【《光动力疗法概述》3200字】

光动力疗法概述光动力疗法(PDT)是一种将光敏剂(PS)与光结合起来杀伤癌细胞的抗肿瘤方法。在这一疗法中，PS作用的发挥需要一定波长的光能激活。如图1.3所示，当暴露于适当波长的光时，PS将从基态激发到激发态。在回到基态之前，激发的PS可以直接将能量转移到周围的组织氧上，产生ROS，并通过凋亡、坏死和自噬相关的光化学产物直接或间接破坏肿瘤细胞造成细胞死亡[54]。依据疾病模型与种类，PS可以通过静脉注射或局部注射达到肿瘤部位。一般情况下，PDT需要借助于肿瘤组织中的氧来产生ROS以进行肿瘤损伤。图1.3PDT主要原理Fig.1.3mainschemeofPDT相较于手术和放射治疗方法，PDT因具有肿瘤靶向性、较小侵袭性、较低的细胞毒性、成本低廉和光控制等优点，得到广泛研究[55-57]。PDT主要由无毒PS、光和组织氧组成。通常，PDT主要通过将PS传递到肿瘤组织和用特定波长的光（NIR）照射肿瘤组织以激活PS两个步骤进行。目前，阻碍PDT应用的问题主要是因PS较低的光子利用率、产生的1O2有限，而不足以治疗效果达到理想状态。一种基于共振能量转移(RET)机理的PS的新策略被用于PDT解决上述问题。该方法只需要较低的PS用量和近红外光的功率就能够显著提高PS的近红外光吸收效率和提升1O2的产生[58-61]。除此之外，开发与PDT结合的协同方法，也可以发挥PDT与其他治疗方法的优势，从而产生比单一治疗（即“1+1>2”)更强的抗癌疗效。其中，光热疗法(PTT)在肿瘤治疗中不需要O2，PTT常被用来联合PDT，用于提高癌症治疗效果。在肿瘤部位同时产生的ROS和热促进了PDT/PTT肿瘤治疗中的协同作用。虽然，PDT在癌症治疗中的操作相较简单，但是一些因素仍然限制了PDT的治疗效果，主要包括PS、组织氧和光源[62-64]。理想的PS需要兼具良好的光响应与肿瘤的特异性，还要具有较低的生物毒性与易于生物降解等优点。癌细胞恶性增殖和血管异常生长导致肿瘤组织的氧供应不足，缺氧的肿瘤微环境会降低PDT的肿瘤效率。此外，PDT过程消耗大量O2，破坏肿瘤血管，进一步阻断O2供应，导致肿瘤微环境更严重的缺氧。基于组织氧的考虑主要集中在提升组织氧含量、忽略缺氧与利用缺氧，本研究将着重从这三方面概述PDT的发展。图1.4增加肿瘤中O2含量的策略Fig.1.4StrategiesforincreasingO2contentinahypoxictumor.大多数PDT系统主要通过消耗O2来产生ROS。提高肿瘤中的O2浓度可以显著提高PDT的效率[65-68]。如图1.4所示，增加肿瘤中O2含量的策略包括：(I)增加血液流动以增加O2的供应；(II)使用血红蛋白(Hb)、全氟碳(PFC)或MOF等载体输送O2；(III)将固体过氧化物分解生成O2；(Ⅳ)使用生物酶或纳米酶将内源性过氧化氢催化降解为O2；(V)利用仿生光合作用或光催化水分解产生O2；(VI)抑制细胞呼吸以提升O2水平。增加血液流动以增加O2的供应的策略主要依靠抗血管生成剂。抗血管生成剂通常用于诱导肿瘤血管的正常化，并导致血液流量和O2水平暂时升高。利用O2载体的策略可以通过血红蛋白(Hb)、全氟碳化合物(PFC)或者MOFs等材料[69-71]。其中，Hb作为人的血液中必需的O2载体，可以通过血液循环有效地将红细胞中的O2传递到各种器官和组织中。PFC具有许多独特的特性，如高密度、组件间的相互作用弱、低表面张力、低粘度、流动性增加、良好的稳定性和生物相容性。在室温和大气压力下，PFC可以溶解大量的O2和CO2，100mL的PFC可以溶解高达45mL的O2。因此，PFC可以作为一种理想的O2载体，治疗低氧综合征。O2和PFC之间的相互作用只有通过溶解才能发生，而不像O2和Hb之间通过直接结合的方式。MOFs是一种多孔晶体材料，具有由金属离子和有机配体自组装成的周期性网络结构。MOFs具有高孔隙率、大比表面积、孔径可调、拓扑结构多样、易于修饰等优点，被广泛应用于气体吸附与O2储存[72]。提高肿瘤中O2含量的另一种策略是原位催化肿瘤组织内源性的过氧化氢分解产生O2。一些固体过氧化物，如过氧化钠、过氧化钙和过氧化镁等，可以快速与水发生反应，释放出热量和O2。通过特定封装的策略可以将过氧化物选择性的传递到肿瘤组织部位，用以提高肿瘤组织部位的O2浓度与温度。过氧化氢分解酶（CAT）是一种可以在肿瘤组织中将H2O2分解成H2O和O2的酶。目前，CAT主要存在于叶绿体、线粒体、内质网、肝脏和动物的红细胞中。一些纳米材料也被发现具有类似于CAT酶的作用，如MnO2、Fe3O4等，可以将这些纳米材料与PDT材料相复合，达到CAT与PDT相结合的效果[73-75]。图1.5.不依赖O2的策略Fig.1.5.StrategiesforO2independentinahypoxictumor.忽略缺氧的治疗策略在PDT中是一种很有前途的肿瘤治疗方法。该治疗策略的核心思想是在肿瘤中使用过氧化氢、H2O或气体分子来增强PDT的治疗效果。忽略缺氧中常见的活性物种包括1O2、自由基和细胞毒性气体[76-79]。如图1.5所示。“忽略缺氧”策略主要包括：(I)产生剧毒的自由基，主要包括羟基自由基、超氧自由基、氯自由基和烷基自由基；(II)通过过氧化物的开环反应原位释放1O2；(III)使用NO、CO、硫化氢等气体信号分子。产生剧毒的自由基的策略主要是通过类芬顿反应生成ROS。例如，Fe2+或Cu+可以与过氧化氢反应，产生有毒的氧化氢。在Fe2+存在的情况下，过氧化氢进行芬顿反应，产生剧毒的氧化氢和自由基。这些自由基与氧化氢会产生协同作用破坏细胞中的溶酶体和细胞核的完整性，并触发癌细胞的凋亡。此外，Cu+会通过类芬顿反应和哈伯-韦斯反应催化内源性过氧化氢产生剧毒的氧自由基和氧气，可以起到缓解肿瘤缺氧、改善PDT效应的目的。氯自由基也是一种剧毒的自由基，在PDT中也有应用。氯自由基容易热力学生成，与氧自由基相比，氯自由基的氧化势较低、寿命长、扩散距离长、氧化和亲核性能强。氯自由基会导致细胞中的氧化应激，从而导致DNA主干受损，导致癌细胞死亡[80-83]。过氧化物的开环反应原位释放1O2的策略主要通过靶向运输将一些含有过氧基团的有机分子运输到肿瘤组织部位，通过有机分子与肿瘤组织的相互作用，发生开环反应，产生1O2，直接杀伤肿瘤细胞。一些气体信号分子，如NO、CO、硫化氢和二氧化硫，是维持生命系统内稳态所必需的生理信使。然而，当这些气体分子的浓度异常时，它们会对细胞造成严重的副作用。NO作为一种内源性气体，在激素分泌、神经传递和血管舒张中起着重要作用。然而，高浓度的NO会对细胞产生严重损伤。基于上述，NO已经被广泛应用于缺氧肿瘤的治疗。一些有机硫化物盐，如硫化氢钠和硫化钠，可以在肿瘤部位释放硫化氢，达到调节肿瘤组织蛋白通路的作用[84-86]。图1.6.利用缺氧的策略Fig.1.6Strategiesforusinghypoxicinahypoxictumor.如图1.6所示，“利用缺氧”策略主要包括：(I)缺氧响应型药物；(II)缺氧致敏剂；(III)缺氧特异性IT；(IV)缺氧特异性GT；(V)缺氧诱导的饥饿治疗；（VI）缺氧特异性载体[87-90]。PDT可加重肿瘤组织的缺氧情况，加之光的穿透深度有限，导致PDT的效率有限。此外，一些缺氧活性药物会对正常的组织造成不可避免的损害。因此，可以进一步考虑“利用缺氧”策略。缺氧细胞致敏剂可以提高RT对缺氧细胞的敏感性，并提高其疗效。然而，缺氧的TME会限制PDT的疗效。除上述三种策略之外，增加PS对肿瘤组织的选择性对PDT的发展及其临床应用至关重要[91-93]。在生物学研究中，可以借助一些靶向蛋白进行活细胞成像和活体动物成像。然而，很少有基因编码的PS能被远红/近红外波长的光激发，这就限制了PDT的深部组织成像。加之PS的疏水特性和平面结构导致了PS在流体中的聚集，进而产生荧光猝灭并减少ROS的产生，同时削弱了PDT的成像与治疗效果。克服荧光猝灭的一种策略为由AIE产生PS。具有AIE特性的材料(AIEgens)由于分子内运动的限制，在聚集状态下表现出非辐射衰变和较强的荧光信号[94-96]。一般情况下，肿瘤组织由渗漏的血管组成，这种结构将使纳米粒子自发地积累在肿瘤部位。当纳米粒子循环时间较长时，由于增强通透性和保留(EPR)效应，产生了被动靶向肿瘤的效果，可以通过纳米粒子表面修饰各种靶向配体（例如抗体），识别肿瘤细胞上高表达的特定受体，达到增强肿瘤细胞对纳米粒子摄取的效果，进而提升PDT效能[97]。综上所述，提高PDT在肿瘤治疗中的效率策略，主要