽灭菌（SIP），腔体净容积3m³，温度探头T1–T3分别位于顶部、中部、排水口。灭菌阶段记录最低温度121.2℃，最高122.4℃。生物指示剂Bacillusstearothermophilus孢子含菌量1×10⁶CFU/片，D121=1.8min。求：（1）为达到SAL≤10⁻⁶，需维持121.2℃的最短时间？（2）若实际维持30min，是否合格？（3）若采用过度杀灭法（F0≥12min），最低温度点F0？解答：（1）SAL=10⁻⁶，初始N0=10⁶，需杀灭12个对数单位。t=(12)×D121=21.6min。（2）30min>21.6min，合格。（3）F0=Δt×10^((T–121)/z)，z=10℃。最低温度121.2℃，F0=30×10^(0.2/10)=30×1.047=31.4min>12min，满足过度杀灭。3.3反应动力学（10分）液相反应A+B→C，实验测得速率方程r=k[A][B]，k=0.025L·mol⁻¹·min⁻¹（25℃）。拟在体积1m³的CSTR中连续生产，进料[A]0=2mol/L，[B]0=1.5mol/L，体积流率Q=40L/min。求：（1）出口转化率X？（2）若将温度升至35℃，k增加1倍，求新转化率？（3）若改用两个500LCSTR串联，其余条件不变，总转化率？解答：（1）τ=V/Q=1000/40=25min。CSTR设计方程：X/(1–X)=kτ[A]0(1–X)，整理得X=kτ[A]0(1–X)²。代入：X=0.025×25×2×(1–X)²→X=1.25(1–2X+X²)→1.25X²–3.5X+1.25=0解得X=0.434（43.4%）。（2）k'=0.050，新方程X=2.5(1–X)²→2.5X²–6X+2.5=0→X=0.606（60.6%）。（3）单釜τ'=500/40=12.5min。第一釜：X1=0.025×12.5×2×(1–X1)²→0.625X1²–2.25X1+0.625=0→X1=0.328第二釜入口[A]=2(1–0.328)=1.344mol/L，X2–X1=kτ'[A]0(1–X1)(1–X2)→(X2–0.328)=0.025×12.5×1.344×(1–X2)解得X2=0.544，总转化率54.4%。3.4萃取分配与pH（10分）弱碱B，pKa=9.2，辛醇-水分配系数P=350（游离碱）。求：（1）pH=7.4时，表观分配系数D？（2）若料液1L含B5mmol，用200mL辛醇萃取一次，水相剩余多少%？（3）若改用100mL辛醇萃取两次，总回收率？解答：（1）D=P/(1+10^(pKa–pH))=350/(1+10^(1.8))=350/64.1=5.46。（2）E=D·Vorg/(Vorg+Vaq)=5.46×0.2/(0.2+1)=0.916，剩余%=1–E=8.4%。（3）单次E'=5.46×0.1/(0.1+1)=0.496，两次后剩余=(1–0.496)²=0.254，总回收率=1–0.254=74.6%。4.综合设计题（30分）背景：某BCSⅡ类候选药物X，logP=4.3，Tm=198℃，剂量50mg，需开发为“儿童用口崩片”，要求：口腔<30s崩解，无砂砾感；苦味掩蔽≥90%（体外感官评价）；30min溶出≥85%；避免有机溶剂；可接受最大片重200mg。4.1处方设计（10分）给出完整处方并说明功能：|成分|mg/片|功能||----|----|----||药物X|50|API||交联聚维酮XL-10|16|超级崩解剂||甘露醇400DC|100|填充剂+甜味||微晶纤维素PH102|20|可压性+崩解||羟丙甲纤维素E5|3|热熔粘合掩味||胶态二氧化硅|0.5|助流||硬脂富马酸钠|1|润滑||薄荷粉末香精|0.5|矫味||总计|191||工艺：将X与HPMCE5在65℃热熔挤出制固体分散条，冷却粉碎得掩味颗粒；再与剩余辅料直接压片。HPMC在口腔温度不溶，形成微膜掩味；遇胃肠液迅速溶解，无溶出延迟。4.2掩味验证（5分）采用电子舌（α-ASTREE）对比原药与口崩片，苦味值降低92%，符合≥90%要求。溶出曲线显示固体分散体10min溶出>90%，优于原药微粉化（55%）。4.3工艺放大风险（5分）热熔挤出温度窗口窄（60–70℃），放大时筒体温度分布不均，可能导致局部熔融过度，药物降解。解决方案：采用同向双螺杆，设置高剪切混炼段，红外在线测温，PID控温±1℃；并加入5%PlasdoneS-630降低加工粘度。4.4儿童依从性（5分）片剂直径8mm，双凸面，刻痕可掰半；采用橙色欧巴代II包衣，提高视觉吸引力；添加少量阿斯巴甜与薄荷，掩盖微苦，提高顺应性。4.5稳定性（5分）40℃/75%RH6个月，有关物质≤0.15%，晶型保持无定形（PXRD无Bragg峰），溶出无变化；口崩时限28s，脆碎度0.3%，符合要求。5.案例分析题（20分）事件：某API工厂在多产品共线生产时，连续三批克拉霉素（A）检出痕量头孢克洛（B）交叉污染，浓度2–5ppm。调查：共用湿法造粒线，清洗程序为“纯水洗10min+70℃热水5min+纯化水淋洗5min”；头批B后生产A，间隔24h；取样：最终淋洗水HPLC未检出B，但A成品检出；设备内部镜面Ra=0.8µm，桨叶根部发现白色沉积；员工未按SOP拆洗桨叶轴承。5.1根本原因（5分）克拉霉素高疏水（logP=3.2），易吸附不锈钢微裂纹；头孢克洛含β-内酰胺环，对热碱不稳定，但沉积物受包覆保护，热水清洗未能完全去除；桨叶轴承死角未拆洗，导致残留。5.2风险评估（5分）头孢克洛为青霉素类，与克拉霉素无共同靶点，但β-内酰胺残留可能致敏，每日最大剂量500mg，5ppm对应2.5µg/天，远低于TTC1.5µg/天，但超出企业内控<1ppm。5.3纠正措施（5分）（1）将克拉霉素移至专线；（2）无法专线时，采用“顺序法”：先生产高水溶性产品→疏水产品，避免疏水API先吸附；（3）清洗程序升级为“碱洗0.5%NaOH60℃15min+纯化水+酸洗0.5%HNO₃10min+最终淋洗”，并拆洗桨叶；（4）引入TOC在线监测，最终淋洗水TOC<0.5ppm为合格；（5）对Ra=0.8µm表面电解抛光至Ra≤0.4µm，减少微裂纹。5.4预防措施（5分）建立“交叉污染风险评估矩阵”，综合毒性、溶解度、剂量、吸附性打分；开发LC-MS/MS方法，检测限0.1ppm；每半年对设备进行“最坏case”验证，加入头孢克洛模拟残留，三批验证均<0.1ppm方可共线。6.论述题（20分）题目：结合实例，阐述“连续制造”对化学原料药质量、成本与监管带来的变革，并讨论在中国落地的挑战与对策。答案要点：（1）质量：连续反应器持液量小，温度/停留时间精准，副产物降低，如辉瑞Paxlovid关键腈还原步骤连续化后杂质A由0.32%降至0.05%；在线PAT（FTIR、Raman）实时放行，实现“质量源于实时控制”。（2）成本：微反应器传质系数提高100倍，硝化反应由12h缩短至30s，溶剂用量降60%，三废处理费年省500万元；占地面积由500m²减至50m²，CAPEX降30%。（3）监管：FDA发布“连续制造质量考量”指南，允许“批次”定义为“同一运行条件下24h产出”，放行周期由14天缩至1天；实时数据上传至CDER云端，便于远程检查。（4）中国落地挑战：设备依赖进口，微通道反应器316L蚀刻成本高；化工园区审批仍以“间歇釜”为蓝本，连续化安全评估缺模板；人才缺口，既懂工艺又懂自动化的工程师不足；原料药关联审评，变更连续线需重新验证，企业顾虑大。（5）对策：工信部“十四五”智能制造专项支持国产碳化硅微反应器攻关；国家药监局加入ICHQ13连续制造工作组，同步指南；建立“连续制造中试云基地”，为企业提供共享平台；高校开设“流动化学”工程硕士，订单式培养；试点“连续制造变更分类”豁免，对同原理、同持液量<5%的放大视为微小变更，备案即可。7.实验设计题（20分）目的：开发一种无有机溶剂、可放大的“药物-环糊精包合物”连续制备工艺，提高难溶药物Y溶出度。7.1实验因素与水平（5分）A：环糊精种类（β-CD、HP-β-CD、RM-β-CD）；B：摩尔比（药物:CD=1:1、1:2、1:3）；C：温度（50、70、90℃）；D：停留时间（2、5、10min）；E：剪切