丙酸血症的筛查、诊断与治疗

丙酸血症的筛查、诊断与治疗CONTENTS目录01

丙酸血症概述02

丙酸血症的筛查03

丙酸血症的诊断04

丙酸血症的治疗05

展望与注意事项丙酸血症概述01丙酸血症定义

遗传性代谢缺陷本质丙酸血症是因丙酰辅酶A羧化酶缺乏致丙酸代谢障碍的常染色体隐性遗传病，全球发病率约1/10万，欧美地区病例较多。

代谢紊乱核心机制患者因酶缺陷导致丙酸及其前体物质蓄积，引发酮症酸中毒、高氨血症，新生儿期常出现拒食、呕吐等症状。

临床表型特征界定典型病例在出生后1周内发病，表现为嗜睡、呼吸困难，严重者出现脑损伤，如2019年某医院报告1例死亡病例。发病机制

丙酸代谢酶缺陷丙酸血症因丙酰辅酶A羧化酶（PCC）基因变异致酶活性缺失，如PCCA或PCCB基因突变，使丙酸代谢受阻，导致有机酸蓄积。

毒性代谢产物蓄积未代谢的丙酸及衍生物在血液、脑脊液中堆积，引发代谢性酸中毒，婴儿期发病者血丙酸浓度可达正常的10-100倍。

能量代谢障碍与器官损伤线粒体功能受抑致三羧酸循环异常，患者常出现低血糖、脑损伤，全球约1/10万新生儿因该病发生不可逆神经系统损害。流行病学情况全球发病率分布丙酸血症为罕见病，全球发病率约1/10万-1/100万，北欧地区发病率较高，芬兰约1/10万，日本约1/15万。中国发病特点我国尚无全国性流行病学数据，据部分地区新生儿筛查显示，发病率约1/20万-1/50万，北方地区略高于南方。高危人群特征近亲结婚家庭后代发病风险显著增加，有丙酸血症家族史的夫妇，其子女患病概率可达25%。危害与影响

神经系统损害丙酸血症患儿常出现惊厥、发育迟缓，如某病例出生3月后频繁抽搐，智力测评仅达同龄儿童30%。

代谢性酸中毒患儿急性发作时血pH值可降至7.0以下，某医院收治1例出现呼吸困难、意识障碍，需紧急血液透析纠正。

多器官功能损伤长期未控制患儿易引发肝肿大、心肌病变，国外研究显示约28%患者发展为慢性肾病。丙酸血症的筛查02筛查的意义

早期干预改善预后2022年某省新生儿筛查中确诊的12例丙酸血症患儿，经早期治疗后智能发育达标率达85%，显著高于未筛查组。

降低家庭与社会负担未筛查患儿平均治疗费用超50万元/年，而筛查确诊病例通过饮食管理等措施，年均费用可降至8万元以下。

提高人口健康素质我国某地区自2018年推行新生儿筛查以来，丙酸血症导致的智力障碍发生率下降62%，重症病例减少73%。筛查对象

新生儿群体所有新生儿均为筛查重点，我国推行足跟血串联质谱筛查，2022年数据显示覆盖率达98.7%，可早期发现丙酸血症。

有家族遗传史人群若家族中有丙酸血症患者，其一级亲属需进行基因检测，如某家系中父母为携带者，子女患病风险达25%。

疑似症状患者出现反复呕吐、嗜睡等症状的婴幼儿，需及时筛查，某案例中1岁患儿因延误筛查导致代谢性酸中毒。新生儿筛查

筛查方法与流程我国采用足跟血串联质谱法，出生72小时内采集足跟血，检测血中丙酸及相关代谢物浓度，如北京某医院年筛查超5万例。

筛查指标与判读标准主要检测血中丙酸、甲基枸橼酸等指标，当丙酸浓度＞10μmol/L时为阳性，需进一步确诊，上海某筛查中心阳性检出率约1/3万。

筛查后的确诊流程阳性者需24小时内召回，进行尿有机酸分析和基因检测，如浙江某案例通过基因确诊为PCCA基因突变导致的丙酸血症。高危人群筛查

新生儿筛查我国自2010年起将丙酸血症纳入新生儿筛查项目，通过足跟血串联质谱检测，2022年数据显示筛查覆盖率达98.7%。

家族史筛查对有丙酸血症家族史的孕妇，孕期可进行羊水基因检测，如北京某医院2023年为12例高风险孕妇提供产前诊断。

症状人群筛查当患者出现反复呕吐、嗜睡等症状时，需进行血氨基酸分析，上海某儿童医院2022年确诊的35例患者中28例有类似表现。筛查方法介绍

新生儿足跟血筛查我国自2010年起将丙酸血症纳入新生儿筛查项目，通过采集足跟血检测酰基肉碱谱，阳性检出率约1/10万。

尿有机酸分析当新生儿筛查疑似阳性时，需收集尿液样本进行气相色谱-质谱分析，可检测到甲基枸橼酸等特征性有机酸。

基因检测对筛查阳性者进行致病基因检测，如PCCA或PCCB基因突变分析，2022年某研究显示该方法确诊符合率达98%。血液筛查指标血氨水平检测新生儿丙酸血症筛查中，血氨升高是重要指标，如某案例显示患儿血氨达300μmol/L（正常<50μmol/L），提示代谢异常。丙酸及代谢物测定气相色谱-质谱法可检测血中丙酸浓度，某研究显示患者丙酸水平较正常高5-10倍，伴随甲基枸橼酸等代谢物升高。氨基酸谱分析串联质谱检测发现患者血液中甘氨酸显著升高，如某病例甘氨酸达1200μmol/L（正常200-400μmol/L），具诊断意义。尿液筛查指标

01甲基丙二酸检测新生儿筛查中，甲基丙二酸浓度≥4μmol/L为异常，某案例显示患儿达12μmol/L，伴嗜睡、拒乳症状。

02丙酸检测丙酸水平升高是丙酸血症特征，文献记载患儿尿液丙酸浓度可超正常10倍，需结合气相色谱-质谱分析。

033-羟基丙酸检测3-羟基丙酸与甲基丙二酸联合检测可提高准确率，某研究中阳性检出率提升至92%，减少漏诊。基因筛查技术

01靶向基因测序技术采用高通量测序平台对PCCA/PCCB基因进行检测，北京儿童医院2022年应用该技术确诊32例丙酸血症患儿，检出率达98%。

02多重连接探针扩增技术针对PCCA/PCCB基因大片段缺失/重复变异，上海新华医院2023年通过该技术发现4例罕见缺失型丙酸血症病例。

03Sanger测序验证对初筛阳性样本进行位点验证，2021年全国新生儿筛查协作网数据显示，该方法使基因诊断准确率提升至99.2%。筛查流程新生儿足跟血采集出生72小时内，医护人员采集足跟血滴于专用滤纸片，如北京某医院年筛查量超10万例，通过串联质谱检测丙酸水平。实验室检测分析采用气相色谱-质谱联用技术，上海某遗传中心数据显示，该方法筛查丙酸血症灵敏度达98.5%，可早期发现异常。阳性病例召回复查初筛阳性者需在2周内召回，采集静脉血重测，如浙江某妇幼保健院2023年召回确诊率约12%，确保无漏诊。筛查结果解读阳性结果确认流程新生儿筛查中若血串联质谱显示丙酸及代谢物显著升高（如C3>10μmol/L），需立即通知家长并安排复查。假阳性因素分析样本采集延迟（超过4小时未冷藏）或母亲孕期高蛋白饮食，可能导致C3轻度升高，需结合临床排除干扰。遗传咨询与家系分析确诊阳性患儿需进行基因检测，如发现PCCA/PCCB基因突变，其父母再生育风险为25%，需提供遗传指导。假阳性与假阴性情况假阳性常见原因及案例

新生儿筛查中，早产儿因肝功能未成熟可能出现假阳性，某医院数据显示早产儿假阳性率约3.2%。假阴性发生场景

筛查时若患儿处于代谢稳定期，血中丙酸水平可能正常，曾有病例因筛查时无症状导致假阴性延误诊断。减少误差的措施

采用串联质谱联合基因检测可降低误差，某地区应用后假阳性率从5.1%降至1.8%。丙酸血症的诊断03诊断的重要性

改善预后效果研究显示，丙酸血症患者在新生儿期确诊并干预，其智力发育异常发生率可降低40%，显著优于晚期诊断病例。

降低并发症风险未及时诊断的丙酸血症患儿中，约65%会在1岁内出现代谢性酸中毒反复发作，增加脑损伤等严重并发症风险。

优化治疗方案早期诊断可使医生针对性选择低蛋白饮食联合左卡尼汀治疗，某病例经此方案治疗后，血氨水平稳定在正常范围达2年。临床症状诊断新生儿期急性起病表现患儿出生后1-3天出现拒乳、呕吐，伴嗜睡、呼吸急促，北京某医院曾收治病例血氨达800μmol/L（正常<50）。慢性间歇性发作症状1岁患儿因感染诱发发作，表现为发育迟缓、肌张力低下，尿有机酸检测显示丙酸显著升高（>1000μmol/L）。神经系统损害特征3岁患儿出现癫痫发作、智力倒退，头颅MRI显示双侧基底节区异常信号，符合丙酸血症脑损伤表现。实验室检查诊断血液氨基酸及酰基肉碱分析通过串联质谱检测，患儿血液中丙酸、丙酰肉碱显著升高，如某案例中患儿丙酰肉碱达正常上限3倍以上。尿有机酸分析气相色谱-质谱联用检测显示尿中3-羟基丙酸、甲基枸橼酸浓度升高，某病例尿3-羟基丙酸达800μmol/g肌酐。酶活性测定外周血淋巴细胞或皮肤成纤维细胞中丙酸-CoA羧化酶活性测定，典型患者酶活性仅为正常对照的5%-10%。影像学诊断

头颅MRI检查丙酸血症患儿常出现脑白质异常，如2023年某案例显示，1岁患儿MRI可见双侧苍白球T2WI高信号，伴脑萎缩。

腹部超声检查急性发作期患儿超声可见肝脏肿大，2022年研究指出，78%的丙酸血症患儿腹部超声显示肝实质回声增强。

骨骼X线检查长期未控制的患儿可出现骨质疏松，某案例中5岁患儿X线显示股骨骨干皮质变薄，骨密度较同龄儿童降低20%。基因诊断技术

高通量测序技术临床中常采用全外显子测序，如某三甲医院对疑似患者检测发现PA患者中90%存在PCCA/PCCB基因突变。

多重连接探针扩增技术可检测PCCA/PCCB基因大片段缺失/重复，某案例中通过该技术确诊1例传统测序漏检的3.2kb缺失患者。

实时荧光定量PCR针对热点突变位点设计探针，快速检测常见突变，如对c.1663C>T等位点的检测可缩短诊断时间至24小时内。鉴别诊断要点与甲基丙二酸血症鉴别二者均有代谢性酸中毒，但甲基丙二酸血症尿中甲基丙二酸显著升高，丙酸血症则丙酸及其衍生物增加，可通过尿有机酸分析区分。与枫糖尿病鉴别枫糖尿病患儿尿有特殊枫糖味，血中支链氨基酸显著升高，而丙酸血症以丙酸代谢异常为主，氨基酸谱无此特征。与丙酸尿症型甲基丙二酸尿症鉴别后者是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶缺陷导致，除丙酸升高外还有甲基丙二酸蓄积，需基因检测明确酶缺陷类型。多学科诊断协作代谢病专科医生主导诊断由代谢病专科医生牵头，结合患儿血氨基酸谱（如丙酸、甲基枸橼酸升高）与基因检测结果（如PCCA/PCCB基因突变）制定诊断方案。影像科与检验科协作影像科通过头颅MRI发现脑白质病变，检验科同步检测血氨（常>100μmol/L）及尿有机酸谱，为诊断提供关键依据。营养师与临床药师参与营养师评估患儿营养状况并制定低蛋白饮食方案，临床药师监测左卡尼汀等药物血药浓度，优化治疗安全性。诊断标准

临床表现与病史采集患儿常出现拒食、呕吐、嗜睡等症状，结合家族遗传史，如父母为携带者或有类似病例，可初步提示丙酸血症可能。

实验室检查指标血串联质谱显示丙酸、甲基枸橼酸显著升高，尿有机酸分析见大量甲基丙二酸，如某病例血丙酸达500μmol/L（正常<10μmol/L）。

基因检测结果通过基因测序发现PAH、PCCB等致病基因变异，如某患儿检出PCCB基因c.1138C>T纯合突变，可明确诊断。诊断流程

临床症状评估新生儿出现拒奶、呕吐、嗜睡等症状时，需结合喂养史初步判断，如某案例中2日龄婴儿因频繁呕吐就诊发现代谢异常。

实验室检查采集足跟血检测血酰基肉碱谱，北京某医院数据显示丙酸血症患儿C3/C2比值常＞0.25，特异性达92%。

基因检测对疑似病例进行PA基因测序，如某研究中发现c.1060_1061delGA突变致酶活性下降70%，明确诊断。诊断中的难点与挑战

早期症状缺乏特异性新生儿期常表现为拒奶、呕吐等非特异性症状，易被误诊为普通感染，如某病例因仅出现嗜睡被延误诊断48小时。

实验室检测复杂性高气相色谱-质谱需专业操作，基层医院难以开展，我国中西部地区仅30%县级医院具备检测能力。

基因型与表型异质性大同一家系中携带c.1660G>A突变的两兄弟，分别表现为早发型脑病和迟发型心肌病，增加诊断难度。丙酸血症的治疗04治疗目标控制代谢紊乱需维持血氨＜100μmol/L、丙酸＜50μmol/L，如某患儿经治疗后血氨稳定在85μmol/L，丙酸降至42μmol/L。预防急性发作避免空腹超过8小时，感染时需额外补充碳水化合物，某病例因感染未及时处理引发代谢危象。促进生长发育需保证每日热量摄入，3岁患儿每日应摄入120kcal/kg，某患儿规范治疗后身高体重达同龄儿童标准。饮食治疗

低蛋白饮食方案制定需根据患者年龄、体重计算每日蛋白质摄入量，如婴儿期每日1.5-2g/kg，选择乳清蛋白等优质蛋白来源。

特殊配方奶粉应用选用无丙酸前体的特殊配方奶粉，如Nutricia公司的Propimex-1，可减少丙酸生成，需终身坚持。

应急饮食管理急性发作期需暂停天然蛋白质摄入，改用葡萄糖液维持能量，待血氨等指标恢复后逐步恢复饮食。药物治疗01左卡尼汀补充治疗临床中常给予丙酸血症患者左卡尼汀，每日100-300mg/kg，促进酰基肉碱排泄，改善心肌和骨骼肌功能。02维生素B12治疗对维生素B12反应型患者，予每周1mg肌肉注射，可减少代谢危象发作，某研究显示有效率达30%。03氨甲酰谷氨酸治疗作为N-乙酰谷氨酸合成酶激动剂，初始剂量50-100mg/kg/d，可降低血氨水平，改善尿素循环功能。血液净化治疗

血液净化治疗的适用场景新生儿丙酸血症急性发作伴高氨血症时，需立即行血液透析，如某案例2小时内血氨从1200μmol/L降至400μmol/L。

血液净化治疗的常用方式临床多采用连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH），某中心数据显示其较间歇性透析更能稳定控制代谢紊乱。

血液净化治疗的疗程规范一般持续3-5天，待血氨＜100μmol/L且代谢指标正常后逐步撤机，某病例治疗4天后成功过渡到饮食管理。肝脏移植治疗

手术适应症研究显示，经饮食和药物治疗仍反复代谢失代偿的丙酸血症患儿，肝移植可使生存率提升至75%以上（国际代谢病学会2022数据）。

术后管理要点某中心案例显示，肝移植后需终身服用免疫抑制剂（如他克莫司），并每3个月监测血氨及丙酸水平，预防排斥反应。

疗效与预后2023年《肝移植》杂志报道，儿童患者肝移植后5年无事件生存率达68%，显著改善生长发育及神经功能。康复治疗

01运动功能训练针对丙酸血症患儿运动发育迟缓问题，可进行每日30分钟肢体伸展训练，如上海某儿童医院案例中，通过半年训练使患儿独立行走能力提升40%。02认知能力康复采用游戏化训练模式，如北京康复中心使用数字记忆卡片，每日2次15分钟训练，帮助患儿改善注意力不集中，案例显示3个月认知评分提高25分。03营养与心理支持结合低蛋白饮食方案，营养师每周调整食谱，同时心理医生每月进行1次沙盘游戏治疗，某康复机构数据显示患儿情绪稳定率提升60%。治疗效果评估

临床症状改善评估通过监测患者呕吐、嗜睡等症状缓解情况评估，如某患儿治疗后3天呕吐停止，精神状态明显好转。

代谢指标检测定期检测血氨、丙酸水平，某案例显示治疗1周后血氨从200μmol/L降至50μmol/L以下。

生长发育跟踪记录身高、体重等指标，研究显示规范治疗患者90%可达到同龄儿童平均生长水平。展望与注意事项05研究进展与展望

基因治疗研究突破2023年美国FDA授予丙酸血症基因治疗药物RP-A501孤儿药资格，其通过AAV载体递送功能性PCCA基因，Ⅰ期临床显示3例患者代谢指标改善。

新生儿筛查技术革新2024年我国某