2025年(制药工程师)制药工艺优化试题及答案

2025年(制药工程师)制药工艺优化试题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分。每题只有一个正确答案，错选、多选均不得分）1.在阿莫西林克拉维酸钾复方制剂的湿法制粒过程中，发现颗粒硬度偏低、细粉过多。以下最先应调整的工艺参数是A.降低黏合剂用量B.提高制粒机搅拌桨转速C.降低进风温度D.增加干混时间答案：B解析：搅拌桨转速直接决定湿材剪切力，转速过低导致湿团分散差、粒度分布宽，硬度下降；优先提高转速可迅速改善颗粒致密度，细粉减少。黏合剂用量降低会进一步弱化颗粒硬度，C、D与颗粒硬度关联度低。2.某API为温度敏感型晶体，采用流化床干燥时，最易发生晶型转化的阶段是A.恒速干燥段B.降速干燥段初期C.降速干燥段后期D.冷却段答案：C解析：降速后期物料表面自由水消失，颗粒中心温度迅速逼近进风温度，晶体热应力最大；此时残留溶剂作为增塑剂降低晶格活化能，晶型转化速率最快。3.在连续直接压片生产线中，安装在线NIR监测混合均一性，其采样频率应满足A.≥5HzB.≥10HzC.≥30HzD.≥50Hz答案：B解析：连续混合机出料速度通常为20–40kg/h，片重500mg，对应片剂产出频率11–22Hz；NIR采样频率需高于产出频率2倍以避免混叠，10Hz为最低可接受值。4.采用QbD理念设计缓控释微丸包衣，下列哪项不是关键工艺参数（CPP）A.喷液速率B.包衣增重C.进风露点D.微丸圆整度答案：D解析：圆整度为中间产品属性，属CQA而非CPP；喷液速率、进风露点、包衣增重均直接决定膜结构，为典型CPP。5.某高活性API（OEB4级）需进行湿法粉碎，首选设备为A.气流磨B.湿式介质磨C.高压均质机D.锤式磨答案：B解析：湿式介质磨可实现密闭连续操作，降低粉尘暴露；气流磨需干燥高压气体，易形成静电；高压均质机对固体颗粒粒径下限>200nm；锤式磨粉尘大。6.在双螺杆热熔挤出制备固体分散体时，若API降解呈一级动力学，则降解量与A.停留时间成正比B.停留时间平方成正比C.螺杆转速成正比D.机筒温度平方成正比答案：A解析：一级动力学公式ln(C/C0)=–kt，降解量与停留时间t呈线性正比；转速提高反而缩短停留时间，降低降解。7.某冻干制剂出现“回熔”现象，最可能原因是A.一次干燥温度过低B.二次干燥真空度不足C.退塞真空泄漏D.预冻阶段过冷度不足答案：C解析：回熔指已干层塌陷，通常因退塞时外界空气倒灌，冰晶受热升华界面下移，干层失去支撑；与一次干燥温度低无关。8.采用连续湿法制粒干燥线，若干燥段使用双锥真空干燥器，其最大瓶颈为A.传热系数低B.无法在线取样C.批次间交叉污染D.颗粒流动性差答案：A解析：双锥真空干燥依赖接触传热，传热系数仅30–60W·m⁻²·K⁻¹，远低于流化床200–400W·m⁻²·K⁻¹，成为连续化产能瓶颈。9.在DOE优化提取工艺时，若考察因素为pH、温度、乙醇浓度，响应为得率与杂质，最合理的实验设计为A.全因子2³B.中心复合设计CCDC.BoxBehnkenD.PlackettBurman答案：C解析：BoxBehnken所需实验次数15次（含中心点），少于CCD的17次，且避免极端顶点，适合溶剂体系；PlackettBurman为筛选设计，无法评估交互作用。10.某API为弱碱盐，在胃中易沉淀，拟采用脂质体载药，其包封率主要受限于A.磷脂相变温度B.药物油水分配系数logPC.脂质体粒径D.外部水相pH答案：B解析：弱碱盐logP<1时，药物难以插入磷脂双分子层，包封率<30%；logP2–4最佳；pH影响药物电离，但非首要限制。11.在连续反应器中，API硝化反应放热剧烈，采用微通道反应器替代釜式，其本质安全提升主要源于A.比表面积增大B.持液量降低C.层流流动D.材质耐腐蚀答案：B解析：持液量从釜式1000L降至<1L，即使失控，能量释放总量降低3个数量级；比表面积增大仅为传热提供条件，非本质安全核心。12.某生物药采用灌流连续层析工艺，若欲将宿主细胞蛋白（HCP）从200ppm降至<10ppm，最主要依赖A.降低灌流速率B.提高层析流速C.优化洗脱pH梯度斜率D.增加膜孔径答案：C解析：HCP去除依赖层析分辨率，优化pH梯度斜率可提高分离度；降低灌流速率会提高驻留时间但降低产能；提高流速降低分辨率。13.在固相多肽合成中，氨基酸偶联效率低于98%，最先应检查A.氨基酸活化剂当量B.树脂取代度C.氮气流量D.反应温度答案：A解析：活化剂不足导致氨基酸剩余羧酸未形成活性酯，偶联效率骤降；树脂取代度低仅影响总载量，与单次偶联效率无关。14.某抗生素发酵罐出现溶氧“断崖”下降，伴随pH快速上升，最可能染菌类型为A.噬菌体B.好氧革兰氏阴性菌C.厌氧芽孢杆菌D.酵母答案：B解析：好氧杂菌耗氧导致溶氧骤降，其代谢产物氨使pH上升；噬菌体导致菌体裂解，溶氧反而回升；厌氧菌不耗氧。15.在采用PAT进行实时放行时，以下哪项需首先完成A.方法学验证B.工艺验证C.清洁验证D.计算机化系统验证答案：A解析：PAT方法需按ICHQ2(R1)完成准确度、精密度、线性等验证，否则无法用于实时放行；工艺验证为后续步骤。16.某API为光敏性，采用铝箔袋内充氮包装，其氧气限度通常设定为A.1%B.0.5%C.0.1%D.0.01%答案：C解析：光敏API易氧化，0.1%O₂对应顶空约1000ppm，可保证5年储存氧化杂质<0.2%；0.5%偏高。17.在喷雾干燥制备可吸入微粉时，若需将D50从5µm降至2µm，最简单有效的调整是A.提高进风温度B.降低雾化盘转速C.提高进料固含量D.降低进料速率答案：D解析：降低进料速率减少液滴直径，D50∝(进料速率)^0.3；提高温度反而使颗粒膨胀；降低转速增大粒径。18.某连续混合机采用RTD（停留时间分布）评估，若方差σ²增大，表明A.混合增强B.混合减弱C.平均停留时间延长D.轴向扩散系数降低答案：B解析：σ²增大说明物料出口时间分散，存在短路或死区，混合均一性下降；轴向扩散系数增大导致σ²增大。19.在采用超临界CO₂萃取脂溶性API时，提高萃取率的最经济手段为A.提高压力至1000barB.提高温度至100°CC.加入10%乙醇共溶剂D.降低CO₂流速答案：C解析：共溶剂乙醇可显著提高API在SCCO₂中的溶解度10–50倍，能耗远低于升压升温；1000bar设备成本指数级上升。20.某冻干机板层温度分布验证，共放置30支热电偶，最大温差应≤A.±0.5°CB.±1.0°CC.±2.0°CD.±5.0°C答案：B解析：FDA指南要求板层温度分布±1.0°C，以保证批次均一；±0.5°C对大型冻干机工程实现困难，±2°C过宽。二、配伍选择题（每题1分，共10分。每组试题共用五个备选答案，每题一个最佳答案，备选答案可重复选用）【21–25】匹配以下工艺异常与其最直接根因A.静电积累B.玻璃化转变温度降低C.局部过湿D.相分离E.Ostwald熟化21.流化床包衣后微丸放置24h表面出现“油斑”22.喷雾干燥粉末在旋风分离器壁结块23.热熔挤出条带冷却后出现白浊不透明24.纳米乳经121°C热压灭菌后粒径由80nm增至300nm25.冻干蛋糕表面出现塌陷裂纹答案：21D22A23B24E25C解析：21.包衣液中增塑剂与聚合物相容性差，干燥过快产生相分离，油状增塑剂渗出。22.低湿环境粉末静电无法导走，粘附金属壁；提高环境湿度至45%RH可解决。23.API与聚合物形成低共熔，Tg降低，冷却速率不足导致自发成核失透。24.高温下小颗粒溶解大颗粒长大，Ostwald熟化；加入过量表面活性剂可抑制。25.一次干燥后期局部水蒸气分压高，已干层重新吸湿塌陷，属局部过湿。【26–30】匹配以下PAT工具与其核心原理A.拉曼光谱B.近红外NIRC.聚焦光束反射测量FBRMD.声学发射AEE.太赫兹时域光谱26.实时监测湿法制粒颗粒弦长分布27.在线测定冻干蛋糕残余水分28.监测片剂硬度与孔隙率29.连续反应器中追踪硝基官能团消失30.检测高剪切制粒机刀片碰撞异常答案：26C27B28E29A30D解析：26.FBRM通过旋转探头测量颗粒弦长分布，直接关联粒径。27.NIR1400–1450nm区间可测冰/水含量，非接触穿透冻干室玻璃。28.太赫兹对孔隙率敏感，折射率与密度线性相关，可反推硬度。29.拉曼对硝基峰~1340cm⁻¹特征强，可定量转化。30.AE传感器捕捉刀片与金属异物碰撞高频信号，用于早期故障诊断。三、多项选择题（每题2分，共20分。每题至少有两个正确答案，多选少选均不得分）31.下列哪些措施可同时降低连续反应器中的副产物P1与P2（已知P1由温度敏感副反应生成，P2由过度反应生成）A.采用微通道反应器B.降低反应温度C.增加反应停留时间D.加入阻聚剂E.分段控温答案：ABE解析：微通道强化传热可降热点温度；降低温度直接抑制P1；分段控温可在前段低温抑制P1，后段升温保证主反应完全，避免过度反应P2；单纯延长停留时间可能增加P2；阻聚剂对过度反应无效。32.关于连续湿法制粒流化床干燥一体化线，下列说法正确的是A.需安装在线水分NIR于干燥段出口B.干燥段露点应低于–10°CC.制粒段出口颗粒水分可高于干燥段入口D.需进行整体清洁验证E.干燥段风机频率与颗粒LOD呈线性负相关答案：ABD解析：一体化线需NIR实时放行；低露点保证干燥效率；清洁验证需整体考虑；颗粒水分应连续递减；LOD与风机频率非线性，存在拐点。33.某高毒性API（OEB5）采用隔离器粉碎，下列属于ISPE指南强制要求的有A.隔离器泄漏率≤0.25%vol/hB.传递接口采用RTPαβ阀C.排风需经HEPA+活性炭双级过滤D.操作期间隔离器内部负压≥12.5PaE.需安装在线尘埃粒子监测0.5µm通道答案：ABD解析：ISPE2021指南明确泄漏率、RTP、负压要求；活性炭对API粉尘无效；在线粒子监测推荐非强制。34.下列属于连续层析工艺特有的验证项目有A.树脂寿命验证B.病毒去除验证C.柱效周期性趋势分析D.缓冲液消耗量一致性E.产品池pH漂移范围答案：CDE解析：连续层析需监控柱效周期性下降；缓冲液消耗与切换阀动作次数相关；产品池pH因周期性再生存在微小漂移；树脂寿命与病毒去除为共性项目。35.关于冻干机板层温度验证，下列做法正确的有A.热电偶需校准至±0.1°CB.验证空载、半载、满载三种状态C.热电偶探头需接触板层金属表面D.温度分布验证需覆盖最低与最高设定温度E.验证周期为一年一次答案：ABD解析：探头应悬空于板层上方模拟产品位置，非接触金属；周期指南建议两年一次或重大变更后。36.下列哪些属于固体分散体老化（aging）的主要表现A.药物结晶峰出现B.玻璃化转变温度升高C.溶出速率下降D.片剂硬度增加E.红外光谱中氢键峰位移答案：ACE解析：老化导致相分离与结晶，溶出下降；氢键重排导致峰位移；Tg通常降低；硬度变化不显著。37.采用PBPK模型预测口服缓释制剂食物效应，需输入的关键参数包括A.药物pKaB.制剂在胃中溶出曲线C.胆汁盐增溶能力D.胃排空半衰期E.肝门静脉血流速率答案：ABCD解析：PBPK需生理参数与制剂参数；肝血流速率属系统参数，非制剂特有。38.关于高剪切湿法制粒能量耗散，下列说法正确的有A.能量耗散与颗粒粒径呈负相关B.可通过功率曲线拐点判断终点C.能量耗散与装量呈线性正比D.能量耗散与黏合剂表面张力呈正相关E.能量耗散越高，颗粒松密度越低答案：ABD解析：能量越高粒径越小；功率曲线拐点对应液体饱和；与装量非线性；表面张力高需更多能量克服毛细力；高能量使颗粒致密，松密度升高。39.下列哪些属于连续制造中“动态失控”（runaway）的先兆信号A.主成分NIR趋势图斜率连续3点>3σB.扭矩传感器出现周期性振荡C.温度PID控制器输出饱和D.片重标准差突然翻倍E.进料失重秤波动±0.5%答案：ABCD解析：±0.5%为正常波动；其余均指示系统偏离稳态。40.关于脂质体挤出整粒，下列说法正确的有A.聚碳酸酯膜孔径决定最终粒径B.挤出温度需高于磷脂TmC.挤出后包封率会下降D.可依次通过多级递减孔径E.挤出压力与粒径呈线性负相关答案：ABD解析：包封率基本不变；压力与粒径呈幂律非线性。四、名词解释（每题3分，共15分）41.临界颗粒直径（Criticalgranulediameter）答案：指在流化床制粒过程中，颗粒所受曳力与重力平衡时的直径，高于该直径颗粒无法被气流流化而沉降，低于该直径则易被气流带走。该值与进风速度、颗粒密度、空气密度及黏度相关，用于确定操作窗。42.动态共价键（Dynamiccovalentchemistry,DCC）答案：指在温和条件下可逆断裂与重组的共价键（如亚胺、硼酸酯），用于药物控释载体自修复，可在体内环境（pH、ROS）触发下实现药物脉冲释放，同时保持载体完整性。43.过程分析技术（PAT）的“设计空间”答案：指在PAT框架内，由关键工艺参数（CPP）与物料属性（CMA）多维空间构成的区域，在该区域内操作可保证关键质量属性（CQA）符合要求，且无需额外监管批准，体现“实时放行”理念。44.玻璃化转变温度（Tg）的“反增塑”效应答案：指在聚合物药物固体分散体中，少量低分子药物作为“反增塑剂”与聚合物链形成氢键，限制链段运动，导致体系Tg升高，可提高物理稳定性，但可能降低溶出速率。45.连续反应器的“轴向扩散数（Da）”答案：无量纲数，Da=UL/Da，其中U为流速，L为反应器长度，Da为轴向扩散系数。Da→0代表理想平推流，Da→∞代表全混流，用于评估连续反应器偏离理想流动模式的程度，对反应收率预测至关重要。五、简答题（每题8分，共24分）46.某BCSII类药物采用热熔挤出制备固体分散体，试述如何通过DOE优化工艺参数以同时提高溶出速率与物理稳定性，并给出实验设计表（含3因素2水平+3中心点）。答案：因素选择：A.机筒温度（°C）：120（–1），140（+1）B.螺杆转速（rpm）：100（–1），200（+1）C.药物/聚合物比：1:2（–1），1:4（+1）响应：Y1=30min溶出%（目标>80%），Y2=40°C/75%RH下3个月结晶度%（目标<5%）实验设计：2³+3中心点=11次，随机区组。统计模型：二次多项式+交互项，采用最小二乘法拟合，通过Desirability函数同时最大化Y1、最小化Y2。验证：在最优区间（温度130°C、转速150rpm、药聚比1:3）进行3批放大，Y1=85%，Y2=2.1%，符合要求。47.阐述连续层析与传统批次层析在病毒去除验证策略上的差异，并给出连续层析的LRV（logreductionvalue）计算示例。答案：差异：1.连续层析为周期性切换，病毒挑战需在稳态下进行，需至少覆盖3个切换周期；2.需评估病毒在柱头累积与穿透曲线，采用动态挑战而非静态过载；3.需证明树脂再生步骤不破坏病毒去除能力，需进行再生后病毒挑战。示例：稳态下进料病毒滴度10⁶TCID₅₀/mL，体积流速1mL/min，挑战时间3h，收集产品池300mL，测得出池滴度10¹TCID₅₀/mL。LRV=log₁₀(进料总量/出料总量)=log₁₀[(10⁶×180)/(10¹×300)]=log₁₀(6×10⁵)=5.8，符合指南≥4要求。48.说明如何利用质量源于设计（QbD）理念解决“高活性API（OEB5）片剂含量均匀度超标”问题，列出控制策略鱼骨图（人、机、料、法、环、测）并给出关键控制点。答案：鱼骨图：人：操作者防漏穿培训、模拟演练机：隔离器负压≥12.5Pa、在线称重复核、真空上料流速闭环控制料：API粒径D90<10µm、流动助剂0.5%微粉硅胶、预混顺序（API赋形剂1:9稀释）法：混合14rpm×