免疫系统(讲座)

一、免疫（immune)的基本概念传统概念：免除疫病、免除感染，指机体抗感染的防御能力。现代概念：机体对“自己”或“非己”的识别并排除“非己”的功能。功能正常表现（有利）异常表现（有害）免疫防御immunedefence抗病原微生物的侵袭超敏反应易受感染或免疫缺陷病免疫稳定immunehomeostasis清除损伤、衰老、死亡细胞自身免疫性疾病免疫监视immunesurveillance清除突变或畸变的恶性细胞恶性肿瘤二、免疫的基本功能三、免疫的基本特性识别自身与非自身recognitionofselfandnonself物质基础：抗原受体，抗原表位免疫应答基础：识别自身与非自身大分子物质识别功能非常精细特异性specificity机体的免疫应答和由此产生的免疫力具有高度特异性（针对性）抗乙肝病毒抗体只能与乙肝病毒发生反应是建立免疫学诊断方法的基础疫苗的非交叉保护性免疫记忆immunologicalmemory免疫记忆细胞对再次接触相同抗原的强烈反应免疫记忆的基础：免疫记忆细胞多样性diversity第二章免疫系统Immunesystem机体执行免疫应答和免疫功能的组织系统称为免疫系统，由免疫器官、免疫细胞和免疫分子组成。控制和执行免疫功能,是机体产生免疫应答的组织学基础，是一个完善的解剖学和生理学系统。第一节免疫器官（Immuneorgan）免疫器官是控制和担负机体免疫功能的器官，其组成以淋巴组织为主，是机体执行免疫功能的组织结构。中枢免疫器官（centralimmuneorgan）又称初级免疫器官（primaryimmuneorgan）外周免疫器官(peripheralimmuneorgan)又称次级免疫器官（secondaryimmuneorgan）。两类免疫器官通过血液和淋巴液的循环相互联结。主要的免疫器官和组织中枢免疫器官外周免疫器官一、中枢免疫器官中枢免疫器官（centralimmuneorgan）发育在胚胎早期，是免疫细胞产生、发育、分化的场所，并对外周免疫器官的发育起主导作用。此阶段免疫细胞的分化成熟不需要抗原物质的刺激。骨髓：造血多能干细胞所在地；人及哺乳类动物B细胞分化、成熟场所胸腺：T细胞分化、成熟场所腔上囊：鸟类B细胞分化、成熟场所1、骨髓(bonemarrow)骨髓是造血组织，也是各类免疫细胞的发生场所。骨髓的造血干细胞(hematopoieticstemcells)具有多种分化潜能。骨髓中的基质细胞可产生IL-3、4、6、7、GM-CSF等细胞因子，为造血干细胞的分化提供了重要的微环境。骨髓也被认为是法氏囊类似器官，人及哺乳动物的B细胞在其中发育成熟。骨髓中淋巴细胞占20%，其中绝大多数为B细胞，因此骨髓直接影响体液免疫和细胞免疫应答。骨髓功能缺陷时，不仅严重损害造血功能，也将导致免疫缺陷；大剂量放射线可破坏骨髓功能，使机体的造血功能和免疫功能同时丧失。2、胸腺（thymus）

哺乳动物的胸腺位于胸腔前部纵膈内。鸡的位于两侧颈沟中，每侧7个。鹅、鸭每侧5个。胸腺在各动物内形态各异，但在组织学上基本相同。

人类胸腺犊牛的胸腺Thesizeofthymusisgraduallydecreasedfromthebirth,andrapidlyreducedfrompuberty

Thus,wholeTcellrepertoireisdecreasingwithagingThymus,TcellandAging3days70years人类的胸腺(thymus)由胚胎第III、IV对咽囊的内胚层分化而来，其大小随年龄而变化：出生时约22克，青春期约35克，以后开始缓慢退化，老年期仅6克。胸腺表面有结缔组织被膜，并向内伸入形成许多小梁，将其分成若干小叶。小叶的外周为皮质区，可分浅皮质区和深皮质区。皮质中分布大量的淋巴细胞，即未成熟的幼稚T细胞。小叶的深部为髓质区，主要为上皮细胞及少量淋巴细胞，上皮细胞分泌胸腺素，促幼稚的小淋巴细胞分化增殖成为具有免疫活性的T细胞。髓质中散在分布着胸腺小体(或称Hassall小体)，由上皮细胞、巨噬细胞形成的圆形或椭圆形结构，是胸腺正常发育的标志。胸腺是T细胞分化成熟的场所1）前T细胞(pre-T)：为最早出现的T细胞亚群，占胸腺细胞10%。表面标志为CD2+CD4－CD8－，为CD4、CD8双阴性细胞（DN细胞），细胞表面仅表达pre-TCR。在表达pre-TCR后开始合成TCRα链。2）中等分化T细胞：分布于胸腺皮质区，占胸腺细胞75%，表面标志为CD2+CD4+CD8+，为CD4、CD8双阳性细胞（DP细胞），细胞表面开始表达低水平的TCR。3）成熟T细胞：分布于胸腺髓质区，占胸腺细胞15%，表面标志为CD2+CD4－CD8+或CD2+CD4+CD8－，为CD4、CD8单阳性细胞（SP细胞）。TSCCD4RTEDNPre-TCRDPTCRCD4CD8TCRTCRCD8CD4SPTCRCD4CD4b-selectionPositiveselectionNegativeselectionFunctionalmaturationTCR-brearrangementTCR-arearrangementTCRCD8CD8SPCD8RTEDevelopmentofThymocytesDoublenegativeDoublepositiveSinglepositiveMigrationofDevelopingThymocytes胸腺定植：CCL25-CCR9皮质区向外：SDF1-CXCR4CCL25-CCR9皮质区向内：CCL25-CCR9？皮质到髓质CCL19/CCL21-CCR7迁出胸腺S1P-S1P1细胞增殖：DN110次DN24次Pre-DP8次阳性选择双阳性T细胞如与MHCI类分子作用，其CD4分子的表达下调，直至完全抑制，而CD8分子表达上调，最终分化为CD8T细胞；双阳性T细胞如与MHCⅡ类分子作用，则CD8分子的表达下调，直至完全抑制，而CD4分子的表达上调，最终分化为CD4T细胞；那些不能识别MHC分子的T细胞则发生细胞凋亡而被克隆清除。阳性选择的意义：赋予成熟的T细胞具有识别、结合MHC的能力，使T细胞在识别抗原时显示MHC限制性。经过阳性选择的CD4T细胞或CD8T细胞，既包括识别异己抗原的特异克隆，也包括自身反应性克隆，前者系介导适应性免疫应答所必需，后者则对机体有害。故经阳性选择的T细胞须在胸腺中再次经历选择。只有那些与胸腺基质细胞表面MHC分子-自身抗原肽呈现低亲和力或不能识别的T细胞克隆才能被留下，进一步分化为成熟的T细胞，此即阴性选择。

阴性选择的意义：清除自身反应性T细胞克隆。阴性选择

胸腺微环境胸腺微环境由胸腺基质细胞、细胞外基质及局部活性物质组成在胸腺细胞分化过程的不同环节发挥重要的作用。胸腺基质细胞（thymusstromalcell,TSC）:由胸腺上皮细胞、巨噬细胞、DC、成纤维细胞等构成。胸腺基质细胞可分泌胸腺激素和细胞因子、与胸腺细胞相互接触调节胸腺细胞的分化发育。参与T细胞成熟的部分细胞胸腺的功能胸腺是T细胞分化成熟的场所免疫调节胸腺素/胸腺肽，是由胸腺分泌的一类促细胞分裂的含28个氨基酸残基的具有生理活性的多肽激素。自身耐受的建立与维持来自骨髓的前T细胞，在胸腺中生长过程中，绝大多数细胞死亡，只有少于5%的前T细胞与化成熟为有功能的T细胞亚群，其意义是消除对自体成分起反应的“禁忌细胞克隆”及缺乏免疫能力细胞克隆，以防引起自身免疫反应或造成免疫力不足的缺陷。3、法氏囊（bursaofFabricius）

法氏囊：为禽类特有的淋巴器官，又称腔上囊。雏鸡3-4月龄时体积最大，性成熟后逐渐退化萎缩。法氏囊是诱导分化B细胞成熟的场所。来自骨髓的多能干细胞，经血流进入法氏囊后，在囊激素或称三肽囊素（bursin，Lys-His-Gly-NH2）的诱导下分化为囊依赖性淋巴细胞（bursadependentlymphocyte）即B细胞。B细胞经血、淋巴循环至外周免疫器官，非胸腺依赖区继续增殖，参与体液免疫。法氏囊除担负中枢免疫器官任务外，还兼有外周免疫器官的功能（如擦肛免疫的原理即在此），并且随着法氏囊中淋巴细胞群的成熟及转移，该功能越发重要和明显。哺乳动物一般不认为存在独立的囊类似结构，相当于法氏囊的功能由骨髓兼管。分类及功能：

↗胸腺：T细胞分化、成熟场所中枢免疫器官→骨髓：造血多能干细胞所在地人及哺乳类动物B细胞分化、成熟场所↘腔上囊：鸟类B细胞分化、成熟场所二、外周免疫器官

(peripheralimmuneorgan) 也称二级免疫器官，是免疫活性细胞定居、增殖和对抗原刺激发生免疫应答的场所。包括淋巴结、脾脏和黏膜相关淋巴组织等。1、淋巴结（lymphnode）淋巴结遍布于淋巴循环径路的各个部位，以便捕获从身体外部进入血液-淋巴液的抗原。淋巴结呈圆形或豆状，由网状组织构成支架，外有结缔组织包膜。三个主要区域C：皮质区（B细胞区）：其被膜下为皮质区，其中含有许多淋巴滤泡，在未接触抗原前称为初级淋巴滤泡。初级淋巴滤泡一旦受抗原刺激，可形成生发中心。P：副皮质区（T细胞区）M：髓质区，含淋巴组织索（T和B细胞区，富含浆细胞和巨噬细胞）二级淋巴滤泡的结构一个大的生发中心（GC）由外套层（Mn）围绕TcellsAntigen猪淋巴结的结构与其它哺乳动物组织学图象呈相反形式；鸡没有完整的淋巴结；水禽只有颈胸和腰的两对淋巴结，即颈胸淋巴结和腰淋巴结。①过滤淋巴液②产生体液免疫和细胞应答③淋巴细胞再循环淋巴结功能：淋巴细胞再循环正常时，只有少部分淋巴细胞在淋巴结内分裂增殖，大部分是由血液经淋巴系统再循环来的淋细胞。血液中淋巴细胞随血流到淋巴结，通过毛细血管后静脉进入皮质区，然后再经淋巴窦汇入输出淋巴管，经胸导管进入血流。如此反复循环，是体内淋巴细胞再循环的主要部位。脾的实质可以分为红髓和白髓两部分。红髓由脾索和脾窦组成，红髓的功能是生成红细胞、贮存红细胞，捕获抗原和发生免疫应答。白髓主要由密集的淋巴组织构成，沿着动脉分布，分散于红髓之间。脾脏中B细胞约占60%，T细胞约占40%，所以是产生抗体的主要基地。2、脾脏（spleen）（1）血液滤过作用：滤过、清除血液中抗原异物及自身衰老死亡细胞的碎片等物质。（2）滞留淋巴细胞的作用：是T、B淋巴细胞居留增殖的场所。（3）产生免疫应答的重要场所：是淋巴细胞接受抗原刺激、发生特异性免疫应答的场所，是体内产生抗体的主要器官脾脏的功能有：脾脏是体内最大的免疫器官，具有造血和免疫双重功能。3.黏膜相关淋巴组织消化道黏膜下淋巴组织：肠黏膜集合淋巴结，弥散淋巴组织。呼吸道黏膜下的淋巴组织：支气管相关淋巴组织。乳腺、泪腺、唾液腺等黏膜也存在弥散的淋巴组织。该淋巴结位于肠壁的粘膜和粘膜下（箭头）小肠粘膜突起形成一个缺乏绒毛的区域。表面形成滤泡相关上皮(FAE)。粘膜深陷区含有二级滤泡群，有大的生发中心，由T细胞依赖的滤泡间区围绕，含有树突状细胞和高内皮小静脉。穹隆区位于FAE和滤泡区之间，主要含有B细胞，其中大多为记忆细胞。4、哈德氏腺（theglandofHarder）为禽类眼窝内腺体之一，又称瞬膜腺，位于眼窝中腹部，眼球后中央，在视神经区呈喙状延伸，呈不规则。整个腺体由结缔组织分割成许多小叶，小叶由腺泡、腺管及排泄管组成。它能分泌泪液，润滑瞬膜，对眼膜具有机械保护作用，并且能接受抗原刺激，分泌特异性抗体，通过泪液带入上呼吸道粘膜分泌物内，成为口腔、上呼吸道的抗体来源之一，故在上呼吸道免疫方面起着非常重要的作用。在雏鸡免疫时，它对疫苗发生应答反应，不受母源抗体的干扰，对免疫效果的提高，起着非常重要的作用。

骨髓

中枢免疫器官

胸腺

腔上囊

免疫器官

淋巴结

脾脏

外周免疫器官骨髓免疫系统

哈德氏腺

粘膜相关淋巴组织中枢免疫器官与外周免疫器官的比较中枢免疫器官外周免疫器官器官名称骨髓、胸腺、法氏囊脾脏、淋巴结、黏膜相关淋巴组织、哈德氏腺、骨髓的部分组织起源内外胚层结合部中胚层形成时期胚胎早期胚胎晚期存在时间青春期后退化终生切除后影响免疫应答功能减弱或消失影响小对抗原刺激无反应有免疫应答第二节免疫细胞（Immunocyte）凡参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞统称为免疫细胞，其种类繁多。在免疫细胞中接受抗原物质刺激后能分化增殖，产生特异性免疫应答的细胞，称为免疫活性细胞，可称为第一类免疫细胞，即抗原特异性淋巴细胞：主要是T细胞和B细胞。第二类为在免疫应答过程中起提呈抗原促进淋巴细胞活性的单核-巨噬细胞系统、树突状细胞等。第三类是以其他方式参与免疫应答以及与免疫应答有关的细胞。外周血中各种白细胞的比例免疫

细胞

占白细胞总数百分比（%）中性粒40-75嗜碱性粒细胞0.1-1嗜酸性粒细胞1-7单核细胞2-11淋巴细胞20-35树突细胞0.1-1一、淋巴细胞（lymphocytecells）淋巴细胞在免疫应答中起核心作用分为三类：T细胞（胸腺依赖淋巴细胞）B细胞（骨髓依赖淋巴细胞）NK细胞（自然杀伤细胞）1、T细胞

T细胞、B细胞均来源于骨髓的多能干细胞。多能干细胞首先分化为前T细胞和前B细胞。前T细胞进入胸腺，在胸腺内经胸腺素诱导，分化增殖为胸腺依赖性淋巴细胞（Thymusdependentlymphocyte）即T细胞。T细胞受抗原刺激后即可分化为淋巴母细胞，除少数成为记忆T细胞外，多数继续分化增殖为具有免疫活性的致敏T细胞，参与细胞免疫应答。T细胞分群：

辅助性T细胞(Th细胞、CD4+Tcells)－分泌多种细胞因子，辅助B细胞和Tc细胞进行免疫应答，本身也具某些免疫效应功能。细胞毒性T细胞(Tc细胞、CD8+Tcells)－直接攻击异抗原细胞释放穿孔素，使其膨胀破裂死亡；分泌颗粒酶，诱发靶细胞凋亡。CD4+CellssubsetsCD8+Tcellsubsets

CytotoxicTcells(CTL):CD8+perforin+granzymeB+;killinfectedtargets.Tc1:CD8+T-bet+Eomes+produceIFN-

killinfectedtargetsTc2:CD8+GATA-3+produceIL-4.IL-13;lesscytotoxicTc17:CD8+ROR

T+produceIL-17;cytotoxicTcreg:CD8+FoxP3+suppressimmuneresponses2、B细胞

前B细胞在哺乳动物的骨髓或在鸟类的腔上囊分化发为囊依赖性淋巴细胞（bursedependentlymphocyte）或骨髓依赖性淋巴细胞（bonedependentlymphocyte）即B细胞。B细胞接受抗原刺激后，除少数变为长寿的记忆B细胞外，多数进一步活化、增殖和分化为浆细胞，由浆细胞产生特异性抗体，参与体液免疫功能。BcelldevelopmentinbonemarrowStromalcellsinthebonemarrowprovidecytokinesandsupportrequiredforearlyBcelldevelopmentInterleukin-7(IL-7)Celladhesionmolecules(CAMs)T细胞和B细胞在光镜下均为小淋巴细胞，形态上难以区分。但淋巴细胞表面存在着大量不同种类的蛋白质分子，这些表面分子又称为表面标志。T细胞和B细胞的表面标志包括表面受体和表面抗原。3、NK细胞

除T、B淋巴细胞处，还有一类淋巴细胞无T、B细胞的特征性表面标志。其形态学特点为胞质内有许多嗜苯胺颗粒，故又称为大颗粒淋巴细胞(LGL)，此类细胞以天然杀伤细胞为代表，也称为第三类淋巴细胞。自然杀伤性细胞（naturalkillercell，NKcell），简称NK细胞，是由骨髓造血干细胞分化发育而来，其发育、成熟过程依赖骨髓微环境，而不依赖胸腺。NK细胞主要存在于外周血和脾脏中，淋巴结和骨髓中很少，胸腺中不存在。是一类不需要特异性抗体参与，也不需要靶细胞上的MHC-I,MHC-II类分子参与即可杀伤靶细胞的淋巴细胞。NK细胞具有抗感染和抗肿瘤作用，尤其是在抗病毒和抗寄生虫感染的早期免疫阶段发挥着很重要作用。NK细胞的靶细胞主要有某些肿瘤细胞、病毒感染细胞、寄生虫等，因此NK细胞是机体抗肿瘤、抗感染的重要免疫因素。NK细胞还有免疫调节作用：可抑制PWN诱导的B细胞的增殖分化，对骨髓造血干细胞也有一定抑制作用，可增强机早期抗感染免疫能力和免疫监视作用。杀伤介质主要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等。

二、抗原提呈细胞(APC)在免疫应答中将抗原提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞，称抗原提呈细胞（antigenpresentingcell，APC）。专职APC：巨噬细胞、树突状细胞、B细胞。兼职APC：内皮细胞、成纤维细胞、活化的T细胞等1、单核-巨噬细胞系统(mononuclearphagocytesystem)单核-巨噬细胞系统包括血液中的单核细胞（monocyte）和组织中固定或游走的巨噬细胞（macrophage），在功能上都有吞噬作用。单核-巨噬细胞均起源于骨髓多能干细胞，在骨髓中前单核细胞分化成熟为单核细胞进入血流，停留数小时至数月后，经血流随机分布到全身多种组织器官中。进入组织中随即发生形态变化，分化成熟为巨噬细胞：肝脏中的枯否氏细胞肺脏中有尘细胞结缔组织中的组织细胞神经组织中的小胶质细胞脾和淋巴结中的固定和游走的巨噬细胞等。

2、树突状细胞(dendriticcells)

树突状细胞，来源于骨髓和脾脏的红髓，成熟后主要分布在脾和淋巴结，结缔组织中也广泛存在。是由不同干细胞分化而来的一类专职抗原提呈细胞，也是体内抗原提呈作用最强的一类细胞。

3、B细胞：除DC和巨噬细胞外，B细胞也是一类重要专职APC。B细胞能持续表达MHCII类分子，能有效提呈抗原给CD4+T细胞。4、兼职抗原提呈细胞主要有：内皮细胞、成纤维细胞、活化的T细胞等。三、其它免疫细胞1、粒细胞系统（granulocyte）胞浆中含有颗粒的白细胞统称为粒细胞，分布于外周血中的，细胞浆含有特殊染色颗粒的一群白细胞。粒细胞的细胞核呈明显的多形性（杆状或分叶），又称多形核细胞。主要有：中性粒细胞(neutrophil)、嗜酸性粒细胞(eosinophil)、嗜碱性粒细胞(basopil)和肥大细胞(mastcell)。中性粒细胞(Neutrophil)在普通光学显微镜下观察Giemsa染色血涂片，中性粒细胞呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。RBCNeutrophilsrepresent60-70%ofleukocytesintheperipheralblood.Theirgranulescontainalkalinephosphatase,lysozyme,lactoferrinetc.Theyaretheearliestphagocyticcellstoappearinthebacterialinfectionandareprominentconstituentofpus.嗜酸性粒细胞(Eosinophil)在普通光学显微镜下观察Giemsa染色的血涂片，嗜酸性粒细胞胞核为双叶状，胞浆中含有大量深红色细胞颗粒。透射电镜下其胞浆颗粒呈结晶状。Eosinophilsrepresent2-4%ofperipheralbloodwhitecells.Theirgranulescontainhistaminase,acidphosphatase,andmajorbasicprotein.Theyareimportantindestroyingparasites,phagocytosingAg-boundcomplexes,andcombatinghistaminelevelsdurin