药物化学综合试题及答案

药物化学综合试题及答案一、单项选择题（每题2分，共20分）1.下列关于β-内酰胺类抗生素构效关系的描述，正确的是A.青霉素母核的β-内酰胺环开环后抗菌活性增强B.头孢菌素7-位引入甲氧基可提高对革兰阴性菌的稳定性C.碳青霉烯2-位硫代噻唑环是抗菌必需基团D.青霉噻唑环3-位羧基酯化后水溶性显著增加答案：B解析：7-α-甲氧基可空间位阻保护β-内酰胺环不被革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶水解；A项开环即失活；C项碳青霉烯2-位为硫代吡咯环而非噻唑；D项羧基酯化后脂溶性增加、水溶性下降。2.下列哪一项不是前药设计的主要目的A.提高口服生物利用度B.降低首过代谢C.增强活性代谢物浓度D.改善靶向性答案：C解析：前药本身无活性或活性很低，需经体内转化释放母药；增强活性代谢物浓度属于“软药”或“活性代谢物”策略，而非前药设计初衷。3.关于他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂的立体化学，下列说法正确的是A.3,5-二羟基戊酸片段两个羟基为顺式构型时活性最高B.6-位甲基为R构型时与酶结合亲和力下降10倍C.侧链双键为E型时抑制活性优于Z型D.环状母核的疏水腔填充基团为对氟苯基时活性最低答案：C解析：侧链双键E型构象可更好模拟甲羟戊酸过渡态；A项反式（threo）构型活性高；B项6-位甲基S型为天然构型；D项对氟苯基为经典优化基团，活性高。4.下列哪组取代基组合可使芳香环的亲电取代反应活性最高A.-NO₂,-CF₃B.-OCH₃,-NHCOCH₃C.-Cl,-COOHD.-CHO,-SO₃H答案：B解析：-OCH₃与-NHCOCH₃均为强给电子共轭效应（+M），活化苯环；其余选项取代基均为吸电子基，降低电子密度。5.关于质子泵抑制剂（PPI）的化学稳定性，下列说法正确的是A.奥美拉唑在pH7.4磷酸缓冲液中半衰期>24hB.兰索拉唑吡啶环4-位引入三氟乙氧基后酸性稳定性下降C.泮托拉唑苯并咪唑2-位甲氧基被羟基取代后易氧化降解D.雷贝拉唑的吡啶环被哒嗪环替换后光稳定性提高答案：C解析：苯并咪唑2-位供电子甲氧基可稳定环系，羟基取代后易氧化；A项奥美拉唑在pH7.4下t₁/₂≈2h；B项三氟乙氧基为吸电子基，提高酸性稳定性；D项哒嗪环光敏性更高。6.下列哪条代谢途径最可能导致卡马西平治疗失败A.CYP3A4介导的10,11-环氧化为活性代谢物B.尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化的N-葡萄糖醛酸化C.环氧化水解酶催化的10,11-二羟基化D.自身诱导导致CYP3A4表达上调答案：D解析：卡马西平为CYP3A4强诱导剂，连续给药后清除率增加>50%，血药浓度下降，疗效减弱；A项环氧化物为活性代谢物，非失败原因。7.下列哪项不是烷化剂类抗肿瘤药物产生耐药的主要机制A.O⁶-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶（AGT）高表达B.多药耐药蛋白P-gp外排增加C.错配修复系统（MMR）失活D.拓扑异构酶Ⅱ活性下调答案：D解析：拓扑异构酶Ⅱ为蒽环类、鬼臼毒素类靶点，与烷化剂耐药无关；A、B、C均为烷化剂耐药经典机制。8.下列关于手性药物对映体药效差异的描述，正确的是A.(R)-华法林抗凝活性是(S)-华法林的5倍B.(S)-酮咯酸镇痛活性是(R)-体的0.1倍C.(R)-沙丁胺醇β₂受体激动活性是(S)-体的2倍D.(S)-奥美拉唑抑制H⁺/K⁺-ATP酶活性是(R)-体的1.5倍答案：D解析：埃索美拉唑（S-奥美拉唑）活性略高于R型；A项(S)-华法林活性高；B项(S)-酮咯酸活性高；C项(R)-沙丁胺醇活性低且副作用大。9.下列哪条合成路线最适合引入氘原子以延长药物半衰期A.芳香环硝化-还原-重氮化-氘代水解B.苄位自由基溴代-氘代还原C.羧酸α-位卤代-氘代亲核取代D.烯烃臭氧裂解-氘代还原胺化答案：B解析：苄位C-H键键能低，易发生自由基溴代，随后用NaBD₄还原引入D，操作简便且氘代率高；A项重氮化易掉氘；C项α-卤代酸易消旋；D项步骤冗长。10.下列哪项最符合“软药”设计原则A.将阿司匹林羧基与胆碱成酯得到抗炎活性增强的“硬药”B.设计一种在肺部分解释放活性片段的糖皮质激素碳酸酯C.把利多卡因的酰胺键替换为酯键得到瑞替卡因D.把氯吡啶的吡啶环替换为苯环得到不可逆P2Y₁₂抑制剂答案：C解析：瑞替卡因酯键可被血浆酯酶快速水解，局部麻醉作用短，为经典软药；B项为“前药”而非软药；A项为前药；D项为结构简化。二、配伍选择题（每题1.5分，共15分）A.奥希替尼B.克唑替尼C.达拉非尼D.维莫非尼E.厄洛替尼11.选择性抑制EGFR激活突变（L858R）而非野生型，皮疹副作用相对较轻12.靶向ALK融合蛋白，可导致视力障碍与肝酶升高13.抑制BRAFV600E，单药治疗黑色素瘤，可引发皮肤鳞癌14.第三代EGFRT790M突变抑制剂，结构含吲哚环与丙烯酰胺基15.抑制MET扩增，结构含3-苄氧基-5-氯苯胺片段答案：11-E12-B13-C14-A15-B解析：厄洛替尼对突变型EGFR选择性高；克唑替尼为ALK/MET双靶；达拉非尼为BRAF抑制剂；奥希替尼含丙烯酰胺基与Cys797共价结合；克唑替尼结构含上述苯胺片段。三、结构改错题（每题3分，共15分）16.指出下列结构式中的错误并给出正确结构（用文字描述即可）“阿司咪唑”结构描述：苯并咪唑2-位被1-哌啶基-4-甲氧基苯基取代，1-位氮连接叔丁基氨基甲酸酯。答案：错误在于1-位氮不应连接氨基甲酸酯，而应直接连接叔丁基。正确结构为：苯并咪唑1-位氮连接叔丁基，2-位连接4-甲氧基-α-哌啶基苯基。17.结构描述：“头孢曲松钠7-位侧链为2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亚胺基乙酰基，3-位为甲基”答案：错误在于3-位应为杂环稠合的硫代三嗪二酮钠盐，而非简单甲基；7-位侧链正确。18.结构描述：“沙利度胺的邻苯二甲酰亚胺环上3-位为氨基，邻位为戊二酰亚胺”答案：错误在于邻苯二甲酰亚胺环无3-位氨基，戊二酰亚胺为另一侧环；正确为：邻苯二甲酰亚胺环无额外取代，戊二酰亚胺环为独立环系，通过亚甲基连接。19.结构描述：“阿托伐他汀母核为6-氟吲哚-2-羧酸”答案：错误在于母核为取代吡咯-环丙基苯胺稠合的完全氢化萘环，而非吲哚羧酸。20.结构描述：“利奈唑胺的噁唑烷酮环5-位为(S)-3-氟-4-吗啉苯基”答案：错误在于5-位为乙酰氨基甲基，3-位才连接3-氟-4-吗啉苯基；噁唑烷酮2-位为氧，4-位为(S)-乙酰胺甲基。四、合成路线填空（每空2分，共20分）21.完成下列阿哌沙班的关键合成步骤（写出试剂、条件、中间体结构文字描述）起始物：对硝基苯胺步骤1：与5-氯戊酰氯缩合→________①________步骤2：铁粉/醋酸还原→________②________步骤3：与2-氯-2-氧代乙酸甲酯环合→________③________步骤4：氨解→________④________步骤5：与α-溴-对甲氧基苯乙酮缩合→________⑤________答案：①N-(5-氯戊酰基)-4-硝基苯胺②N-(5-氯戊酰基)-4-氨基苯胺③6-(4-氨基苯基)-3-氧代-1,4-二氢吡啶-2-羧酸甲酯（分子内Dieckmann缩合）④3-氨基-1-(4-氨基苯基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-2-甲酰胺⑤阿哌沙班母核（3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1-(4-氨基苯基)-6-氧代-1,4,5,6-四氢吡啶-2-甲酰胺）22.写出达比加群酯的工业合成最后三步反应式（文字描述结构变化）步骤1：3-[(3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)吡啶-2-基]氨基丙酸乙酯与N-(4-氰基苯基)甘氨酸在HATU/DIPEA下缩合→________⑥________步骤2：氰基在羟胺/NaHCO₃下转化为脒基→________⑦________步骤3：脒基与正己酸酐酯化→________⑧________答案：⑥3-[[[[4-(N-羟基脒基)苯基]氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基氨基苯甲酰基吡啶-2-基氨基丙酸乙酯⑦3-[[[[4-(N-羟基脒基)苯基]氨基]乙酰基]氨基]-4-甲基氨基苯甲酰基吡啶-2-基氨基丙酸乙酯（羟基脒）⑧达比加群酯（己氧基脒基酯）五、计算与解析题（共30分）23.某碱性药物pKₐ=9.2，分子量286.4，在pH7.4磷酸盐缓冲液中测得油水分配系数logP=2.15。假设小肠吸收仅通过被动扩散，求：(1)未解离型分数fᵤ；(2)有效分配系数logPₑff；(3)若该药物在Caco-2实验表观渗透系数Pₐpp=3.2×10⁻⁶cm/s，预测人体吸收分数Fₐ（使用logPₑff与Pₐpp经验公式：Fₐ/(1-Fₐ)=10^(0.65logPₑff+0.42logPₐpp+0.88)）。解：(1)Henderson-Hasselbalch方程：p7.4=9.2+log([B]/[BH⁺])⇒[B]/[BH⁺]=10⁻¹·⁸=0.0158未解离型分数=(2)有效分配系数仅考虑未解离型：=log(3)代入经验公式：log==解得Fₐ=0.0624/(1+0.0624)=0.059，即约5.9%。24.某候选化合物在肝微粒体中t₁/₂=35min，人肝微粒体蛋白浓度为0.5mg/mL，底物浓度1μM，测得内在清除率Clᵢₙₜ=0.69mL/min/mg蛋白。若该药物游离分数fᵤ=0.08，肝血流量Qₕ=20mL/min/kg，估算人体肝清除率Clₕ及口服首过提取率Eₕ。解：C（标准缩放：45mg蛋白/g肝，25g肝/kg体重）考虑游离型：C肝清除率采用充分搅拌模型：C提取率=提示首过效应显著，口服生物利用度低。25.某抗癌药物通过Michael加成共价修饰DNA鸟嘌呤O⁶位，形成加合物速率常数k₂=1.8×10³M⁻¹s⁻¹。若细胞内DNA浓度以碱基计为6mM，药物浓度维持1.2μM，求半衰期t₁/₂（以加合物达到50%最大计）。解：伪一级速率常数=半衰期=表明共价修饰极快，需严格控制暴露时间。六、综合设计题（共30分）26.背景：现有选择性COX-2抑制剂塞来昔布，长期用药可致心血管风险。目标：设计一个“局部前药”，使药物仅在炎症组织释放，降低全身暴露。炎症组织特征：pH6.5，富含酯酶与活性氧（ROS）。任务：(1)提出前药结构策略（用文字描述结构改造）；(2)给出激活机制（分步反应式文字描述）；(3)预测药动优势并说明潜在风险。答案：(1)将塞来昔布苯磺酰胺基的对位氨基与“ROS-敏感”的硼酸频哪醇酯连接，形成N-4-硼酸频哪醇酯-塞来昔布；同时在三唑环5-位引入乙酰氧甲基酯，形成双掩蔽前药。(2)激活机制：Step1：炎症部位ROS（H₂O₂）氧化硼酸酯，经1,6-消除释放对位氨基，恢复磺酰胺基；Step2：酯酶水解乙酰氧甲基，生成羟甲基，随后自发消除甲醛，恢复三唑环芳香性，释放母药。(3)药动优势：•双掩蔽使logP升高，血循环中稳定，蛋白结合>99%，中枢分布少；•炎症pH6.5下硼酸酯氧化速率比血液pH7.4高8倍，实现“位点”激活；•全身AUC降低约70%，胃肠副作用减少。潜在风险：•若ROS过度升高，正常组织亦可能激活；•硼酸酯代谢生成硼酸，长期蓄积需关注肾毒性；•乙酰氧甲基酯在肠道酯酶丰富区可能提前水解，需肠溶包衣。27.背景：KRASG12C突变蛋白形成“开关Ⅱ”口袋，需设计共价抑制剂。已知：•突变体Cys12亲核pKₐ≈8.5；•要求：口服，t₁/₂>6h，对野生型KRAS无抑制；•现有片段A（丙烯酰胺）与片段B（吡啶并[3,4-d]嘧啶-2-酮）结合力弱。任务：(1)设计Linker原则（文字描述）；(2)给出优化后的共价弹头结构（文字描述）并解释为何选择性高；(3)预测血浆稳定性测试方案。答案：(1)Linker原则：•长度8-10Å，确保丙烯酰胺到达Cys12而不碰撞野生型Asp12；•引入一个可旋转单键降低熵罚；•中间插入氮杂环提高水溶性，pKₐ6-7，减少带电形式透过膜障碍。(2)优化弹头：将丙烯酰胺α-位引入环丙基，形成环丙基丙烯酰胺，增加S-π轨道重叠，提高Cys12共价速率常数k₂至1.2×10⁴M⁻¹s⁻¹；同时环丙基空间位阻阻碍与野生型Asp12亲核氧原子接近，选择性指数>200倍。将丙烯酰胺α-位引入环丙基，形成环丙基丙烯酰胺，增加S-π轨道重叠，提高Cys12共价速率常数k₂至1.2×10⁴M⁻¹s⁻¹；同时环丙基空间位阻阻碍与野生型Asp12亲核氧原子接近，选择性指数>200倍。(3)血浆稳定性：•37°C人血浆孵育，0-24h取样，LC-MS/MS定量母药；•监测丙烯酰胺消失速率与谷胱甘肽（GSH）加合物生成；•要求：24h剩余>85%，GSH加合物<5%，确保体内不提前失活。七、案例分析题（共20分）28.患者男，68kg，接受伊马替尼400mgqd治疗CML。第4周出现水肿、QTc延长（>480ms）。检测血药浓度Cₜᵣₐugh=2.8μg/mL（目标1-1.5μg/mL）。基因型：CYP3A53/3，SLCO1B1521T>C突变纯合。28.患者男，68kg，接受伊马替尼400mgqd治疗CML。第4周出现水