那他珠单抗治疗多发性硬化疾病修正（DMT）方案

那他珠单抗治疗多发性硬化疾病修正（DMT）方案演讲人01那他珠单抗治疗多发性硬化疾病修正（DMT）方案02引言：多发性硬化疾病修正治疗的现实需求与那他珠单抗的定位引言：多发性硬化疾病修正治疗的现实需求与那他珠单抗的定位多发性硬化（MultipleSclerosis,MS）是一种以中枢神经系统（CNS）炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病，好发于青壮年，常导致进行性神经功能障碍。其疾病谱包括复发缓解型MS（RRMS）、继发进展型MS（SPMS）、原发进展型MS（PPMS）及孤立综合征（CIS），其中RRMS是最常见的类型，约占MS患者的85%。MS的病理核心是自身反应性T淋巴细胞、B淋巴细胞等免疫细胞突破血脑屏障（BBB），攻击中枢神经髓鞘，导致轴突损伤和神经元丢失，最终造成不可逆的残疾。疾病修正治疗（Disease-ModifyingTherapy,DMT）是MS管理的核心目标，旨在通过调节免疫反应，减少复发频率、延缓残疾进展、降低MRI病灶负荷，从而改善患者长期预后。自1993年首个DMT——β-干扰素获批以来，MS治疗已从“症状控制”进入“疾病修正”时代，目前全球已有超过20种DMT药物，但高疗效与高安全性始终是临床权衡的关键。引言：多发性硬化疾病修正治疗的现实需求与那他珠单抗的定位那他珠单抗（Natalizumab）作为首个针对MS治疗的高效单克隆抗体DMT，通过靶向α4整合素阻断淋巴细胞穿越BBB，从源头上减少中枢神经系统炎症，在RRMS和活动性SPMS患者中展现出显著疗效。然而，其伴随的进行性多灶性白质脑病（PML）风险、输注反应及免疫调节效应，要求临床医生必须掌握其精准应用策略。本文将从作用机制、临床应用、疗效评价、安全性管理及个体化治疗优化五个维度，系统阐述那他珠单抗治疗MS的DMT方案，为临床实践提供循证参考。03作用机制与药代动力学：精准干预炎症迁移的生物学基础1作用机制：靶向α4整合素的免疫调控网络那他珠单抗是一种重组人源化Ig4κ单克隆抗体，分子量约150kD，特异性结合淋巴细胞表面黏附分子α4整合素（CD49d）的α亚基，通过多重机制抑制MS的病理进程：1作用机制：靶向α4整合素的免疫调控网络1.1阻断淋巴细胞穿越血脑屏障（BBB）α4整合素与血管内皮细胞表面的血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）相互作用，是淋巴细胞从外周循环迁移至中枢神经系统的关键“黏附-跨内皮”步骤。那他珠单抗与α4整合素结合后，可阻断其与VCAM-1的亲和力，使淋巴细胞无法黏附于血管内皮并穿越BBB，从而减少中枢神经内自身反应性T淋巴细胞（如Th1、Th17）和B淋巴细胞的浸润，从源头上抑制炎症级联反应。1作用机制：靶向α4整合素的免疫调控网络1.2抑制中枢神经系统内的炎症激活除阻断淋巴细胞迁移外，那他珠单抗还可通过调节α4整合素介导的细胞信号通路，抑制小胶质细胞和星形胶质细胞的活化，减少促炎因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-17）的释放，保护髓鞘和轴突结构。此外，α4整合素也表达于血小板表面，那他珠单抗可能通过抑制血小板-白细胞聚集，进一步减少炎症微血管损伤。1作用机制：靶向α4整合素的免疫调控网络1.3对外周免疫系统的选择性调节与全身性免疫抑制剂不同，那他珠单抗仅抑制α4整合素介导的淋巴细胞迁移，对外周免疫库的总体影响较小。研究显示，那他珠单抗治疗后外周血淋巴细胞总数轻度增加（因无法迁移至CNS），但Treg细胞等调节性免疫细胞的比例可能上调，形成“外周免疫增强、中枢免疫抑制”的独特调节模式。2药代动力学特征：剂量-效应关系的科学依据那他珠单抗的药代动力学（PK）特性决定了其给药方案的合理性，临床需结合PK参数优化治疗：2药代动力学特征：剂量-效应关系的科学依据2.1吸收与分布那他珠单抗经静脉输注给药，无口服生物利用度。单次300mg静脉输注后，血药浓度达峰时间（Tmax）为2小时，平均稳态谷浓度为14-25μg/mL。其分布容积（Vd）约为6L，主要分布于血管外间隙，因分子量大，极少通过胎盘或血脑屏障（治疗期间脑脊液浓度仅为血清浓度的0.2%-1%）。2药代动力学特征：剂量-效应关系的科学依据2.2代谢与清除那他珠单抗通过内源性代谢途径（如吞噬细胞清除、蛋白酶降解）而非肝脏细胞色素P450酶系统代谢，半衰期（t1/2）约为11天（范围8-18天）。肾功能不全或肝功能不全患者无需调整剂量，但老年患者（>65岁）可能因清除率轻度下降，需监测血药浓度以避免蓄积。2药代动力学特征：剂量-效应关系的科学依据2.3药效动力学（PD）与剂量-效应关系那他珠单抗的疗效呈剂量依赖性：300mg剂量可抑制>90%的α4整合素功能，使外周淋巴细胞迁移能力下降70%-80%，且抑制作用可持续4-6周（与半衰期一致）。临床试验证实，每4周300mg给药方案可维持稳定的血药浓度和免疫抑制效果，而延长给药间隔（如每6周）可能导致疗效波动。04临床应用与适应症规范：精准治疗的前提1适应症的确立与循证医学依据那他珠单抗的适应症基于全球多中心、随机对照试验（RCT）和真实世界研究，目前获批用于：1适应症的确立与循证医学依据1.1成人复发型多发性硬化（RMS）包括复发缓解型MS（RRMS）和活动性继发进展型MS（SPMS）。其核心适应症证据来自两项关键RCT：-AFFIRM研究：纳入942例RRMS患者，随机接受那他珠单抗300mg每4周一次（n=627）或安慰剂（n=315），治疗2年。结果显示，那他珠单抗组年复发率（ARR）降低68%（0.25vs0.78，P<0.001），T2加权MRI病灶负荷减少73%（P<0.001），confirmed残疾进展（CDP，3个月持续进展）风险降低42%（P<0.001）。-SENTINEL研究：纳入1171例RRMS患者，随机接受那他珠单抗+干扰素β-1a（n=589）或安慰剂+干扰素β-1a（n=582），治疗2年。结果显示，联合治疗组ARR降低54%（0.36vs0.78，P<0.001），CDP风险降低24%（P=0.02），证实那他珠单抗在干扰素疗效不佳患者中的附加价值。1适应症的确立与循证医学依据1.2活动性SPMS的扩展应用尽管那他珠单抗最初未获批SPMS，但针对“活动性SPMS”（定义：近1年内有复发或MRIGad+病灶）的开放标签研究显示，其可减少复发率（ARR降低60%-70%）和MRI新发病灶，但对已确定的残疾进展改善有限。目前欧洲药品管理局（EMA）和美国FDA批准那他珠单抗用于“伴有复发的活动性SPMS”，而中国国家药品监督管理局（NMPA）尚未批准该适应症，临床需超说明书用药时充分知情同意。1适应症的确立与循证医学依据1.3特殊人群的考量-青少年MS（12-17岁）：基于pediatricMS研究数据（如NAbzumab研究），那他珠单抗在青少年RRMS中显示出与成人一致的疗效和安全性，但需注意生长激素抑制等潜在风险，建议在儿童神经专科中心使用。-视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）：尽管那他珠单抗最初为MS设计，但部分NMOSD患者（尤其AQP4抗体阴性者）可能受益，目前推荐等级低于MS，需个体化评估。2治疗前的核心评估：风险与疗效的平衡那他珠单抗治疗前需进行全面评估，以排除禁忌证、预测PML风险，并制定个体化方案：2治疗前的核心评估：风险与疗效的平衡2.1JC病毒（JCV）抗体检测PML是那他珠单抗最严重的不良反应，由JCV感染星形胶质细胞引起，风险与JCV抗体状态密切相关。治疗前必须采用ELISA法检测血清JCV抗体（如StratifyJCV™检测）：-JCV抗体阴性：PML风险极低（<0.1/1000患者-年），可常规启动治疗；建议每6个月复查抗体，若转为阳性需重新评估风险。-JCV抗体阳性：PML风险随治疗时间增加（24个月约1.5/1000，>48个月约4.1/1000），需计算JCV抗体指数（Index值，<0.9为低风险，0.9-1.5为中等风险，>1.5为高风险）。Index>1.5者需谨慎评估，可考虑替代DMT；若必须使用，需加强MRI监测（每3个月1次）。2治疗前的核心评估：风险与疗效的平衡2.2基线影像学评估-头部MRI：需包含T1加权、T2加权、FLAIR序列和钆增强（Gad+）扫描，基线Gad+病灶提示疾病活动性高，可能更适合那他珠单抗治疗；同时记录T2病灶负荷，作为疗效对比基线。-脊髓MRI：对有脊髓症状（如截瘫、感觉障碍）者，需排除脊髓压迫、肿瘤等非MS病变，并记录脊髓病灶位置和长度。2治疗前的核心评估：风险与疗效的平衡2.3免疫状态与既往治疗史-既往免疫抑制剂使用：近6个月内使用过米托蒽醌、环磷酰胺等细胞毒性药物者，需评估骨髓抑制和感染风险；接受那他珠单抗治疗前，需停用此类药物至少3个月。-疫苗接种史：活疫苗接种（如麻疹、风疹、水痘）需在治疗前4周完成灭活疫苗接种，治疗期间避免接种活疫苗（因那他珠单抗可能降低疫苗应答）。2治疗前的核心评估：风险与疗效的平衡2.4合并疾病筛查-乙肝/丙肝：那他珠单抗可能激活乙肝病毒（HBV），HBsAg阳性或HBcAb阳性者需检测HBVDNA，阳性者需先抗病毒治疗；丙肝患者需评估肝纤维化程度。-自身免疫性疾病：如系统性红斑狼疮（SLE）、干燥综合征等，可能因免疫调节加重病情，活动期患者禁用。3用法用量与治疗流程标准化3.1标准给药方案21-剂量：300mg/次，体重大于60kg者无需调整，体重<60kg者数据显示300mg同样安全有效，无需减量。-输注准备：治疗前30分钟给予甲泼尼龙100mg静脉推注（或口服等效剂量泼尼松），降低输注反应风险；备好抗组胺药（如苯海拉明）、糖皮质激素及肾上腺素等急救药物。-给药频率：每4周1次，静脉输注时间≥3小时（首剂需输注2小时后观察，若无反应可继续输注至3小时）。33用法用量与治疗流程标准化3.2输注反应的预防与处理-急性输注反应：发生率为1%-4%，表现为头痛、发热、皮疹、胸闷等，多在输注开始2小时内出现。处理措施：立即暂停输注，给予抗组胺药和补液，症状缓解后可减慢速度继续输注（如原速度50%）。-迟发性输注反应：发生在输注后24-48小时，表现为乏力、关节痛、恶心等，多为轻度，对症处理即可；严重者（如过敏性休克）需立即停药并抢救。3用法用量与治疗流程标准化3.3治疗中断与重启策略STEP1STEP2STEP3-短期中断（<4周）：可按原计划重启治疗，无需额外监测；-中期中断（4-12周）：重启前需复查JCV抗体（若治疗前阳性）和基线MRI，评估疾病活动性；-长期中断（>12周）：需重新评估治疗必要性，若疾病复发或MRI新发病灶，可考虑重启那他珠单抗，但需再次强调PML风险。05疗效评价的循证医学证据：从RCT到真实世界1核心疗效指标的临床意义MS的疗效评价需结合临床、影像学和患者报告结局（PROs），核心指标包括：1核心疗效指标的临床意义1.1年复发率（ARR）复发是MS活动性的直接体现，ARR降低>50%被认为具有临床意义。那他珠单抗在AFFIRM研究中降低RRMS患者ARR68%，SENTINEL研究中联合治疗降低ARR54%，长期扩展研究（如GLANCE）显示，治疗5年后ARR仍维持在0.2左右，疗效持久。1核心疗效指标的临床意义1.2磁共振成像（MRI）指标-T2加权病灶负荷：反映炎症和脱髓鞘累积程度，那他珠单抗治疗2年后减少73%，6年后仍较基线下降50%以上；-钆增强（Gad+）病灶：提示血脑屏障破坏和活动性炎症，那他珠单抗治疗1年后Gad+病灶减少92%，超过90%的患者可实现“无Gad+病灶”；-脑萎缩：MS的“隐性”进展标志，那他珠单抗可延缓脑容量丢失（年化脑萎缩率减少40%-50%），可能与早期抑制炎症、保护轴突有关。1核心疗效指标的临床意义1.3确认残疾进展（CDP）CDP定义为3个月或6个月EDSS评分持续恶化（排除复发相关进展），是衡量长期残疾的关键指标。AFFIRM研究中那他珠单抗组2年CDP风险降低42%，真实世界研究显示，治疗3年后CDP风险降低30%-40%，尤其在早期治疗（病程<5年）患者中更显著。1核心疗效指标的临床意义1.4患者报告结局（PROs）包括疲劳（疲劳严重度量表FSS）、认知（符号数字模态测试SDMT）、生活质量（MSQOL-54）等。那他珠单抗治疗后，患者疲劳评分改善20%-30%，SDMT评分提高5-10分，生活质量评分提升15%-25%，提示其不仅延缓疾病进展，更能改善患者日常功能。2特定人群的疗效差异与预测因素2.1高疾病活动度患者的获益对“高活动性MS”（定义：近1年≥2次复发，或≥1次复发伴Gad+病灶，或EDSS进展）患者，那他珠单抗的疗效更为显著。一项纳入1200例高活动性RRMS患者的真实世界研究显示，治疗1年后无复发率89%，无Gad+病灶率92%，EDSS稳定率85%，显著优于传统DMT（如干扰素）。2特定人群的疗效差异与预测因素2.2既往治疗失败后的转换疗效对于β-干扰素、富马酸二甲酯（DMF）等传统DMT失效的患者，转换至那他珠单抗后，ARR从0.8降至0.3，MRI新发病灶减少80%，证实其在“难治性MS”中的价值。但需注意，若既往治疗失效因疾病本身进展过快，转换后疗效可能有限。2特定人群的疗效差异与预测因素2.3疗效预测因素-基线MRI病灶负荷：T2病灶负荷<10cm³者，治疗2年后无复发率95%，而>10cm³者约85%；01-治疗时机：发病后5年内启动治疗者，10年EDSS评分进展风险降低60%，而>10年者仅降低20%；02-JCV抗体状态：JCV抗体阴性者疗效优于阳性者（ARR降低70%vs60%），但阳性者仍能显著获益。0306安全性管理与监测策略：平衡疗效与风险的底线1进行性多灶性白质脑病（PML）：风险防控的核心PML是那他珠单抗最严重的不良反应，由JCV感染星形胶质细胞引起，致死率或致残率高达60%-80%，幸存者常遗留严重神经功能障碍。PML的风险管理需贯穿治疗全程：1进行性多灶性白质脑病（PML）：风险防控的核心1.1PML的风险分层-JCV抗体状态：阴性者风险<0.1/1000患者-年；阳性者风险随治疗时间增加：12个月约0.3/1000，24个月约1.5/1000，>48个月约4.1/1000。-免疫抑制史：既往使用米托蒽醌、硫唑嘌呤等免疫抑制剂者，PML风险增加3-5倍；-JCV抗体指数：Index>1.5者风险显著升高（>5/1000患者-年），需密切监测或考虑换药。1进行性多灶性白质脑病（PML）：风险防控的核心1.2PML的早期识别与诊断-临床症状：进行性认知障碍（如记忆力下降、注意力不集中）、局灶性神经缺损（如偏瘫、失语、视力丧失），需与MS复发鉴别（PML症状进展更快速，通常数周至数月）。-影像学特征：头部MRI显示白质区“无占位效应”的斑片状T2/FLAIR高信号，常位于顶枕叶，常伴“开环征”（环状强化中心无强化）或“钻洞征”（病灶内小囊变）。-确诊依据：脑脊液JCVDNA检测（PCR法），灵敏度>90%，特异性100%；若阴性但高度怀疑，需重复检测或脑活检。1进行性多灶性白质脑病（PML）：风险防控的核心1.3PML的治疗策略-立即停用那他珠单抗：这是挽救生命的关键步骤，需在出现症状或MRI可疑病灶时立即执行；-血浆置换（PE）或免疫球蛋白（IVIG）：清除体内那他珠单抗，恢复免疫功能，建议每周3次PE，共4-6次；-免疫调节治疗：米托蒽醌（12mg/m²，每月1次）或利妥昔单抗（375mg/m²，每周1次，共4次），抑制JCV复制；-支持治疗：抗癫痫药物控制抽搐，康复训练改善功能，营养支持维持体力。临床案例分享：我曾接诊一名JCV抗体指数1.3的女性患者，那他珠单抗治疗20个月后出现进行性记忆力下降和右侧肢体无力，头部MRI显示左顶叶T2/FLAIR高信号，脑脊液JCVDNA阳性（copies/mL），确诊PML。立即停药，行4次PE联合利妥昔单抗治疗，3个月后MRI病灶缩小，症状部分稳定。这一案例让我深刻体会到：早期识别、迅速干预是改善PML预后的唯一途径。2常见不良反应的临床管理2.1肝功能异常04030102发生率为5%-10%，多表现为转氨酶轻度升高（<2倍正常上限），偶可出现肝酶显著升高（>5倍）或肝功能衰竭。管理措施：-治疗前基线检测ALT、AST、胆红素；-治疗前3个月每4周监测1次，之后每3个月1次；-若ALT/AST>2倍正常上限，需暂停输注，每周复查直至恢复正常；若>5倍或出现黄疸，需永久停用并保肝治疗。2常见不良反应的临床管理2.2自身免疫性疾病发生率约1%-2%，包括甲状腺功能异常（甲亢/甲减）、血小板减少、自身免疫性肝炎等。多在治疗6-12个月后出现，机制可能与α4整合素抑制后自身免疫耐受打破有关。管理措施：-治疗前筛查甲状腺功能、抗核抗体（ANA）；-定期监测甲状腺功能和血常规（每6个月）；-出现相关症状（如乏力、体重变化、皮肤瘀斑）时，及时检测自身抗体，阳性者需风湿科会诊，严重者永久停药。2常见不良反应的临床管理2.3感染风险04030102那他珠单抗抑制中枢免疫，但全身性感染风险轻度增加（如上呼吸道感染、尿路感染），发生率与传统DMT相当。需注意：-治疗期间避免接触活动性感染患者（如水痘、结核）；-发热（>38.5℃）伴头痛者，需排除隐球菌性脑膜炎、结核性脑膜炎等；-重度感染（如肺炎、败血症）时，需暂停治疗并抗感染治疗。3特殊人群的安全性考量3.1妊娠与哺乳期-妊娠：那他珠单抗可通过胎盘，动物实验显示胎儿发育风险，但人类妊娠registry数据（TysabriPregnancyExposureRegistry）显示，妊娠早期暴露者先天畸形发生率与普通人群相当（约3%）。建议：-治疗期间有效避孕，停药后至少3个月方可妊娠；-若意外妊娠，需评估胎儿超声（中孕期）和MRI（晚孕期），排除畸形；-妊娠期MS复发风险增加，必要时可改为干扰素等相对安全药物。-哺乳期：那他珠单抗可进入乳汁，哺乳期妇女建议停药，或停止哺乳。3特殊人群的安全性考量3.2老年患者（>65岁）老年MS患者常合并高血压、糖尿病等基础疾病，且免疫功能下降，需注意：-避免与抗凝药（如华法林）、非甾体抗炎药联用，增加出血风险；-肾功能评估（肌酐清除率），必要时调整剂量；-输注速度减慢（原速度的70%），减少心血管不良反应。3特殊人群的安全性考量3.3合并慢性肝病患者轻度肝功能不全（Child-PughA级）无需调整剂量；中重度肝功能不全（Child-PughB/C级）数据有限，建议避免使用，或密切监测肝功能。07个体化治疗策略与优化：从“一刀切”到“精准化”1治疗前的患者选择：风险分层与获益评估那他珠单抗并非适用于所有MS患者，需基于“疾病活动度-风险承受力-治疗目标”三维模型决策：1治疗前的患者选择：风险分层与获益评估1.1高活动性RRMS患者的优先选择对符合以下1项或多项标准的高活动性RRMS患者，那他珠单抗可作为一线选择：-近1年≥2次临床复发，且1次复发后遗留功能障碍；-近1年MRI显示≥2个Gad+病灶或≥9个T2新发病灶；-传统DMT（干扰素、DMF）治疗3个月内复发或MRI新发病灶。030402011治疗前的患者选择：风险分层与获益评估1.2JCV抗体阳性患者的风险-获益权衡JCV抗体阳性Index<0.9者，若疾病高度活动，可考虑那他珠单抗，但需加强监测；Index>1.5者，建议优先选择奥法木单抗、克拉屈滨等PML风险较低的DMT。1治疗前的患者选择：风险分层与获益评估1.3患者价值观与偏好沟通部分患者因“每月输注”的给药方式更倾向于口服DMT（如特立氟胺），而部分患者因“高疗效”更接受那他珠单抗。医生需充分告知不同DMT的疗效、风险（如口服DMT的肝毒性、白细胞减少）和便利性，共同制定决策。2治疗过程中的动态评估：疗效与风险的再平衡那他珠单抗治疗并非“一劳永逸”，需每3-6个月评估一次，根据病情变化调整方案：2治疗过程中的动态评估：疗效与风险的再平衡2.1疗效不足的识别与处理若出现以下情况，提示疗效不足，需考虑换药：-治疗后6个月内仍有临床复发；-连续2次MRI显示新发T2或Gad+病灶；-EDSS评分持续进展（排除复发相关进展）。换药策略：可序贯使用奥法木单抗（皮下给药，每月1次）、富马酸二甲酯（口服，每日2次）等，避免“治疗空白期”（即无DMT覆盖）。2治疗过程中的动态评估：疗效与风险的再平衡2.2安全性风险的再评估1-JCV抗体指数升高：若Index从<0.9升至>1.5，需重新评估PML风险，可缩短MRI监测至每3个月1次，或考虑换药；2-肝功能持续异常：若ALT/AST持续>2倍正常上限超过1个月，需永久停药；3-自身免疫性疾病发生：如甲状腺功能异常需药物治疗，或出现血小板减少（<50×10⁹/L），需永久停药。2治疗过程中的动态评估：疗效与风险的再平衡2.3治疗目标的阶段性调整-早期（0-2年）：目标为“无复发、无新发MRI病灶”，控制炎症活动；01-中期（2-5年）：目标为“延缓残疾进展、减少脑萎缩”，保护神经结构；02-长期（>5年）：目标为“维持功能、提高生活质量”，需平衡长期PML风险与持续获益。033长期治疗的管理与过渡：从“依赖”到“自主”3.1疗效与风险的长期平衡那他珠单抗的长期疗效（>5年）已得到证实，但PML风险随时间增加，需定期（每年）评估“继续治疗-换药-停药”的利弊。对于“稳定缓解”（连续2年无复发、无新发MRI病灶、EDSS稳定）的患者，可尝试在充分知情同意后逐步减量（如每6周1次），或序贯其他DMT，但需密切监测复发。3长期治疗的管理与过渡：从“依赖”到“自主”3.2治疗中断后的替代方案停用那他珠单抗后，免疫系统恢复需要时间（约3-6个月），此期间复发风险增加（约20%-30%），需提前制定过渡方案：01-序贯奥法木单抗：奥法木单抗为靶向CD20的单抗，可快速抑制B淋巴细胞，避免“治疗空白期”；02-口服DMT过渡：如特立氟胺、克拉屈滨，但需注意其起效时间（特立氟胺需6-8周达稳态），可短期联合小剂量糖皮质激素；03-监测强化：停药后前6个月，每1-2个月复查一次临床和MRI，及时发现复发迹象。043长期治疗的管理与过渡：从“依赖”到“自主”3.3患者教育与自我管理MS的长期管理需患者主动参与，那他珠单抗治疗期间需教育患者：-识别复发先兆：如视力模糊、肢体麻木、平衡障碍等，出现时立即就诊；-不良反应监测：定期自查皮肤瘀斑、乏力、发热等症状，记录症状变化；-心理支持：MS患者易出现焦虑、抑郁，建议加入患者互助组织或接受心理咨询。08未来发展与挑战：从“高效”到“更安全”的探索1新型生物标志物的开发：PML风险预测的突破目前JCV抗体指数仍是PML风险的主要预测指标，但灵敏度有限，新型标志物的探索是未来方向：-血清神经丝轻链（NfL）：NfL是轴突损伤的标志物，那他珠单抗治疗后NfL显著降低，若治疗中NfL持续升