遗传性妇科肿瘤高风险人群管理指南2026

遗传性妇科肿瘤高风险人群管理指南202601背景遗传性肿瘤综合征（hereditarycancersyndromes，HCS）是指由单个或多个胚系基因致病性突变导致的癌症易感性疾病，约占所有恶性肿瘤的5%~10%，表现为发病早、多原发肿瘤、成对器官双侧受累、家族聚集性、常染色体显性遗传、不完全外显等特征［1］。遗传性妇科肿瘤综合征（hereditarygynecologicalcancersyndromes，HGCS）因累及女性生殖系统，不仅增加卵巢癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤风险，而且还会影响患者生育能力及子代健康。HGCS包括临床常见的遗传性乳腺癌-卵巢癌综合征（hereditarybreastandovariancancer，HBOC）、林奇综合征（lynchsyndromes，LS）及其他罕见性疾病。遗传咨询作为HGCS管理的核心，通过家系分析及基因检测可精准识别高危人群，制定个体化筛查及预防性干预方案，减轻患者决策负担。研究证实，规范化咨询与有效干预能显著降低相关癌症风险及特异性死亡率［2］。国内首部《遗传性妇科肿瘤高风险人群管理专家共识（2020）》［3］（简称“共识”）已获得临床广泛认可。鉴于循证医学证据的更新，中国医师协会妇产科医师分会和中国优生科学协会肿瘤生殖学分会组织专家，基于原共识专家团队扩充组建，遵循循证临床实践指南制定标准，以临床问题为导向，基于循证医学原则，经多学科协作制定完成。指南涵盖HGCS的风险评估、遗传咨询、干预方案及长期随访等，旨在为临床医师提供科学、可操作的诊疗决策框架，优化临床管理实践。02指南制定的方法学

2.1

指南的制定标准

本指南的制定遵循2014年发布的《世界卫生组织指南制定手册》［4］及中华医学会发布的《中国制定/修订临床诊疗指南的指导原则（2022版）》［5］；并在国际实践指南注册与透明化平台注册（注册号：PREPARE-2025CN595）。2.2

指南的更新机制

本指南每1~2年进行定期更新，更新条件包括出现影响临床决策的重大研究成果、临床实践发生显著变化等。在更新过程中，广泛收集国内外相关领域的最新研究进展、临床实践经验，组织专家进行充分讨论和论证，以确保指南内容能够及时反映当前最佳的医疗实践。2.3

目标人群与使用者

本指南主要供不同等级医院的妇科肿瘤医师、妇科遗传咨询医师、生殖医学医师及其他医疗工作者参考；目标人群为遗传性妇科肿瘤患者及高危人群，旨在为相关人群提供咨询，以识别和筛查高危个体，并提供规范的早期干预措施。2.4

临床问题的遴选与确定

本指南由中国医师协会妇产科医师分会及中国优生科学协会肿瘤生殖学分会牵头并组建编写团队，设立文献支持小组并确定主要的检索策略，聚焦关键内容，通过会议讨论确定若干个临床问题，涉及遗传性妇科肿瘤的规范化咨询，并根据相关文献提出处理建议等。这些建议将为临床实践和决策提供指导。2.5

证据检索与筛选

依据目标人群或患者群体、干预措施、比较措施、结果（population/patient、intervention、comparison、outcome，PICO）原则，对所涉及的临床问题进行了系统检索。（1）检索数据库：包括中国知网、万方、维普、中国生物医学全文数据库、OvidMEDLINE、OvidEmbase数据库。（2）检索时间：从数据库建库至2025年5月。（3）检索词包括“遗传性妇科肿瘤”“HBOC”“LS”“黑斑息肉综合征（peutz-jegherssyndrome，PJS）”“基因检测”“遗传咨询”“生育力保护”等。（4）检索文章的类型：涉及遗传性妇科肿瘤遗传咨询相关的系统性综述和荟萃分析、随机对照研究、队列研究、病例对照研究等。2.6

证据的评价与分级

经集体讨论，本指南的证据质量与推荐强度采用评估、制定及评价分级（gradesofrecommendation，assessment，developmentandevaluation，GRADE）系统进行评估［6］。证据质量分为3个等级：高（A）、中（B）、低（C）；推荐等级分为强推荐和弱推荐。见表1。03常见HGCS概述

卵巢癌、子宫内膜癌和子宫颈癌为妇科三大恶性肿瘤，其相对应的主要HGCS分别为HBOC、LS和PJS。其中，HBOC和LS在临床中较为常见，而PJS较为罕见。此外，HGCS还包括考登综合征（Cowdensyndrome，CS）、遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌（hereditaryleiomyomatosisandrenalcellcarcinoma，HLRCC）综合征、DICER1综合征和横纹肌样肿瘤易感综合征（rhabdoidtumorpredispositionsyndrome，RTPS）等。上述HGCS的致病突变基因及相关肿瘤。见表2。3.1

HBOC

HBOC是常见的HGCS之一，人群发生率约1/300到1/800［7］。80%~90%的HBOC由胚系BRCA1/2致病突变引起，主要表现为早发且高发的乳腺癌和卵巢癌。在所有的乳腺癌和卵巢癌患者中，由HBOC所致者分别占据5%和10%~25%［8］。普通女性终生患卵巢癌的风险为1.5%，携带BRCA1/2基因致病突变的女性风险分别增加到39%~58%和13%~29%［9-13］。此外，HBOC还与胰腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等相关［14］。其余导致HBOC的基因包括RAD51C、RAD51D、BRIP1、ATM等，约10%~20%的HBOCS患者BRCA1等基因检测提示变异意义不明［15］。2017美国妇产科医师学会（ACOG）《遗传性乳腺癌卵巢癌综合征》指南推荐满足下列任一条件的妇女应接受遗传咨询及基因检测［16］：（1）卵巢上皮性癌、输卵管癌或腹膜癌患者。（2）符合以下任一标准的乳腺癌患者：①45岁及以下确诊；②有近亲在50岁及以下确诊乳腺癌，或近亲在任何年龄确诊卵巢上皮性癌、输卵管癌或腹膜癌；③50岁及以下确诊，且家族史有限或未知；④有2名及以上近亲在任何年龄确诊乳腺癌；⑤有2名及以上近亲确诊胰腺癌或侵袭性前列腺癌（Gleason评分≥7）；⑥2次原发性乳腺癌，且首次确诊年龄小于50岁；⑦60岁及以下确诊三阴性乳腺癌；⑧具有德系犹太人血统。（3）患胰腺癌并有2名及以上近亲患有乳腺癌，卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌，胰腺癌或侵袭性前列腺癌（Gleason评分≥7）。未患癌症，但满足下列情形之一时，同样应接受遗传咨询并进行基因检测：①符合上述一个或多个标准的一级或多级近亲；②近亲携带已知BRCA1或BRCA2突变；③近亲患有男性乳腺癌。3.2

LS

LS是另外一种常见HGCS，人群发生率约1/400［17］。LS由DNA错配修复（mismatchrepair，MMR）基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）或EPCAM基因的致病突变引起，导致MMR功能丧失、微卫星不稳定性（microsatelliteinstability，MSI），进而驱动肿瘤发生。结直肠癌是与LS最相关的恶性肿瘤，LS相关结直肠癌占所有结直肠癌的3%~5%［18］。此外，LS患者多个系统肿瘤的发生风险均升高，包括妇科恶性肿瘤（子宫内膜癌、卵巢癌）、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤、神经系统肿瘤和皮肤肿瘤等。妇科恶性肿瘤中的子宫内膜癌发病率仅次于结直肠癌，约50%的女性LS患者以妇科癌症为“前哨癌”［19］。LS患者终生罹患子宫内膜癌的累积风险为19%~71%，患卵巢癌的累积风险为3%~14%［20］。可疑LS患者需基于个人史及家族史初筛，AmsterdamⅡ和修订版Bethesda标准为常用评估工具，两者诊断LS相关性子宫内膜癌的特异度分别为61%和49%［21］。符合AmsterdamⅡ全部标准的人群应进一步检测MMR基因突变状态以明确是否患有LS［22］：（1）家族中≥3名成员患有LS相关恶性肿瘤，且其中1例为另外2例一级亲属。（2）至少连续两代人发生癌症。（3）至少1例癌症患者发病年龄小于50岁。（4）排除家族性腺瘤性息肉病。满足修订版Bethesda标准之一的人群应进行MSI检测［23］：（1）结直肠癌发病年龄＜50岁。（2）同时性或异时性结直肠癌或其他LS相关癌症，无论年龄。（3）60岁以内发病的结直肠癌，伴微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）样组织学特点。（4）结直肠癌患者≥1名一级亲属患LS相关癌，且至少1名发病年龄＜50岁。（5）结直肠癌患者≥2名一级或二级亲属患LS相关癌，不论年龄。3.3

PJS

PJS又称为黑斑息肉综合征，由STK11基因致病性突变引起，发病率1/200000~1/50000，属罕见病［24］。典型临床表现为皮肤黏膜色素沉着、胃肠道多发性错构瘤性息肉及肿瘤易感性。色素沉着部位多为面部、口唇及四肢末端的皮肤处，多数出现于儿童期，于25~30岁后逐渐消退［25］。息肉多发于小肠，可引发肠套叠、肠梗阻、消化道出血等并发症。PJS患者终生患癌的概率为37%~93%，好发部位包括乳腺、结直肠、胃、小肠、胰腺、子宫颈、卵巢等［26］。PJS相关妇科肿瘤包括子宫颈胃型腺癌（gastric-typeendocervicaladenocarcinoma，G-EAC）和卵巢环状小管性索肿瘤（sexcordtumorwithannulartubules，SCTAT）。当具备以下2种或多种特征时即可作出PJS的临床诊断，具备任一条件的个体均推荐做遗传咨询和基因检测［27］：（1）胃肠道内有2个或多个PJS型胃肠道错构瘤性息肉。（2）口腔、嘴唇、鼻子、眼睛、生殖器或手指的黏膜皮肤色素沉着。（3）PJS家族史。3.4

CS

CS又称为多发性错构瘤综合征，为罕见常染色体显性疾病，发病率约为1/200000［28］。约70%~80%的CS患者可以检测到抑癌基因PTEN突变［29］。CS以3个胚层组织多发性错构瘤为主要特征，最常见于皮肤和消化道，表现为面部皮肤丘疹、口腔黏膜乳头状瘤、肢端角化症及胃肠道多发息肉［30］。此外，CS患者罹患癌症的风险显著升高，包括乳腺癌、甲状腺癌、子宫内膜癌和肾恶性肿瘤、黑色素瘤等。CS患者患子宫内膜癌的风险是一般人群的40倍，且诊断年龄较一般人群提前20岁［31］。此外，CS患者还可伴有神经发育问题。CS诊断标准如下［32］：（1）主要标准：乳腺癌、子宫内膜癌、滤泡性甲状腺癌、≥3个胃肠道错构瘤或神经节瘤、Lhermitte-Duclos病、巨颅畸形、龟头黄斑色素沉着、皮肤黏膜病变、毛鞘瘤（≥3个，至少1个经活检证实）、≥3处掌跖角化凹痕和（或）肢端角化性丘疹、≥3处皮肤黏膜神经瘤、口腔乳头状瘤（≥3个，或1个经活检证实或由皮肤科医生诊断）。（2）次要标准：自闭症谱系障碍、结肠癌、≥3处食管糖原棘皮症、≥3个脂肪瘤、智力障碍、肾细胞癌、睾丸脂肪瘤病、甲状腺乳头状癌的乳头状或滤泡亚型、甲状腺结构病变、单个胃肠道错构瘤或神经节瘤、血管异常。个体诊断需满足以下任一条件：（1）符合≥3项主要标准，其中必须包含巨颅畸形、Lhermitte-Duclos病或胃肠道错构瘤。（2）符合2项主要标准和3项次要标准。若家族中已有成员符合CS临床标准或携带PTEN致病性/可能致病性（pathogenic/likelypathogenic，P/LP）变异，则符合以下任一条即可诊断：（1）符合任意2项主要标准。（2）符合1项主要标准和2项次要标准。（3）符合3项次要标准。3.5

HLRCC综合征

HLRCC综合征又称Reed综合征，是由延胡索酸水合酶（fumaratehydratase，FH）基因突变引起的常染色体显性遗传病。核心表现为皮肤多发性平滑肌瘤、早发性子宫平滑肌瘤和肾细胞癌［33］。皮肤损害是HLRCC综合征最敏感和特异的临床表现，其特征性表现是伴有刺痛的多发性皮肤或毛发平滑肌瘤。合并HLRCC综合征的子宫肌瘤表现为肌瘤数量多、体积大，发病年龄提前6~12年，且术后复发率高［34］。据报道，约0.4%～2.6%的子宫平滑肌瘤与HLRCC综合征有关［35］。肾癌是HLRCC综合征中最严重的疾病，HLRCC综合征患者终生肾癌风险约为15%，是患者死亡的主要原因［36］。HLRCC综合征临床诊断标准包括［37］：主要标准：（1）多发性皮肤平滑肌瘤。（2）一个或多个毛发平滑肌瘤。次要标准：（1）孤立性皮肤平滑肌瘤和HLRCC综合征家族史。（2）40岁前出现Ⅱ型乳头状肾细胞癌。（3）女性在40岁前出现严重症状的子宫肌瘤。（4）符合上述条件之一的一级亲属，特别是二级父系家庭女性成员40岁前出现伴有严重症状的子宫肌瘤。符合主要标准时，表明HLRCC综合征可能性很大；符合2条或以上次要标准，则可怀疑其为HLRCC综合征，需进行进一步的检测以辅助诊断，如免疫组化分析、基因检测等。3.6

DICER1综合征

DICER1综合征是由DICER1基因胚系突变引起的常染色体显性遗传病，该基因在人群中的突变率约为1/8242［38］。其标志性肿瘤是胸膜肺母细胞瘤（pleuropulmonaryblastoma，PPB），约70%的PPB病例中存在DICER1胚系致病突变［39］。此外，DICER1综合征还与囊性肾瘤、鼻软骨间质错构瘤、睫状体髓上皮瘤等多种儿童肿瘤的风险增加有关。儿童和成人均可发展为巨颅畸形、多结节性甲状腺肿和甲状腺癌。在妇科领域，最常见的表现为卵巢支持细胞-间质细胞肿瘤（sertoli-leydigcelltumor，SLCT）以及子宫颈横纹肌肉瘤［40］。据报道，分别在约60%的SLCT和50%的子宫颈横纹肌肉瘤中存在DICER1胚系突变。对于临床上确诊SLCT及子宫颈横纹肌肉瘤的患者，应考虑肿瘤易感综合征可能，对患者及其亲属进行遗传评估。2018年美国癌症研究协会建议为确诊DICER1综合征患者的家系行基因检测，评估潜在疾病风险［41］。3.7

RTPS

RTPS是罕见的侵袭性恶性肿瘤，多见于3岁以下婴幼儿。横纹肌样肿瘤的起源是中枢神经系统（65%）、肾脏（9%），其余为头颈部、椎旁肌肉、肝脏、膀胱、纵隔、腹膜后和骨盆的软组织。这种综合征主要由SMARCB1基因的胚系突变引起（RTPS1），很少由SMARCA4基因引起（RTPS2）。据报道，SMARCB1和SMARCA4突变引起的RTPS百分比分别为85%~95%和5%~15%［42］。与妇科癌症相关的RTPS患者通常是由SMARCA4基因突变引起，即RTPS2相关肿瘤，包括卵巢高钙血症型小细胞癌及未分化子宫肉瘤［43］。横纹肌样肿瘤患者尤其是患有多发性原发性肿瘤和（或）有家族史的个体应考虑RTPS的诊断，由于胚系突变增加携带者患横纹肌样肿瘤的风险，建议对先证者的家庭成员进行遗传咨询和监测［44］。04遗传咨询

4.1

基因检测前咨询

遗传咨询通过解读家族史与基因检测，评估疾病发生/再发风险并提供预防宣教或治疗建议，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐亲属携带癌症易感性基因P/LP变异者、既往有限检测阴性拟行多基因检测者、肿瘤基因组检测发现胚系P/LP变异者、需辅助治疗及手术决策者、符合LS/CS/PJS诊断标准者及个人或亲属有相关遗传性肿瘤临床特征者接受检测及咨询［43］。检测前咨询包括收集详细族谱，评估疾病风险，知情同意宣教（包括检测的利弊、局限性、可能的结果以及与检测结果有关的实际问题和伦理问题）。4.2

基因检测及风险评估4.2.1

遗传性卵巢癌

遗传性卵巢癌高危患者检测的基因包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、LS相关基因（MLH1、MSH2、MSH6、EPCAM）、PALB2、RAD51C和RAD51D等。根据NCCN指南，上述基因突变的个体患卵巢癌的风险总结于表3。建议既往未做过胚系检测的卵巢上皮性癌患者，一经诊断应立即进行BRCA1/2和其他易感基因的胚系基因检测。胚系BRCA1/2检测结果为阴性或临床意义未明变异（variantofuncertainsignificance，VUS）的患者，应进行BRCA1/2体系突变检测，观察期患者可推迟至疾病复发时检测［45］。体细胞BRCA基因检测选择新鲜肿瘤组织或福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixedparaffin-embedding，FFPE）标本作为检测样本；胚系BRCA基因检测则可采用血液、唾液或口腔拭子等样本。如无法获取组织样本，可考虑使用循环肿瘤DNA（ctDNA）检测［46］。检测方法主要基于高通量测序技术（nextgenerationsequencing，NGS）。诊断为透明细胞、子宫内膜样或黏液性卵巢癌者，应对肿瘤组织行错配修复缺陷（mismatchrepairdeficiency，dMMR）检测，其他组织学类型的卵巢上皮性癌也可酌情检测［47］。推荐意见：卵巢上皮性癌患者一经诊断应进行BRCA1/2和其他易感基因的胚系基因检测，阴性或VUS者补充体系检测（证据质量：A，推荐强度：强）。卵巢透明细胞癌、子宫内膜样癌、黏液性卵巢癌等其他上皮性非高级别浆液性卵巢癌者，可进行dMMR检测（证据质量：B，推荐强度：强推荐）。4.2.2

遗传性子宫内膜癌

LS相关基因突变的个体患子宫内膜癌的风险总结于表4。建议对所有新发子宫内膜癌行免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）检测MLH1、MSH2、MSH6、PMS2四种MMR蛋白表达。全阳性多为散发性EC，任一蛋白缺失则可疑为LS。MLH1缺失者应进一步检测MLH1启动子区域甲基化，阴性提示可能为LS。鉴于费用因素，MSI检测可作为补充筛查手段，适用于IHC结果不明确或MMR蛋白无缺失但临床高度怀疑LS者。MSI状态可通过聚合酶链式反应（polymerasechainreaction，PCR）或NGS进行判断，需同时采集肿瘤标本和配对正常外周血标本。在IHC检测或MSI检测基础上，行血液MMR基因胚系突变检测，是LS诊断金标准［21］。CS主要致病基因为PTEN，CS女性患子宫内膜癌的终身风险为19%~28%［48］。推荐对有遗传性肿瘤易患性家族史的个体行基因检测，检测结果将有助于指导家族中亲属相关肿瘤的药物或手术治疗。对于不存在PTEN胚系突变的个体，可进行CS另一易感基因KLLN的筛查［49］。推荐意见：子宫内膜癌患者常规行MMR蛋白IHC初筛，MLH1缺失者需验证甲基化状态，MSI检测可以作为IHC的补充检测方法，在此基础上行MMR基因胚系突变检测（证据质量：A，推荐强度：强推荐）。临床疑诊CS者应行PTEN/KLLN胚系检测（证据质量：B，推荐强度：强推荐）。4.2.3

遗传性子宫颈癌

PJS女性罹患卵巢癌、子宫内膜癌和子宫颈癌的风险分别为18%~21%，9%和10%［50-51］。推荐具备PJS任一临床诊断标准条件的个体进行STK11胚系突变基因检测。检测手段包括长片段PCR、多重连接依赖性探针扩增（multiplexligation-dependentprobeamplification，MLPA）和基因靶向微阵列等。推荐意见：符合PJS临床诊断标准者推荐行STK11胚系突变检测（证据质量：B，推荐强度：强推荐）。4.2.4

HLRCC综合征

FH缺陷型子宫平滑肌瘤约占所有子宫平滑肌瘤的0.4%~2.6%［35］。对临床怀疑为HLRCC综合征者，需通过免疫组化及基因检测等辅助诊断［33］。推荐行FH免疫组化染色，同时补充2-琥珀半胱氨酸（2-succinocysteine，2SC）染色以弥补FH染色的局限性。在此基础上，可进一步行胚系FH基因检测，该策略为FH缺陷型子宫平滑肌瘤诊断金标准。推荐意见：疑似HLRCC综合征者推荐FH联合2SC免疫组化染色，确诊需胚系FH基因检测（证据质量：B，推荐强度：强推荐）。4.3

基因检测后咨询

检测后咨询核心包括结合个人史和家族史对检测结果进行解读，指导癌症监测、生育计划及亲属风险干预［52］。4.3.1

阳性结果

阳性结果指检测出可解释送检指征的P/LP变异［3］。对于此类人群，需制定个体化风险降低策略与治疗方案，建议亲属级联检测，警惕多系统肿瘤风险并加强筛查；有生育计划者可通过产前诊断（prenataldiagnosis，PND）和胚胎植入前遗传学检测（preimplantationgenetictesting，PGT）降低遗传风险，并持续关注指南更新与手术干预时机。4.3.2

阴性结果

阴性结果指检测出良性/可能良性（benign/likelybenign，B/LB）变异或检出与患者表型不相关的基因变异［3］。阴性结果可缓解对患病风险的担忧，但需告知技术局限性（可能漏检P/LP变异）、未覆盖基因风险及家族潜在携带风险；有高危家族史者仍建议定期筛查［53］。4.3.3

不确定结果

不确定结果包括检出与送检指征相关的VUS或检测出与送检指征相关的P/LP变异，但不足以解释送检指征［53］。随着时间的推移和医学证据的更新，约80%~90%的VUS可被重新分入B/LB，而约10%~20%的VUS可被重新分入P/LP［54］。因此，需定期复查，依据新证据更新分类，避免过度干预。4.3.4

携带者

携带者指携带肿瘤易感基因P/LP变异但无明显症状的个体［3］。应明确告知肿瘤风险升高（但非确诊），制定针对性筛查与风险管理方案，规划生育计划，建议亲属级联检测。推荐意见：基因检测后咨询应依据结果进行分类管理。阳性结果：个体化监测干预，建议亲属级联检测，必要时结合生殖干预；阴性结果：需关注检测技术局限性，高危家族史者建议定期筛查；不确定结果：定期复查并根据新证据更新分类；携带者：明确告知患癌风险，指导针对性筛查及亲属检测（证据质量：B，推荐强度：强推荐）。05致病基因携带者临床管理

在对高危人群进行临床管理前，首先应与患者讨论生育选择、癌症风险与癌症担忧的平衡程度，对卵巢和子宫的保护程度，围绝经期症状管理，激素补充疗法以及相关的医疗或手术史等。5.1

筛查5.1.1

遗传性卵巢癌

对有关人群应进行卵巢癌症状和体征的教育，如腹胀、腹部包块、腹围增大、尿频和尿急等。BRCA1/2致病性突变携带者，建议在接受降风险手术前，自30~35岁开始，每6个月行血清糖类抗原125（carbohydrateantigen125，CA125）水平及阴道超声（transvaginalsonography，TVS）检查。拒绝或推迟降风险手术者，可考虑每4个月行ROCA指数联合TVS序贯筛查［55］。该方案可能提高卵巢癌早期诊断率，并延缓降低风险的输卵管-卵巢切除术（risk-reducingsalpingo-oophorectomy，RRSO）的实施时机，但对改善死亡率方面尚存在争议。5.1.2

遗传性子宫内膜癌

经基因检测确诊为LS的女性，建议从30~35岁开始，或比家族中最早诊断LS相关癌症的年龄提前5~10年开始，每1~2年行子宫内膜活检，每6~12个月进行TVS联合血清CA125检测，直至完成生育后行降风险手术［56］。CS患者可考虑自35岁开始，每1~2年行子宫内膜活检，绝经后可酌情行TVS检查。同时加强对有关患者的教育，如出现可疑症状如异常子宫出血或绝经后出血等子宫内膜癌症状时应及时就诊。5.1.3

遗传性子宫颈癌

推荐PJS患者自18~20岁开始每年1次行妇科超声检查、妇科检查和子宫颈细胞学检查（有性生活史者），必要时行影像学检查［57］。G-EAC的典型症状和表现包括大量水样阴道分泌物或阴道流血、盆腔疼痛等。对于临床高度怀疑为G-EAC者，可以行子宫颈多次多点活检、子宫颈穿刺活检，并适当放宽子宫颈锥形切除术的指征。推荐意见：HGCS高危人群筛查建议：（1）卵巢癌（HBOC）：30~35岁起每6个月行CA125联合TVS监测，拒绝手术者可每4个月行ROCA指数联合TVS序贯筛查。（2）子宫内膜癌（LS/CS）：LS女性自30~35岁或家族最早发病年龄前5~10年起，每1~2年子宫内膜活检，每6~12个月行TVS联合CA125检查；CS女性35岁起类似方案，绝经后可调整至单独行TVS检查。（3）子宫颈癌（PJS）：18~20岁起每年妇科超声、细胞学检查（有性生活史），出现可疑症状时行多点活检或子宫颈锥切。所有患者需接受症状教育（如腹胀、异常出血），以及时就诊评估（证据质量：B，推荐强度：强推荐）。5.2

非手术预防5.2.1

遗传性卵巢癌

大量研究表明，口服激素类避孕药可以降低BRCA突变携带者患卵巢癌的风险，且保护效用随用药时间延长而增加［58］。因此推荐暂无生育需求的女性使用口服避孕药（OCPs）。OCPs按照成分分类包括复方口服避孕药（combinedoralcontraceptives，COCs）和单纯孕激素避孕药（progestin-onlypills，POPs）。部分研究提示长期使用COCs可轻微增加BRCA1突变携带者的乳腺癌风险，但对BRCA2突变携带者无明显影响［59］。因此，妇科医生应充分告知患者OCPs的使用风险，需结合家族癌症史、年龄等因素权衡，若卵巢癌预防需求更高（如家族卵巢癌史显著），可在医生评估后选择低剂量COCs，并嘱患者定期复查乳腺情况。POPs不含雌激素，乳腺癌风险争议较小，适合对雌激素禁忌或高度担忧乳腺癌风险的BRCA突变者。另外，左炔诺孕酮宫内释放系统（LNG-IUD）也已被证明可降低平均风险人群患卵巢癌的风险，可用于对OCPs风险有顾虑患者的替代方案。COCs的使用方法为连续服用21d具有活性成分的药物，停药或服用安慰剂7d，撤退性出血后开始下一周期；POPs的使用方法为每日1片，连续服用，无停药期，但需严格固定时间（前后误差≤3h）。使用前需经妇科、遗传咨询科医生联合评估，明确BRCA突变类型、家族癌症史、个人健康状况（如血栓风险、肝肾功能、吸烟史等），并告知可能的副反应。COCs的常见副反应包括胃肠道反应、突破性出血、月经周期缩短或延长、偏头痛等，严重副反应包括血栓栓塞及乳腺癌风险增加等；POPs的常见副反应包括点滴出血或突破性出血、月经稀发或闭经、头晕头痛等，少见副反应包括卵巢囊肿或肝酶升高等［60］。5.2.2

遗传性子宫内膜癌

无论MMR状态如何，采用激素治疗如联合口服避孕药或单独使用孕激素（片剂、肌内注射、皮下埋置、LNG-IUD）均可降低子宫内膜癌的发生风险［61］。研究表明，使用短效口服避孕药5年可降低50%~70%子宫内膜癌风险，且用药持续时间越长，保护作用越强［62］。在使用前应与患者进行充分的知情讨论，使用过程中需注意定期监测凝血功能以避免血栓的形成。推荐意见：HGCS高危人群的非手术预防策略：BRCA突变携带者可考虑OCPs降低卵巢癌风险，对雌激素禁忌或担忧乳腺癌风险者可采用POPs，均需提前告知患者用药期间可能存在的副反应；子宫内膜癌高危人群推荐OCPs或单独使用孕激素降低风险，但需定期评估血栓形成风险（证据质量：B，推荐强度：强推荐）。5.3

降风险手术5.3.1

遗传性卵巢癌5.3.1.1

适宜人群及手术时机的选择

降风险手术可降低致病基因突变个体患卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌的风险，是降低此类人群癌症发病率及死亡率最确切有效的方法。但此类患者多为育龄期，手术（尤其是降低风险的输卵管卵巢切除术，RRSO）会导致不可逆生殖功能丧失及早绝经，影响深远。因此，肿瘤遗传咨询及RRSO建议需依基因突变类型制定个体化策略，推荐携带高风险基因突变（如BRCA1/2）的女性在完成生育后适时接受手术。NCCN指南按突变类型给出了遗传性卵巢癌高危人群预防性手术推荐方案。见表5。5.3.1.2

RRSO

研究显示，BRCA1/2突变高危患者行RRSO可降低卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌风险，还能检出约5%隐匿性早期肿瘤，同时降低该人群乳腺癌的发病率和死亡率［63］。NCCN指南推荐行腹腔镜手术，术中需探查上腹部、肠管表面、大网膜、阑尾及盆腔器官，对异常的腹膜进行活检，收集盆腔冲洗液并进行细胞学检查。切除双附件时需包括近端卵巢血管/骨盆漏斗韧带2cm、全输卵管（含伞端）及周围腹膜。术中尽量减少对输卵管和卵巢的器械操作，避免造成肿瘤播散。标本置于取物袋取出后，按分段式全输卵管及伞端切取检查法（sectioningandextensivelyexaminingthefimbriae，SEE-FIM）切片处理，以排查隐匿性恶性肿瘤或浆液性输卵管上皮内癌（seroustubalintraepithelialcarcinoma，STIC）。需注意，RRSO术后仍有原发性腹膜癌残余风险［64］，手术风险包括肠道、膀胱、输尿管及血管损伤。术前应告知患者术后可能出现绝经症状，性功能及生活质量下降，并增加心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、关节炎、哮喘、骨质疏松症以及精神健康问题等风险［65-67］。5.3.1.3

双侧输卵管切除术

RRSO中偶然发现的肿瘤多位于输卵管，这些病变通常局限于输卵管上皮，即STIC，尤其输卵管伞端为最常见病变部位［68］。因此，部分学者推荐在完成生育后行预防性输卵管切除术（替代RRSO），因为这种方案的并发症更少。该观点认为，在患者达到可接受卵巢切除术的年龄前先进行输卵管切除术即可充分降低风险［69］。然而，也有学者质疑手术能否充分分离输卵管伞端与卵巢表面［70］。目前该术式预防效果尚不明确，仅适用于有生育需求且暂不接受RRSO的患者。术前应充分告知患者RRSO是降低患癌风险的标准手段，仅进行降低风险的输卵管切除术仍存在患卵巢癌的风险，鼓励尽快接受双侧卵巢切除术。如实施，术中需切除全输卵管（伞端至子宫插入部），并按SEE-FIM方法行病理评估。5.3.1.4

双侧输卵管切除术及延迟性卵巢切除术（prophylacticsalpingectomywithdelayedoophorectomy，PS-DO）

PS-DO为RRSO替代方案，适用于育龄期致病基因突变携带者，可避免过早切除卵巢对生活质量的影响，但有效性尚缺乏充分证据支持。间接证据显示，RRSO在费用、降低卵巢/乳腺癌风险及自然寿命预期上更优；而假设接受RRSO的患者不采用激素补充治疗（hormonereplacementtherapy，HRT）时，PS-DO可获得最佳质量调整寿命预期［71］。研究表明，约1/3的BRCA突变携带者和60%的医疗人员对此方案的接受度明显更高［72］。该策略推广面临多重障碍：患者主要顾虑为卵巢癌严重性认知（74%）、PS-DO降风险效果不确定性（71%）、卵巢癌家族史（67%）及个人乳腺癌病史（48%）［73］；医疗人员顾虑集中于疗效数据匮乏（83%）、二次手术并发症风险增加（79%）、乳腺癌风险降低效果丧失（68%）、需长期随访（61%）及部分患者无法按时完成分期卵巢切除术（66%）。目前PS-DO仅适用于不愿在推荐年龄接受RRSO的患者，非首选方案。5.3.1.5

子宫切除术

RRSO同期是否行子宫切除术尚存争议：卵巢癌高风险患者可能伴子宫内膜癌风险升高，但BRCA突变与子宫癌的关联性研究结论不一（部分提示风险升高、无关联或与他莫昔芬治疗相关）［74-75］。RRSO术后未切子宫者的子宫癌发病率也存在研究分歧，需更大规模前瞻性研究进一步明确。LS相关致病性基因变异已被证实与子宫内膜癌、卵巢癌风险升高均相关［76-77］。多项研究报道了在RRSO同期行子宫切除术后检出隐匿性子宫病变［78］，进行预防性子宫切除术还可使子宫内膜癌发病率显著降低［79］。因此，针对此部分人群，建议进行RRSO手术的同时进行预防性子宫切除术。5.3.2

遗传性子宫内膜癌

子宫切除术虽未显示可降低子宫内膜癌死亡率，但可减少其发病率，可作为降低风险选择。手术时机需结合生育状况、合并症、家族史及LS突变基因个体化决策，不同LS基因型预防性手术推荐时间见表3。MLH1、MSH2突变者早期子宫内膜癌及卵巢癌风险较高，可40岁起行子宫切除术联合RRSO，并需评估卵巢切除致早绝经对骨骼、心血管健康及生活质量的影响，判断是否需雌激素补充治疗。MSH6突变者可40岁起行子宫切除术联合机会性双侧输卵管切除术，卵巢切除术延迟至50岁实施。PMS2突变者子宫内膜癌风险相对较高（但仍低于其他LS基因型），可50岁起行子宫切除术联合RRSO［80］。推荐意见：HGCS高危人群的降风险手术策略：（1）遗传性卵巢癌：建议完成生育后按基因类型选择RRSO手术时机，术中规范行腹腔镜探查、SEE-FIM病理评估，关注隐匿肿瘤；输卵管切除术仅适用于暂不接受RRSO的生育需求者，需完全切除并规范病理评估；PS-DO证据有限，适用于暂不接受标准方案者，需充分告知后续患癌风险及二次手术必要性。（2）遗传性子宫内膜癌：建议MLH1/MSH2突变者40岁起行RRSO联合子宫切除术，MSH6/PMS2突变者可延迟卵巢切除（证据质量：A，推荐强度：强推荐）。5.4

降低风险手术后的HRT

RRSO术前需为未绝经患者提供围绝经期管理咨询，明确告知过早绝经对骨骼、心血管等多系统健康及生活质量的损害，并建议对无HRT禁忌证的绝经前患者制定个体化HRT方案。对于有子宫的女性，HRT应包括雌激素和孕激素，以防止子宫内膜增生或子宫内膜癌；对于没有子宫的女性，只给予雌激素。乳腺癌病史者中，雌激素受体阳性者禁忌HRT，三阴性乳腺癌或双侧乳房切除长期幸存者可短期考虑［81］。对于不愿接受HRT或有HRT禁忌证者可采用非激素疗法，包括改变生活方式、合并症管理、针灸和认知行为疗法、非激素药物以及行为疗法等。其中，改变生活方式包括健康饮食、戒烟、减肥、维持足够的维生素D和钙水平、限制饮酒和定期体育活动等，可作为轻度症状的一线治疗［82］。推荐意见：未确诊乳腺癌且无HRT禁忌的绝经前患者，建议术后行个体化HRT；不适用HRT者采用含生活方式调整的非激素疗法（证据质量：B，推荐强度：强推荐）。06生育力保护6.1

HGCS对生育力的影响

研究表明，BRCA1突变会导致窦卵泡减少、卵母细胞DNA损伤加重［83］。此外，BRCA1携带者较对照组的抗米勒管激素（AMH）水平低，即造成卵巢储备功能下降［84］。BRCA1/2突变还与女性自然绝经年龄显著提前相关，因此，BRCA1/2突变携带者生育窗口相对较窄［85］。妇科肿瘤放化疗也会损伤生育功能。放疗对任何生长周期的卵泡都产生直接的毒性，剂量2Gy会导致约50%卵泡丢失，累积达24Gy可导致卵巢功能衰竭。化疗主要损伤分裂活跃的细胞，如成熟期卵泡以及颗粒细胞。其对始基卵泡的损伤机制则不同，包括直接诱导卵子凋亡、导致卵巢皮质的纤维化影响血供、通过损伤颗粒细胞影响始基卵泡募集并导致卵泡闭锁等［86］。RRSO手术联合或不联合子宫切除术为降低携带P/LP变异人群癌症发病率及死亡率最有效的方法，但也是育龄期未生育患者生育力丧失的重要原因，术后几乎完全丧失生育能力。6.2

平衡手术与生育时机

HGCS患者理想策略是完成生育后行降风险手术。考虑到BRCA1/2突变女性的生育窗口相对较窄，因此建议该部分人群尽早转诊至生殖内分泌科专家，评估基础卵巢储备功能，指导和实施生育力保存计划［87］。卵巢储备功能的评估方法有经阴