基于谷胱甘肽过氧化物酶4相关通路调控铁死亡的中药抗抑郁机制研究进展

基于谷胱甘肽过氧化物酶4相关通路调控铁死亡的中药抗抑郁机制研究进展【摘要】谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）作为铁死亡的核心调控因子，其表达水平下调可令代谢失衡，激活铁死亡，引发抑郁症状。中医药基于GPX4相关通路调控铁死亡抗抑郁的作用机制主要涉及溶质载体家族7成员11、NF-κB、脑源性神经营养因子、核转录因子红系2相关因子2和丝裂原细胞外激酶/ERK等信号通路，主要通过抑制海马区神经胶质细胞活化、调整突触可塑性结构和脑源性神经营养因子、减轻神经炎症等缓解抑郁症状。目前，本领域机制研究仍不充足，中药相关作用机制不完全明确，今后应针对GPX4对抑郁症的作用机制和如何调控展开更深入的研究，以丰富抗抑郁方法与策略。【关键词】铁死亡；谷胱甘肽过氧化物酶4；抑郁症；中医药；综述抑郁症是一种以持久的情绪低落、兴趣减退和精力不足等为主要特征的心境障碍［1］。全球确诊患者达9000万，严重威胁人类身心健康［2］。其发病机制与突触可塑性、神经营养因子、炎症等因素相关［3］。虽然抗抑郁药物开发取得显著进展，但易引发药物不良反应［4］。抑郁症临床症状与中医郁证、百合病等病证相近［5］，中医药治疗抑郁症取得较好疗效［6］，但仍面临挑战［7］。铁死亡是一种新型细胞程序性死亡，参与多种疾病的生物学进程［8］，在免疫细胞中对癌症、感染和自身免疫疾病有重要影响［9］。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是细胞内唯一催化脂质过氧化物还原的谷胱甘肽过氧化物酶，可调控氨基酸代谢，是铁死亡特异性标志物，参与调节免疫反应等多种生物学过程［10］。本文综述基于GPX4相关通路调控铁死亡的中药抗抑郁机制研究文献，为后续研究提供参考。1GPX4调控铁死亡与抑郁症的关系1.1GPX4结构及特性GPX4为单体蛋白质，由170个氨基酸组成，是由谷氨酰胺（Gln81）、硒代半胱氨酸（Sec46）、天冬酰胺（Asn137）和色氨酸（Trp136）构成的保守催化活性四联体。Sec46、Gln81和Trp136这3个氨基酸残基之间可形成氢键与静电相互作用，其稳定空间构象对GPX4的催化活性至关重要［11］。此外，GPX4底物种类丰富，可作用于各类脂质过氧化物，以还原型谷胱甘肽（GSH）为氢供体，亦可接受蛋白质巯基及其他还原剂。除单体形式外，其在精子细胞中可以蛋白质聚集体的形式存在［12］。1.2GPX4干预抑郁症的发病机制铁死亡与多种神经疾病的发生密切相关，而GPX4在大脑相关区域表达下调可诱发铁死亡，进而引发抑郁。GPX4可介导吲哚-3-丙酸（IPA）通过核转录因子红系2相关因子2（Nrf2）/Systemxc-/GPX4轴改善抑郁症后心肌缺血/再灌注损伤（MI/R），为抑郁与心血管疾病共病之间提供脑-肠-心轴新机制［13］。铁死亡可损害神经元膜完整性并抑制GPX4抗氧化系统，导致AMPK/mTOR信号失衡和钙稳态失调，协同线粒体功能障碍损害突触可塑性，小胶质细胞M1极化可通过释放IL-6/TNF-α维持神经炎症，最终导致抑郁症状［14］。5-羟色胺受体7敲除高迁移率族蛋白B1（HMGB1）可上调cAMP/PKA和Nrf2/xCT/GPX4通路，减轻缺血性脑损伤、类抑郁行为、M2型小胶质细胞铁死亡及神经炎症［15］。在血红素加氧酶1（HO-1）/GPX4信号通路中，HO-1作为一种应激诱导酶，可分解血红素为强抗氧化剂［16］，其活化可能通过释放游离铁促进芬顿反应引发脂质过氧化，而GPX4缺失可加剧该过程。研究发现，在慢性不可预见性温和应激（CUMS）抑郁模型大鼠中，铁稳态及脂质过氧化相关指标铁轻链蛋白1（Ftl1）、铁重链蛋白1（Fth1）、MDA水平上升，GSH及GPX4水平显著下降，提示铁死亡参与抑郁症发生［17］，且GPX4发挥重要作用。GPX4基因多态性位点c.660T>C（rs713041）的T/T基因型及T等位基因与抑郁症发病相关［18］。孟鲁司特可下调ICR小鼠GPX4表达，进而诱发抑郁样行为［19］。有研究表明，卒中后抑郁（post-strokedepression，PSD）小鼠海马GPX4阳性细胞显著减少，细胞铁死亡可能是PSD小鼠脑组织的重要病理改变［20］。在抑郁样细胞模型中亦发现GPX4表达减少，表明铁死亡参与神经元损伤［21］。酒精暴露可下调GPX4表达，诱导小鼠抑郁及焦虑样行为［22］。抑郁症患者与慢性社会挫败应激（chronicsocialdefeatstress，CSDS）敏感小鼠血清GPX4水平均显著降低，向海马区注射GPX4过表达病毒可阻断CSDS诱导的小鼠抑郁样行为［23］。依达拉奉（EDA）可上调海马中Sirt1、Nrf2、HO-1和GPX4蛋白表达，改善抑郁症状；敲低GPX4或使用抑制剂可逆转EDA的治疗效果［24］。2基于GPX4相关信号通路与铁死亡调控的中医药抗抑郁机制研究2.1溶质载体家族7成员11（SLC7A11）相关信号通路胱氨酸/谷氨酸逆向转运体系统xc⁻由轻链亚基SLC7A11与重链亚基构成，负责将胞外胱氨酸转运入细胞内，用以合成GSH。GPX4以GSH为还原剂，催化脂质过氧化物还原，从而抑制铁死亡的关键执行步骤脂质过氧化。因此，SLC7A11的功能状态间接调控GPX4活性及细胞对铁死亡的敏感性。2.1.1Nrf2/GPX4/SLC7A11信号通路：Nrf2是铁死亡调控中的关键因子，在细胞内抗氧化反应、铁代谢和蛋白质稳态等过程中发挥重要作用，其下游的靶基因SLC7A11和GPX4，在维持细胞氧化还原稳态中发挥重要作用［25］。Nrf2激活可促进GSH合成，并上调SLC7A11及GPX4表达；反之，GSH损耗可促使GPX4失活，脂质过氧化物积累，引发铁死亡［26］。研究表明，颐脑解郁方（刺五加、栀子、五味子、郁金）可通过Nrf2/GPX4/SLC7A11信号通路，上调GPX4蛋白表达，降低ROS水平，从而减轻卒中后抑郁大鼠海马神经元损伤，抑制海马铁死亡和线粒体损伤，改善抑郁症状［27］。2.1.2IRF1/SLC7A11/GPX4信号通路：干扰素调节因子1（IRF1）是参与炎症及氧化应激反应的重要转录因子，可抑制SLC7A11表达，进而引发铁死亡［28］。金银花中的黄酮类成分木犀草素可上调BV-2细胞内铁死亡相关蛋白HO-1、SLC7A11、GPX4和GSH表达，并降低脂质过氧化物、MDA和游离Fe2+水平，从而影响铁死亡标志物；可抑制BV-2细胞中促炎性细胞因子IL-6、TNF-α水平，升高抗炎细胞因子IL-4、IL-10水平，改善CUMS小鼠的抑郁样行为［29］。2.1.3P53/SLC7A11/GPX4信号通路：P53是一种常规的凋亡蛋白，调控P53可有效保护并改善大鼠海马神经元防治抑郁症［30］。在P53、SLC7A11和GPX4组成的信号通路中，P53可与SLC7A11相互作用以降低其基因表达，从而降低对胱氨酸的需求，影响GSH生成，使细胞不能充分处理脂质过氧化物，最后触发铁死亡［31］。P53/SLC7A11/GPX4信号通路被激活可导致神经元线粒体损伤、突触结构破坏和细胞凋亡，产生抑郁症状。地黄饮子由干地黄、巴戟天、山萸肉、肉苁蓉、石斛等组成，其可通过P53/SLC7A11/GPX4信号通路，改善PSD大鼠的抑郁样行为，修复突触超微结构，还可下调铁死亡相关标志物ROS、MDA、Fe²⁺水平，促进P53泛素化，上调SLC7A11、GPX4表达，通过P53/SLC7A11/GPX4信号通路抑制铁死亡，改善抑郁症状［32］。2.2NF-κB相关信号通路NF-κB蛋白家族是机体中调节发育、免疫与应答、炎症及癌症的关键核转录调节因子［33］。当NF-κB信号通路被阻断表达时，可改变树突和轴突形态［34］，影响神经干细胞早期分化［35］，过度激活则可抑制BDNF表达［36］。NF-κB信号通路在铁死亡中的作用具有环境依赖性，尽管NF-κB信号传递能够被激活，但其在激活后可被细胞内其他机制所抑制，从而避免因过度激活而产生的不良影响，然而当ROS在线粒体中产生时，NF-κB信号传导被过度激活。GPX4可通过减少NF-κB信号传导途径的反应，减弱坏死性炎症反应并抑制炎症因子［37］。2.2.1沉默信息调节因子1（SIRT1）Nrf2/NF-κB信号通路：SIRT1是一种依赖NAD+的去乙酰化酶，可通过去乙酰化修饰同时调控Nrf2与NF-κB的活性［38］。激活SIRT1可增强Nrf2的转录功能并抑制NF-κB，从而协同提升抗氧化与抗炎能力。研究发现，红花活性成分羟基红花黄色素A，可上调慢性应激抑郁大鼠海马SIRT1与Nrf2蛋白表达，抑制NF-κB磷酸化，同时提高GPX4与SLC7A11水平，减轻小胶质细胞活化与铁死亡，改善抑郁症状［39］。2.2.2TLR4/NF-kB信号通路：TLR4是模式识别受体（PRR）家族中的一员，属于Ⅰ型跨膜糖蛋白，其具有诱发炎症反应的特性。TLR4/NF-κB通路是炎症反应的核心调控者［40］，其激活可上调促炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-6等，并促进ROS和脂质过氧化物生成，从而加剧铁死亡。在抑郁症中，TLR4被激活，促使小胶质细胞从静息态向促炎表型（M1型）转化，磷酸化NF-κB，释放促炎性细胞因子，诱导铁死亡，加剧神经元损伤。柴胡活性成分柴胡皂苷B2可改善CUMS小鼠抑郁样行为，在小胶质细胞中降低铁死亡相关标志物ROS、ACSL4和转铁蛋白受体1（TFR1）等表达，上调GPX4、SLC7A11、FTH和GSH等铁死亡相关蛋白水平。柴胡皂苷B2通过TLR4/NF-κB通路以GPX4依赖性方式发挥抗铁死亡和抗神经炎症作用［41］。2.3脑源性神经营养因子（BDNF）/Nrf2/GPX4信号通路BDNF是维持神经元存活与可塑性的关键神经营养因子，其表达下调是抑郁症的重要病理特征［42-43］。BDNF表达降低可导致神经元失去必要的营养支持，进而造成神经元萎缩及突触可塑性下降，引发抑郁症［43］。BDNF可能通过激活Nrf2转录活性，从而促进GPX4表达，减少脂质过氧化和抑制铁死亡［44］。研究发现，积雪草苷可抑制慢性束缚应激小鼠海马区小胶质细胞的激活，上调BDNF及其受体pTrkB表达，并增加PSD95和DCX表达，激活Nrf2磷酸化，上调GPX4、SLC7A11和HO-1表达，改善线粒体损伤，减少线粒体膜破裂和嵴结构破坏，直接支持其抑制铁死亡作用，改善抑郁症症状［45］。2.4Nrf2/GPX4/GSH信号通路Nrf2/GPX4/GSH信号通路是经典的铁死亡途径，还原性GSH作为重要抗氧化剂与代谢调节物，是GPX4发挥作用的必需辅因子［46］。铁死亡发生时，铁离子堆积与活性氧爆发消耗GSH，导致GPX4失活，脂质过氧化产物（如MDA）累积［47］。此外，脂氧合酶对多不饱和脂肪酸的氧化，以及酰基辅酶A合成酶长链家族成员4、溶血卵磷脂酰基转移酶3对花生四烯酸酯化并入膜磷脂的过程，共同推动铁敏感性脂质过氧化［48］。在抑郁症中，Nrf2/GPX4/GSH信号通路的激活可减轻ROS对线粒体的损伤，维持线粒体的正常结构和功能，从而保护神经元的正常功能，减轻氧化应激，调节神经递质水平，改善抑郁症状。宋永贵等［49］研究发现，莪术烯具有抗抑郁潜力，可降低小鼠海马ROS水平，修复线粒体嵴结构，上调Nrf2蛋白表达，选择性激活GPX4基因，促进GSH合成，通过Nrf2/GPX4/GSH信号通路调控铁死亡，从而发挥抗抑郁作用。2.5丝裂原细胞外激酶（MEK）/ERK信号通路MEK/ERK信号通路是细胞内介导炎症反应、氧化应激、凋亡等生物过程的信号传导途径［50-51］，在铁死亡中，ERK激活可能抑制胱氨酸转运体SLC7A11，减少GSH合成，下调GPX4表达，削弱细胞的抗氧化能力，从而增强铁死亡敏感性［52］。磷脂酰乙醇胺结合蛋白1（PEBP1）水平升高可导致细胞对GPX4抑制剂RSL3的敏感性增加，而PEBP1含量下降可降低细胞对铁死亡的敏感性［53］。MEK/ERK通路在抑郁症中受到PEBP1介导的抑制，导致神经可塑性下降和铁死亡激活。逍遥散为疏肝解郁方剂，其所含的133种活性成分可调控43个抑郁症相关基因，改善CUMS小鼠抑郁样行为，上调海马ERK1/2、p-ERK1/2、GPX4表达，下调PEBP1、FTH1、ACSL4及COX2表达，其通过PEBP1-GPX4介导铁死亡，发挥抗抑郁作用［54］。3小结GPX4作为调控铁死亡的关键蛋白，其功能受损可通过诱发脂质过氧化、破坏神经元完整性并加剧神经炎症，从而参与抑郁症的病理进程。现有研究表明，中医药可能通过干预与该酶相关的多条信号通路发挥抗抑郁效应。其潜在机制主要包括改变突触可塑性、抑制神经炎症、改善BDNF、控制神经胶质细胞活化等，可激活Nrf2通路增强细胞的抗氧化防御能力，抑制NF-κB介导的神经炎症反应，调节BDNF水平以促进神经保护，以及影响MAPK等应激信号通路，调整细胞对铁死亡的敏感性，涉及SLC7A11、NF-κB、BDNF、Nrf2和MEK/ERK信号通路。但该领域研究仍处于初步阶段，目前直接聚焦于中医药调控GPX4防治抑郁症的高质量机制研究仍较为有限，尤其复方整体研究匮乏，多数结论源于动物实验，临床转化证据薄弱，且对通路间协同互作的机制探讨不足，研究表明GPX4可调控铁死亡，但其通过HPA轴和单胺类神经递质防治抑郁症的调控机制尚未完全明确。今后亟待开展更多深入的基础研究以阐明其精确靶点与网络，并逐步推动相关的临床验证，从而为抑郁症的中医药防治提供更坚实的科学依据。参考文献[1]何仁可,程岗,张剑宁.抑郁症相关神经生物学机制的研究进展[J].中华神经外科疾病研究杂志,2025,19(1):129-132.[2]LuJ,XuX,HuangY,etal.PrevalenceofdepressivedisordersandtreatmentinChina:across-sectionalepidemiologicalstudy[J].LancetPsychiatry,2021,8(11):981-990.DOI:10.1016/S2215-0366(21)00251-0.[3]王浩,王珑.抑郁症发病过程中微RNA调控作用机制研究进展[J].中国医药导报,2024,21(36):38-43.DOI:10.20047/j.issn1673-7210.2024.36.07.[4]LinR,LiuL,SilvaM,etal.HederageninProtectsPC12CellsAgainstCorticosterone-InducedInjurybytheActivationofthePI3K/AKTPathway[J].FrontPharmacol,2021,12:712876.DOI:10.3389/fphar.2021.712876.[5]杨杨,袁海宁,王娣,等.抑郁相关中医药研究的分析与思考[J].中华养生保健,2023,41(15):67-69,75.[6]刘晶晶,周媛,张小健,等.疏肝化瘀解郁汤结合针刺治疗卒中后抑郁效果及对患者身心健康影响[J/OL].中华中医药学刊,1-11[2025-03-13]./kcms/detail/21.1546.R.20250221.1652.027.html.[7]黄辰杰,樊明理,施学丽.基于铁死亡理论探讨中医药防治抑郁症的研究进展[J].中国实验方剂学杂志,2025,31(4):307-314.DOI:10.13422/ki.syfjx.20241242.[8]RochetteL,DogonG,RigalE,etal.LipidPeroxidationandIronMetabolism:TwoCornerStonesintheHomeostasisControlofFerroptosis[J].IntJMolSci,2022,24(1):449.DOI:10.3390/ijms24010449.[9]JangN,KimIK,JungD,etal.RegulationofFerroptosisinCancerandImmuneCells[J].ImmuneNetw,2025,25(1):e6.DOI:10.4110/in.2025.25.e6.[10]ZhaiT,WangB,ShiC,etal.TheInterplayBetweenEndoplasmicReticulumStressandFerroptosisinNeurologicalDiseases[J].NeurochemRes,2025,50(2):99.DOI:10.1007/s11064-025-04348-4.[11]DixonSJ,LembergKM,LamprechtMR,etal.Ferroptosis:aniron-dependentformofnonapoptoticcelldeath[J].Cell,2012,149(5):1060-1072.DOI:10.1016/j.cell.2012.03.042.[12]ChenX,YuC,KangR,TangD.IronMetabolisminFerroptosis[J].FrontCellDevBiol,2020,8:590226.[13]MuX,FengL,WangQ,etal.Decreasedgutmicrobiome-derivedindole-3-propionicacidmediatestheexacerbationofmyocardialischemia/reperfusioninjuryfollowingdepressionviathebrain-gut-heartaxis[J].RedoxBiol,2025,81:103580.DOI:10.1016/j.redox.2025.103580.[14]LiuX,LuoQ,ZhaoY,etal.TheFerroptosis-MitochondrialAxisinDepression:UnravelingtheFeedforwardLoopofOxidativeStress,MetabolicHomeostasisDysregulation,andNeuroinflammation[J].Antioxidants(Basel),2025,14(5):613.DOI:10.3390/antiox14050613.[15]DuO,WuC,YangYX,etal.Highmobilitygroupbox1,anovelserotoninreceptor-7negativemodulator,contributestoM2microglialferroptosisandneuroinflammationinpost-strokedepression[J].FreeRadicBiolMed,2025,237:666-683.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2025.06.025.[16]莫苗苗,王有琼,谢思敏,等.基于HO-1/GPX4信号通路探讨依达拉奉对脑卒中后抑郁大鼠的影响[J].中国药理学通报,2025,41(7):1354-1359.DOI:10.12360/CPB202411068.[17]孟繁昊,王珑.基于氧化应激-铁死亡针刺抗抑郁中枢机制研究进展[J].现代中西医结合杂志,2024,33(12):1740-1745,1752.DOI:10.3969/j.issn.1008-8849.2024.12.025.[18]WignerP,CzarnyP,SynowiecE,etal.Variationofgenesinvolvedinoxidativeandnitrosativestressesindepression[J].EurPsychiatry,2018,48:38-48.DOI:10.1016/j.eurpsy.2017.10.012.[19]AyijiangS,TiliwaerdeM,YangY,etal.MontelukastInducesDepressive-LikeBehaviourinICRYoungMiceThroughOxidativeStressandInflammatoryResponse[J].BasicClinPharmacolToxicol,2025,136(5):e70033.DOI:10.1111/bcpt.70033.[20]赵源.谷胱甘肽代谢异常引发铁死亡在卒中后抑郁中的作用机制研究[D].重庆:中国人民解放军陆军军医大学,2024.[21]LiE,YinH,SuM,etal.Inhibitionofferroptosisalleviateschronicunpredictablemildstress-induceddepressioninmiceviatsRNA-3029b[J].BrainResBull,2023,204:110773.DOI:10.1016/j.brainresbull.2023.110773.[22]XuC,XiongQ,TianX,etal.AlcoholExposureInducesDepressiveandAnxiety-likeBehaviorsviaActivatingFerroptosisinMice[J].IntJMolSci,2022,23(22):13828.DOI:10.3390/ijms232213828.[23]党若之.依达拉奉和Gpx4在慢性社会挫败应激所致小鼠抑郁样行为中的作用及机制[D].重庆:重庆医科大学,2022.[24]DangR,WangM,LiX,etal.Edaravoneamelioratesdepressiveandanxiety-likebehaviorsviaSirt1/Nrf2/HO-1/Gpx4pathway[J].JNeuroinflammation,2022,19(1):41.DOI:10.1186/s12974-022-02400-6.[25]高猎防,马俊远,郑梦晓,等.基于Nrf2/SLC7A11/GPX4通路调控铁死亡探讨黄连厚朴汤对溃疡性结肠炎模型小鼠的影响[J].海南医科大学学报,2025,31(21):1630-1638.DOI:10.13210/ki.jhmu.20250221.005.[26]LiuH,JohnstonLJ,WangF,etal.TriggersfortheNrf2/ARESignalingPathwayandItsNutritionalRegulation:PotentialTherapeuticApplicationsofUlcerativeColitis[J].IntJMolSci,2021,22(21):11411.DOI:10.3390/ijms222111411.[27]ZhangY,TangQ,YaoJ,etal.Yi-Nao-Jie-YuPrescriptionRelievesPost-StrokeDepressionbyMitigatingFerroptosisinHippocampalNeuronsViaActivatingtheNrf2/GPX4/SLC7A11Pathway[J].JNeuroimmunePharmacol,2025,20(1):35.DOI:10.1007/s11481-024-10167-1.[28]LangZ,YuS,HuY,etal.GinsenosideRh2promoteshepaticstellatecellferroptosisandinactivationviaregulationofIRF1-inhibitedSLC7A11[J].Phytomedicine,2023,118:154950.DOI:10.1016/j.phymed.2023.154950.[29]ZhouY,HuangY,YeW,etal.Cynarosideimproveddepressive-likebehaviorinCUMSmicebysuppressingmicroglialinflammationandferroptosis[J].BiomedPharmacother,2024,173:116425.DOI:10.1016/j.biopha.2024.116425.[30]杜帅霖,郝志成,张策,等.基于JNK/c-Myc/p53信号通路探讨酸枣仁汤对抑郁模型大鼠的干预作用[J].中国实验方剂学杂志,2025,31(5):12-19.DOI:10.13422/ki.syfjx.20241338[31]JiangL,KonN,LiT,etal.Ferroptosisasap53-mediatedactivityduringtumoursuppression[J].Nature,2015,520(7545):57-62.DOI:10.1038/nature14344.[32]YangZ,JiangY,XiaoY,etal.Di-Huang-Yin-ZiregulatesP53/SLC7A11signalingpathwaytoimprovethemechanismofpost-strokedepression[J].JEthnopharmacol,2024,319(Pt2):117226.DOI:10.1016/j.jep.2023.117226.[33]黄小圆,田旭升.基于NF-κB信号通路针灸治疗抑郁症的研究进展[J].针灸临床杂志,2024,40(7):100-105.DOI:10.19917/ki.1005-0779.024143.[34]GutierrezH,HaleVA,DolcetX,etal.NF-kappaBsignallingregulatesthegrowthofneuralprocessesinthedevelopingPNSandCNS[J].Development,2005,132(7):1713-1726.DOI:10.1242/dev.01702.[35]ZhangY,LiuJ,YaoS,etal.NuclearfactorkappaBsignalinginitiatesearlydifferentiationofneuralstemcells[J].StemCells,2012,30(3):510-524.DOI:10.1002/stem.1006.[36]MaqboolA,LattkeM,WirthT,etal.Sustained,neuron-specificIKK/NF-κBactivationgeneratesaselectiveneuroinflammatoryresponsepromotinglocalneurodegenerationwithaging[J].MolNeurodegener,2013,8:40.DOI:10.1186/1750-1326-8-40.[37]LiJY,YaoYM,TianYP.Ferroptosis:ATriggerofProinflammatoryStateProgressiontoImmunogenicityinNecroinflammatoryDisease[J].FrontImmunol,2021,12:701163.DOI:10.3389/fimmu.2021.701163.[38]LiuH,WangW,WengX,etal.TheH3K9histonemethyltransferaseG9amodulatesrenalischemiareperfusioninjurybytargetingSirt1[J].FreeRadicBiolMed,2021,172:123-135.DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2021.06.002.[39]HeJ,HeM,YangP,etal.ActivationofSIRT1byHydroxysafflorYellowAAttenuatesChronicUnpredictableMildStress-InducedMicrogliaActivationandIronDeathinDepressedRats[J].BrainBehav,2025,15(3):e70385.DOI:10.1002/brb3.70385.[40]XuX,PiaoHN,AosaiF,etal.ArctigeninprotectsagainstdepressionbyinhibitingmicroglialactivationandneuroinflammationviaHMGB1/TLR4/NF-κBandTNF-α/TNFR1/NF-κBpathways[J].BrJPharmacol,2020,177(22):5224-5245.DOI:10.1111/bph.15261.[41]WangX,LiS,YuJ,etal.SaikosaponinB2amelioratesdepression-inducedmicrogliaactivationbyinhibitingferroptosis-mediatedneuroinflammationandERstress[J].JEthnopharmacol,2023,316:116729.DOI:10.1016/j.jep.2023.116729.[42]MonteiroBC,MonteiroS,CandidaM,etal.RelationshipBetweenBrain-DerivedNeurotroficFactor(Bdnf)andSleeponDepression:ACriticalReview[J].ClinPractEpidemiolMentHealth,2017,13:213-219.DOI:10.2174/1745017901713010213.[43]黄辰杰,施学丽,樊明理,等.脑源性神经营养因子信号通路在中医药干预抑郁症中的作用机制研究进展[J].天然产物研究与开发,2025,37(6):1170-1185.DOI:10.16333/j.1001-6880.2025.6.020.[44]QiuT,YinY,LiB,etal.PDLLA/PRGD/β-TCPconduitsbuildtheneurotrophin-richmicroenvironmentsuppressingtheoxidativestressandpromotingthesciaticnerveregeneration[J].JBiomedMaterResA,2014,102(10):3734-3743.DOI:10.1002/jbm.a.35078.[45]ZhouA,FengHY,FanCN,etal.AsiaticosideAttenuatesChronicRestraintStress-InducedHippocampalCA1NeuronalFerroptosisviaActivatingBDNF/Nrf2/GPX4SignalingPathway[J].DrugDesDevelTher,2025,19:793-810.DOI:10.2147/DDDT.S509208.[46]宋琪,夏木西卡玛尔•阿不都呼甫尔,杨丽斌.还原型谷胱甘肽联合益生菌辅助治疗对2型糖尿病患者糖脂代谢、炎症以及氧化应激指标的影响[J].国际检验医学杂志,2024,