银屑病的肠道菌群-皮肤轴互作机制

银屑病的肠道菌群-皮肤轴互作机制演讲人CONTENTS肠道菌群概述及其与皮肤健康的内在关联银屑病患者肠道菌群失调的特征及其与疾病活动的关联肠道菌群-皮肤轴的核心互作机制基于肠道菌群-皮肤轴的银屑病治疗策略总结与展望目录银屑病的肠道菌群-皮肤轴互作机制作为长期深耕于皮肤免疫与微生态领域的研究者，我始终被一个核心问题驱动：银屑病这一慢性、复发性炎症性皮肤病，为何在皮肤病灶之外，常伴随着肠道黏膜炎症、代谢紊乱等全身性改变？近年来，随着肠道菌群研究的深入，“肠-皮轴”（gut-skinaxis）概念的提出，为我们揭示了皮肤与肠道这两个远端器官之间通过菌群、免疫、代谢等多维度对话的复杂网络。本文将从肠道菌群的基础功能出发，系统阐述其在银屑病发生发展中的核心作用机制，分析肠-皮轴互作的关键通路，并探讨基于该机制的治疗前景与挑战，以期为银屑病的精准诊疗提供新的理论视角与实践思路。01肠道菌群概述及其与皮肤健康的内在关联肠道菌群的结构组成与生理功能人体肠道是一个包含约1000种细菌、总数达10¹³~10¹⁴的复杂微生态系统，其主要由厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、变形菌门（Proteobacteria）、放线菌门（Actinobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）等构成，其中厚壁菌门与拟杆菌门占比超过90%。这些菌群并非简单的“共生者”，而是通过参与营养物质代谢（如短链脂肪酸、维生素合成）、肠道屏障维护、免疫应答调控等，成为维持人体稳态的“虚拟器官”。例如，厚壁菌门中的梭菌属（Clostridium）和真杆菌属（Eubacterium）可发酵膳食纤维产生短链脂肪酸（SCFAs，包括乙酸、丙酸、丁酸），其中丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源，能促进紧密连接蛋白（如occludin、claudin-1）表达，维持肠道屏障完整性；拟杆菌门则通过降解复杂多糖，参与能量代谢与免疫耐受诱导；而双歧杆菌属（Bifidobacterium）等益生菌则通过竞争性定植、产生抗菌物质（如细菌素），抑制病原菌过度生长。肠道菌群与皮肤健康的双向对话肠道菌群与皮肤的远端关联并非偶然。早在20世纪初，皮肤科医生便注意到“皮肤-肠道反射”现象：如肠道感染后可诱发湿疹、银屑病等皮肤反应；反之，皮肤屏障破坏也可能通过免疫激活影响肠道微生态。现代研究证实，这种对话主要通过三大维度实现：1.免疫调节通路：肠道菌群代谢产物（如SCFAs）和结构成分（如脂多糖LPS、肽聚糖PGN）可被肠道抗原呈递细胞（如树突状细胞DCs）识别，通过循环系统迁移至皮肤，或通过肠-淋巴循环激活皮肤局部免疫细胞。例如，丁酸可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC），促进调节性T细胞（Tregs）分化，而Tregs不仅维持肠道免疫耐受，还可通过迁移至皮肤抑制炎症反应。肠道菌群与皮肤健康的双向对话2.代谢产物介导：肠道菌群参与胆汁酸、色氨酸等物质的代谢，其产物可进入血液循环，直接影响皮肤细胞功能。如初级胆汁酸在肠道菌群作用下转化为次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA、石胆酸LCA），可通过法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联受体（TGR5）调节皮肤角质形成细胞增殖与分化；色氨酸代谢产生的犬尿氨酸（Kyn）和5-羟色胺（5-HT）则可影响皮肤炎症与神经-内分泌轴。3.屏障功能协同：肠道屏障与皮肤屏障均由物理屏障（上皮细胞/角质层）、化学屏障（抗菌肽/黏液）、生物屏障（菌群/共生微生物）构成。肠道菌群失调导致的“肠漏”（intestinalleakage）可使细菌产物（如LPS）进入循环，激活皮肤Toll样受体4（TLR4）信号通路，破坏皮肤屏障；反之，皮肤损伤后释放的损伤相关模式分子（DAMPs）也可通过循环系统影响肠道黏膜完整性，形成“屏障-菌群-免疫”的恶性循环。02银屑病患者肠道菌群失调的特征及其与疾病活动的关联银屑病患者肠道菌群失调的特征及其与疾病活动的关联银屑病患者的肠道菌群呈现显著的“失调”（dysbiosis）特征，这种失调不仅是疾病的结果，更是推动疾病进展的关键因素。通过宏基因组学、16SrRNA基因测序等技术，我们已明确银屑病患者肠道菌群的三大核心改变：菌群多样性降低与结构失衡与健康人群相比，银屑病患者肠道菌群的α多样性（within-communitydiversity，如Shannon指数、Simpson指数）显著降低，而β多样性（between-communitydiversity）则表现出组间差异增大，提示菌群结构的个体化紊乱。具体而言：-厚壁菌门/拟杆菌门（F/B）比值异常：多数研究显示，银屑病患者F/B比值升高，其中厚壁菌门中的部分致病菌（如链球菌属Streptococcus、肠球菌属Enterococcus）丰度增加，而拟杆菌门中的有益菌（如拟杆菌属Bacteroides）减少。例如，一项对128例中国银屑病患者的研究发现，其粪便中链球菌属丰度较健康对照组升高2.3倍，而拟杆菌属降低45%，且F/B比值与PASI（银屑病皮损面积和严重指数）评分呈正相关。菌群多样性降低与结构失衡-产短链脂肪酸菌减少：如柔嫩梭菌（Faecalibacteriumprausnitzii）、直肠真杆菌（Eubacteriumrectale）等产丁酸的菌属在银屑病患者中显著减少。柔嫩梭菌作为肠道菌群中的“核心菌”，其减少不仅导致丁酸产量下降，影响肠道屏障功能，还通过减少Tregs分化，加剧全身性炎症。-致病菌与机会致病菌富集：如变形菌门中的大肠杆菌（Escherichiacoli）、克雷伯菌属（Klebsiella）等，其表面LPS可激活TLR4/MyD88信号通路，诱导IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子释放，加重皮肤炎症。菌群功能代谢异常菌群失调不仅改变菌群的组成，更影响其代谢功能。通过代谢组学分析，发现银屑病患者肠道菌群的代谢产物谱与健康人群存在显著差异：-短链脂肪酸减少：如前所述，产丁酸的菌属减少导致粪便及血清中丁酸浓度降低，而丁酸不仅是肠道上皮的能量来源，还可通过抑制HDAC，减少NF-κB的活化，从而抑制炎症因子表达。动物实验证实，补充丁酸可减轻咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮损，表现为表皮增生减少、炎症细胞浸润减轻。-色氨酸代谢偏移：色氨酸在肠道菌群和宿主酶的作用下，可沿犬尿氨酸途径（KP）、5-羟色胺途径（5-HTP）或吲哚途径代谢。银屑病患者中，肠道菌群中吲哚-3-醛（IAld，由色裂解酶产生）减少，而犬尿氨酸（Kyn）增多。IAld作为芳香烃受体（AhR）的配体，可促进IL-22的产生——IL-22是银屑病中促进角质形成细胞异常增殖的关键因子；而Kyn则通过激活AhR，抑制Tregs功能，加剧炎症失衡。菌群功能代谢异常-次级胆汁酸增多：初级胆汁酸（如胆酸CA、鹅脱氧胆酸CDCA）在肠道菌群作用下转化为次级胆汁酸（如脱氧胆酸DCA、石胆酸LCA）。银屑病患者血清中DCA和LCA浓度显著升高，而DCA可通过FXR和TGR5受体，促进角质形成细胞增殖，并诱导IL-17、IL-23等炎症因子的表达。菌群失调与银屑病临床特征的关联肠道菌群失调的严重程度与银屑病的临床活动度、分型及并发症密切相关：-疾病活动度：多项研究证实，银屑病患者粪便中产丁酸菌丰度与PASI评分呈负相关，而致病菌（如链球菌属）丰度与PASI评分呈正相关。此外，血清中LPS水平（反映肠漏程度）也与PASI评分呈正相关，提示“肠漏-全身炎症-皮肤损伤”轴的存在。-分型差异：斑块状银屑病（最常见类型）患者以F/B比值升高、拟杆菌属减少为特征；而脓疱型银屑病患者则以变形菌门富集、次级胆汁酸增多为特点，提示不同分型的肠-皮轴机制可能存在异质性。-合并症：银屑病患者常合并代谢综合征（肥胖、糖尿病）、炎症性肠病（IBD）等，而这些疾病均与肠道菌群失调相关。例如，肥胖患者肠道中厚壁菌门增多，拟杆菌门减少，菌群产生的内毒素（LPS）通过TLR4激活脂肪组织炎症，进而加重银屑病炎症反应。03肠道菌群-皮肤轴的核心互作机制肠道菌群-皮肤轴的核心互作机制银屑病的肠道菌群如何通过“肠-皮轴”影响皮肤炎症？目前研究已明确，这一过程涉及免疫、代谢、神经-内分泌等多维度的复杂网络，其核心机制可概括为“菌群失调→免疫失衡→皮肤炎症”的级联反应。免疫调节失衡：Th17/Th1/Treg轴的紊乱免疫失衡是银屑病发病的核心，而肠道菌群是调节宿主免疫的关键“教官”。在健康状态下，肠道菌群通过以下途径维持免疫平衡：-促进Tregs分化：如双歧杆菌属、乳酸杆菌属（Lactobacillus）等可通过树突状细胞（DCs）诱导Tregs分化，Tregs分泌IL-10、TGF-β，抑制效应T细胞活化；同时，SCFAs（尤其是丁酸）通过抑制HDAC，增强Foxp3（Tregs关键转录因子）表达，维持免疫耐受。-抑制Th17细胞分化：肠道菌群中的某些梭菌属（如ClostridiumclustersIVandXIVa）可促进Tregs分化，间接抑制Th17细胞（IL-17主要产生细胞）的发育；此外，短链脂肪酸可激活GPR43（G蛋白偶联受体43），抑制Th17细胞相关转录因子RORγt的表达。免疫调节失衡：Th17/Th1/Treg轴的紊乱然而，在银屑病患者中，肠道菌群失调打破这一平衡：-致病菌激活DCs：如变形菌门中的大肠杆菌LPS通过TLR4激活DCs，DCs通过分泌IL-6、IL-23，促进初始CD4⁺T细胞分化为Th17细胞；同时，IL-23可维持Th17细胞的稳定性和效应功能。-Tregs减少与功能抑制：产丁酸菌减少导致SCFAs不足，Tregs分化减少；此外，菌群代谢产物（如犬尿氨酸）可通过AhR抑制Tregs功能，导致IL-10、TGF-β分泌减少，对Th17/Tc1细胞的抑制作用减弱。-Th1细胞活化：肠道菌群失调后，IL-12分泌增多，促进Th1细胞分化，Th1细胞分泌IFN-γ，进一步激活巨噬细胞和角质形成细胞，释放TNF-α、IL-1β等炎症因子，形成“Th1-Th17”双轴驱动的炎症反应。免疫调节失衡：Th17/Th1/Treg轴的紊乱最终，活化的Th17细胞迁移至皮肤，通过IL-17A、IL-17F、IL-22等因子作用于角质形成细胞：IL-17A可促进角质形成细胞增殖、分化异常（导致角化过度），并诱导抗菌肽（如S100蛋白、β-defensin）过度表达——这些抗菌肽在抗感染的同时，也可通过激活TLRs和IL-1受体，进一步放大炎症反应。代谢产物介导的“菌群-代谢-皮肤”轴肠道菌群代谢产物是连接菌群与皮肤功能的重要“信使”，其失衡可直接或间接影响皮肤炎症与屏障功能。代谢产物介导的“菌群-代谢-皮肤”轴短链脂肪酸（SCFAs）：从“免疫调节”到“屏障保护”SCFAs是肠道菌群代谢膳食纤维的主要产物，其中丁酸的作用尤为突出：-免疫调节：丁酸通过抑制HDAC，减少NF-κB的核转位，降低TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子的表达；同时，丁酸可促进巨噬细胞向M2型（抗炎型）极化，减少炎症细胞浸润。-屏障保护：丁酸通过激活AMPK信号通路，上调紧密连接蛋白（occludin、claudin-1）和黏蛋白（MUC2）表达，增强肠道屏障完整性，减少LPS等细菌产物进入血液循环（即“肠漏”减少），从而降低皮肤炎症的系统性触发因素。在银屑病中，产丁酸菌减少导致SCFAs不足，不仅削弱了免疫抑制作用，还加剧了肠漏，形成“菌群失调→SCFAs减少→肠漏→全身炎症→皮肤损伤”的恶性循环。代谢产物介导的“菌群-代谢-皮肤”轴短链脂肪酸（SCFAs）：从“免疫调节”到“屏障保护”2.色氨酸代谢产物：AhR信号通路的“双刃剑”色氨酸经肠道菌群和宿主酶代谢后，可产生多种生物活性分子，其中AhR配体的作用备受关注：-吲哚类物质（如IAld）：由色裂解酶（如Clostridiumsporogenes）产生，是AhR的内源性配体。IAld激活AhR后，可促进IL-22的产生——IL-22在银屑病中具有“双刃剑”作用：生理水平下可促进皮肤屏障修复，但病理水平下则通过STAT3信号通路，导致角质形成细胞过度增殖和异常分化。-犬尿氨酸（Kyn）：由吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）催化产生，过度激活AhR后，可抑制Tregs功能，促进Th17细胞分化，加剧炎症失衡。代谢产物介导的“菌群-代谢-皮肤”轴短链脂肪酸（SCFAs）：从“免疫调节”到“屏障保护”银屑病患者肠道菌群中色裂解酶减少，导致IAld生成不足，而AhR激活不足则削弱了其对IL-22的“生理性调控”，同时IDO活性升高导致Kyn增多，进一步加重炎症。3.胆汁酸：FXR/TGR5信号与皮肤炎症胆汁酸由肝脏合成，经肠道菌群修饰为次级胆汁酸后，通过FXR和TGR5受体发挥生物学作用：-FXR信号：次级胆汁酸（如DCA）可激活FXR，FXR在角质形成细胞中高表达，其激活后可抑制IL-17、IL-23等炎症因子的表达，并促进角质形成细胞分化。但银屑病患者中，肠道菌群过度产DCA，导致FXR过度激活，反而通过FXR-SHP（小heterodimerpartner）信号抑制角质形成细胞的增殖与分化，导致表皮结构紊乱。代谢产物介导的“菌群-代谢-皮肤”轴短链脂肪酸（SCFAs）：从“免疫调节”到“屏障保护”-TGR5信号：TGR5在免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）中高表达，其激活后可增加cAMP水平，抑制NF-κB通路，减少炎症因子释放。但银屑病患者中，TGR5表达下调，削弱了其抗炎作用，导致炎症持续。屏障功能障碍：“肠漏-皮肤屏障破坏”的恶性循环肠道屏障与皮肤屏障在银屑病中呈现“协同破坏”特征，这种破坏通过“肠漏”和“皮肤屏障缺陷”形成双向恶性循环：屏障功能障碍：“肠漏-皮肤屏障破坏”的恶性循环肠道屏障破坏与“肠漏”肠道菌群失调（如产丁酸菌减少、致病菌增多）导致紧密连接蛋白表达下降、黏液层变薄，肠道通透性增加（肠漏）。细菌产物（如LPS、PGN）通过肠静脉进入门循环，经肝脏代谢后部分进入体循环；同时，肠道菌群代谢产物（如DCA）可直接损伤肠道上皮，进一步加重肠漏。屏障功能障碍：“肠漏-皮肤屏障破坏”的恶性循环皮肤屏障破坏与炎症放大进入循环的LPS等细菌产物通过皮肤毛细血管网到达皮肤，激活角质形成细胞和真皮免疫细胞（如巨噬细胞、DCs）表面的TLR4（LPS受体），激活MyD88依赖的信号通路，诱导NF-κB活化，释放TNF-α、IL-1β、IL-6等促炎因子；这些因子不仅直接导致皮肤炎症，还可抑制丝聚蛋白（filaggrin）、兜甲蛋白（loricrin）等角质形成细胞分化蛋白的表达，破坏皮肤屏障。皮肤屏障破坏后，角质层变薄，水分流失增加，同时病原体更易侵入，进一步激活免疫反应，形成“皮肤屏障破坏→免疫激活→炎症加重→屏障进一步破坏”的恶性循环。神经-内分泌-免疫网络的调控近年来，研究发现“肠-皮轴”还涉及神经-内分泌网络的参与，即“脑-肠-皮肤轴”（gut-brain-skinaxis）：-HPA轴激活：银屑病患者常伴有心理应激，应激激素（如皮质醇）可改变肠道菌群组成（如减少双歧杆菌、增加肠杆菌），而菌群失调又可通过LPS等产物激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，增加皮质醇释放——长期高皮质醇水平可抑制Tregs功能，促进Th17细胞分化，加重炎症。-迷走神经调节：迷走神经是“脑-肠轴”的重要通路，其末端释放的乙酰胆碱（ACh）可通过“胆碱能抗炎通路”（CAP）抑制巨噬细胞活化，减少炎症因子释放。动物实验发现，刺激迷走神经可减轻DSS诱导的结肠炎合并银屑病样皮损，而肠道菌群失调可抑制迷走神经张力，削弱CAP的抗炎作用。神经-内分泌-免疫网络的调控-神经肽的作用：感觉神经末梢释放的降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质（SP）等神经肽，可调节免疫细胞功能（如促进T细胞增殖、抑制DCs成熟）和皮肤血管舒张。银屑病皮损中感觉神经纤维密度增加，释放的CGRP和SP可通过相应受体（如CGRP-R、NK-1R）促进角质形成细胞增殖和炎症因子释放，而肠道菌群失调可调节神经肽的合成与释放，参与这一过程。04基于肠道菌群-皮肤轴的银屑病治疗策略基于肠道菌群-皮肤轴的银屑病治疗策略明确肠道菌群-皮肤轴的互作机制，为银屑病的治疗提供了新的靶点。目前，基于该机制的治疗策略主要包括益生菌/合生元干预、粪菌移植（FMT）、饮食调控及靶向菌群代谢产物的药物开发等。益生菌与合生元干预益生菌是活的微生物，当给予足够数量时，可改善宿主微生态平衡；合生元则是益生菌与益生元（可被益生菌利用的底物，如膳食纤维、低聚糖）的混合物。-益生菌选择：目前研究较多的益生菌包括乳酸杆菌属（如Lactobacilluscasei、Lactobacillusrhamnosus）、双歧杆菌属（如Bifidobacteriumlongum、Bifidobacteriuminfantis）和某些梭菌属（如Clostridiumbutyricum）。例如，一项随机双盲安慰剂对照试验显示，银屑病患者口服Lactobacillusplantarum（10⁹CFU/天，12周）后，PASI评分较基线降低42%，且粪便中丁酸浓度升高，Tregs比例增加。益生菌与合生元干预-合生元优势：合生元通过“益生菌+益生元”协同作用，不仅补充外源性有益菌，还可促进内源性有益菌生长。例如，低聚果糖（FOS）与双歧杆菌联用可显著增加粪便中双歧杆菌丰度，降低血清LPS水平，改善银屑病样皮损。粪菌移植（FMT）FMT将健康供体的粪便菌群移植到患者肠道，重建正常菌群结构。目前，FMT在炎症性肠病（IBD）、代谢综合征等疾病中已显示出疗效，其在银屑病中的应用也处于探索阶段：-作用机制：FMT通过纠正菌群失调（如降低F/B比值、增加产丁酸菌）、减少肠漏、恢复免疫平衡（增加Tregs、抑制Th17）来改善银屑病。动物实验显示，将健康小鼠的粪便移植至银屑病模型小鼠，可显著减轻皮损严重度，降低皮肤中IL-17、IL-23表达。-临床研究：目前FMT治疗银屑病多为小样本病例报告或开放标签研究。例如，一项纳入10例难治性银屑病患者的FMT研究显示，6例患者在移植后12周PASI评分改善≥50%，且粪便菌群多样性显著恢复。但FMT的长期疗效、最佳移植方案（供体选择、移植途径、次数）及安全性仍需大样本随机对照试验验证。饮食调控：以菌群为靶点的“营养-免疫”干预饮食是影响肠道菌群最直接的环境因素，通过调整饮食结构可优化菌群组成，改善银屑病症状：-高纤维饮食：膳食纤维是SCFAs的前体，增加全谷物、蔬菜、水果等高纤维食物摄入，可促进产丁酸菌生长，提高SCFAs水平。例如，地中海饮食（富含膳食纤维、不饱和脂肪酸）可降低银屑病患者PASI评分，其机制与增加Faecalibacteriumprausnitzii丰度、降低血清LPS水平相关。-限制促炎饮食：高脂、高糖饮食可增加肠道中变形菌门丰度，促进LPS释放，加重炎症。研究显示，银屑病患者减少红肉、加工食品摄入，增加鱼类（富含ω-3多不饱和脂肪酸）摄入后，皮损严重度显著改善，且粪便中产丁酸菌增加。饮食调控：以菌群为靶点的“营养-免疫”干预-个体化营养干预：基于患者菌群检测结果，制定个体化饮食方案。例如，对于色裂解酶缺乏的患者，可增加富含色氨酸的食物（如火鸡、燕麦）并补充色裂解酶产生菌（如Clostridiumsporogenes），以增加AhR配体IAld的生成。靶向菌群代谢产物的药物开发针对菌群代谢产物在银屑病中的作用，开发靶向相关通路的药物是未来重要方向：-AhR激动剂：合成的AhR激动剂（如TCDD、VAF347）可模拟IAld的作用，促进IL-22的生理性产生，同时抑制炎症因子表达