药品委托生产质量管理操作规范

药品委托生产质量管理操作规范前言药品委托生产作为医药产业专业化分工与资源优化配置的重要形式，其质量风险贯穿于委托行为的全生命周期。为确保委托生产药品的质量安全，明确委托方与受托方的质量责任，规范操作流程，特制定本操作规范。本规范旨在为药品生产企业（包括委托方与受托方）提供一套系统、实用的质量管理指引，以促进委托生产活动的有序开展与质量体系的有效运行。一、总则：委托生产的基石与核心原则1.1质量源于设计，责任共担药品委托生产的质量管理，首要遵循“质量源于设计”（QbD）的基本原则。委托方作为药品上市许可持有人，对委托生产药品的质量负主体责任，这一点无论如何强调都不为过。受托方作为实际生产执行者，同样对其生产行为及所生产药品的质量负有直接责任。双方应基于法律法规要求，建立并维护有效的质量管理体系，确保药品质量始终处于受控状态。1.2合规性是前提，风险控制是关键所有委托生产活动必须严格遵守国家药品监管法律法规、药品标准及相关技术指导原则。在合作的各个阶段，均应进行充分的风险评估，识别潜在质量风险点，并采取有效的风险控制措施，防范于未然。1.3信息透明，有效沟通委托方与受托方之间应建立畅通、高效的沟通机制，确保质量信息的及时传递与准确理解。关键信息的传递应形成书面记录，避免口头协议或模糊不清的指令。二、委托方与受托方的责任界定：各司其职，协同高效2.1委托方的主体责任委托方应全面负责药品的研发、注册、质量、安全及有效供应。具体包括但不限于：*对受托方的资质、生产能力、质量管理体系进行充分的评估与审计，并对受托方的选择负责。*提供经批准的、清晰完整的生产工艺、质量标准、操作规程等技术资料，并对其准确性、适用性负责。*确保所提供物料（如涉及）的质量符合要求，并对物料的采购、验收、储存、发放等环节进行有效管理或监督。*对受托方的生产过程进行必要的监督与审核，确保其严格按照批准的工艺和双方约定进行生产。*负责药品的质量回顾、变更控制、偏差处理、投诉与不良反应报告等关键质量活动的最终决策与管理。*负责药品的上市放行。2.2受托方的执行责任受托方应具备符合药品生产质量管理规范（GMP）要求的生产条件和能力，并严格履行委托生产协议中的质量承诺。具体包括：*确保其生产设施、设备、人员、管理制度等持续符合GMP要求，并能满足委托生产药品的特定需求。*严格按照委托方提供的经批准的生产工艺、质量标准和操作规程进行生产操作与质量控制。*对生产过程中的物料（无论是委托方提供还是受托方采购）、中间产品、待包装产品和成品的质量进行有效控制。*建立并维护完整的生产和质量记录，确保数据真实、准确、完整、可追溯。*积极配合委托方的质量审计、监督与检查，并及时报告生产过程中出现的偏差、异常情况及质量风险。*未经委托方书面同意，不得将受托生产的药品或其任何部分委托给第三方。二、受托方的评估与选择：审慎筛选，奠定基础2.1委托方对受托方的尽职调查委托方在选择受托方时，必须进行全面、深入的尽职调查。这不仅是对产品质量负责，也是对企业自身声誉负责。调查内容应至少涵盖：*资质与许可：营业执照、药品生产许可证（其生产范围应包含受托生产品种）、GMP认证证书等。*生产能力与技术水平：生产场地、设备状况、生产规模、工艺兼容性、检验能力等是否与委托生产品种相匹配。*质量管理体系：质量方针与目标、质量组织架构与人员资质、质量风险管理能力、偏差处理、变更控制、供应商管理、投诉处理、产品召回等体系要素的健全性与运行有效性。可通过文件审核、现场审计等方式进行评估。*质量历史与信誉：过往产品质量情况、是否有重大质量事故或违规记录、市场信誉、合作稳定性等。*财务状况与合规记录：确保受托方具备持续稳定生产的经济基础和良好的合规经营记录。2.2审计与确认尽职调查应以书面审计和现场审计相结合的方式进行。现场审计尤为关键，应委派具有资质和经验的内部或外部审计人员，依据预定的审计方案和标准进行。审计发现的问题应要求受托方限期整改，并对整改效果进行跟踪确认。只有通过全面评估并确认符合要求的受托方，方可进入合作流程。三、质量协议：权利义务的明确界定与法律保障3.1质量协议的核心地位一份详尽、明确的质量协议，是委托生产质量保证的“宪法”。它应在正式生产前由双方签署，作为委托生产合同不可分割的组成部分，其法律效力应得到充分保障。质量协议的内容应覆盖所有与药品质量相关的关键环节，避免模糊不清或存在歧义的表述。3.2质量协议的关键内容质量协议至少应包含以下核心要素：*双方的权利与义务：明确界定委托方的监督检查权、质量决定权与受托方的生产执行责任、数据提供责任等。*委托生产的范围：具体品种、规格、批量、生产地点等。*技术转移要求：若涉及技术转移，应明确技术转移的内容、方案、职责分工、验收标准和时间节点。*物料管理：物料的提供方（委托方或受托方）、质量标准、检验责任、放行程序、储存条件等。*生产过程控制：生产工艺参数、关键质量属性（CQA）的监控、中间控制项目与标准、生产环境控制等。*质量控制与检验：原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的检验标准、方法、频次，以及检验结果的确认与放行程序。明确哪些检验由受托方完成，哪些需委托方复核或送检。*批记录管理：批生产记录、批检验记录的格式、填写要求、审核、保存期限与责任方。*变更控制：任何与生产工艺、质量标准、物料、设施设备、关键人员等相关的变更，其申请、评估、批准程序及双方的沟通机制。强调委托方对重大变更的最终审批权。*偏差处理与CAPA：偏差的报告时限、调查程序、根本原因分析、纠正与预防措施（CAPA）的制定与实施，以及委托方的知情权与审核权。*投诉与不良反应报告：投诉的接收、调查、处理流程，以及药品不良反应的监测、报告职责与时限要求。*产品召回：明确召回的启动条件、责任分工、执行程序与费用承担。*质量审计：委托方对受托方进行质量审计的频次、方式、范围及受托方的配合义务。*质量回顾：定期质量回顾的周期、内容、职责分工与报告共享。*产品放行：明确成品放行的标准、程序和放行责任人（通常为委托方）。*知识产权与保密：涉及技术秘密、商业秘密的保密义务与期限。*协议的有效期、变更与终止条款：以及协议终止后的善后处理，如物料、成品、文件的处理等。*争议解决机制。四、生产过程管理：精细化操作，全过程受控4.1技术转移的确保若受托方首次生产该品种，或生产工艺发生重大变更，必须进行完整、系统的技术转移。技术转移的目标是确保受托方能够准确理解并重现委托方已验证的生产工艺，并稳定生产出符合质量要求的产品。转移过程应形成详细记录，并进行确认与验证。4.2物料的严格管控无论是委托方提供还是受托方采购的物料，其质量均是药品质量的源头。*委托方提供物料：应建立清晰的物料交接、验收、储存、发放流程，确保物料在途和存储过程中的质量。*受托方采购物料：受托方应遵循委托方批准的物料质量标准和供应商名单（若有），其供应商审计与管理应符合委托方要求或双方约定标准。所有物料在使用前必须经过检验或验证，符合标准后方可放行使用。4.3生产执行与过程控制受托方必须严格按照经批准的生产工艺规程和标准操作规程（SOP）组织生产。关键工艺参数应处于受控状态，操作人员应经过充分培训和资质确认。委托方应有权对生产过程进行现场监督和检查，可通过定期或不定期的现场巡查、远程监控（如适用且合规）等方式，确保生产行为的合规性。4.4质量控制与成品放行受托方应按照质量协议的约定，完成相应的检验工作，并确保检验数据的真实、准确。委托方应对受托方的检验能力进行确认，并对关键检验结果进行审核或复核。成品放行必须由委托方按照其质量体系要求，依据完整的批生产记录、批检验记录及其他相关信息进行最终审核批准。未经委托方书面放行的产品，不得出厂。五、变更控制与管理：规范有序，风险最小化药品委托生产过程中的任何变更，都可能对产品质量产生潜在影响。因此，必须建立严格的变更控制程序。*变更的发起与评估：无论是委托方还是受托方提出的变更，均需提交变更申请，详细说明变更内容、变更原因、潜在风险及评估报告。*变更的审批：委托方对所有可能影响产品质量的变更拥有最终审批权。对于重大变更，还需评估是否需要报请药品监管部门批准或备案。*变更的实施与验证：变更经批准后，应制定实施计划，必要时进行相应的验证或确认，确保变更不会对产品质量产生负面影响。变更实施后，应进行效果评估和记录。六、偏差处理、投诉与不良反应监测6.1偏差的及时报告与彻底调查受托方在生产过程中发生任何偏差（包括超标结果OOS、超常事件OOT等），均应按照预定程序及时向委托方报告。双方应协同或由受托方主导进行调查，找出根本原因，并采取有效的纠正和预防措施，防止偏差再次发生。所有偏差的调查过程、结论和CAPA均应详细记录。6.2投诉与不良反应的协同应对委托方通常是投诉的主要接收方，但受托方在生产过程中收到的与产品质量相关的投诉也应及时传递给委托方。双方应建立投诉处理机制，明确职责分工，对投诉进行调查、评估和处理，并采取适当的纠正措施。药品不良反应监测与报告是委托方的法定职责，受托方应积极配合提供相关信息和数据。七、记录与追溯：质量的证据链与可追溯性7.1记录的完整性与规范性委托方和受托方均应建立完善的记录系统，确保所有与委托生产相关的活动均有记录可查。记录应清晰、完整、准确、及时，具有可追溯性。批生产记录、批检验记录是核心记录，应包含足够的细节，以重现生产和检验的全过程。7.2数据管理与保存记录的管理应符合数据可靠性（ALCOA+）原则。电子数据的管理还应符合计算机化系统的相关要求。所有记录的保存期限应符合法规要求，通常至少为药品有效期后一年，或更长时间。委托方应有权查阅和复制受托方保存的与委托生产相关的记录。八、质量审计与持续改进8.1定期与不定期审计委托方应定期（如每年或每两年）对受托方进行质量审计，同时可根据需要开展有因审计（如发生重大偏差、变更、投诉后）。审计结果应形成报告，对发现的缺陷项，受托方应制定并落实整改计划，委托方负责跟踪验证整改效果。8.2定期质量回顾双方应按照质量协议的约定，定期（通常为年度）对委托生产的药品进行质量回顾。回顾内容应包括产品质量趋势、偏差、变更、投诉、检验结果、工艺稳定性等。通过质量回顾，识别潜在的质量风险，持续改进质量管理体系。九、协议的终止与善后当委托生产协议因故终止时，双方应在协议中明确善后处理条款，包括剩余物料、半成品、成品的处理方式，批记录的交接与保存，知识产权的归属，以及保密义务的延续等，确保平稳过渡，避免质量风险。十、沟通与协作机制建立常态化