药物评价学资料

《药物评债学》

第1、2章概述

第一部分新药评价的目的和意义及新药评价简史

★药品是以安全、有效、质量可控为特征的特殊商品。

新药的注册申请：绝对意义上的新药

新药管理的注册申请：改变剂型、途径、适应症的新药

新药评价简史

1.古代新药评价-经验尝试

2.近代新药评价-实验验证：（1800年~1950年）

3.现代新药评价-药政管理

★新药评价的目的和意义

目的：使安全、有效、优质、稳定的药品上市。

意义：防止药害，保障人民群众健康；

防止假药，维护社会稳定（三乱）；

学科发展，为我国新药评价与国际市场接轨奠定基础o

第二部分新药评价的内容

★新药评价的内容（按学科）

■药学评价：性质、工艺、鉴定、质量标准等。

■临床前药理评价：主要药效学、一般药理学、药代动力学。

■临床前毒学评价：急毒、长毒、毒代动力学、特殊毒性（遗传、生殖和致癌）、局部用药毒性、过敏性、局部刺激

性、依赖性。

■临床药理学评价：『IV期临床试验

★新药分类（按新药审批办法）

■中药、天然药物

■化学药品

■生物制品：治疗用生物制品；预防用生物制品

★中药、天然药物注册分类

1.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。

2.新发现的药材及其制剂。

3.新的中药材代用品。

4.药材新的药用部位及其制剂。

5.未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。

6.未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。

7.改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。

8.改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。

9.已有国家标准的中药、天然药物。（广6为新药）

★化学药品注册分类

1.未在国内外上市销售的药品；

2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂；

3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品；

4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。

5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。

6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。（1~2为新药）

第三部分新药评价程序

★基本程序：以药理学为主流程，针对新药的两次申报，分临床前和临床两大阶段,主要有以下三大过程：发现

新药、评选新药、审批新药（IND和NDA）。

★评价用的药品类型：临床研究用新药（IND）、注册新药（NDA）

美国药害报告我国药害报告

1994年美国药害概况：■1994年有250万人因药物不良反应住院，19.2万人死亡，

■占总住院病因的是传染病死亡人数的10倍；

■占65岁以上病人住院病因的25%：■至1990年,因药物造成永久性耳聋占所有儿童耳聋的6族

■占住院死亡人数的0.2做以上，达100多万人，并以2~4万人/年递增；

1966-1996年美国药害概况：■中药药害增加；

■严重药物不良反应占住院人数的6.9%■药物不良反应报告制度不力。

■药物引起死亡占住院人数的0.32%：

■药害为第4大死亡原因。

★我国2006-2007年主要药害事件

■“齐二药”假药案件（亮菌甲素注射液）：急性肾功能衰竭致至少10人死亡。

■“欣弗”劣药案：11人死亡。

■“广东佰易”案：涉嫌药品已流向国内12个省（区、市）。

■奥美定案：30万人使用过。

世界上重大药害事1

时间1937-19381939-194919531959-19621959-19621964-19701966-1972

反应停

药名磺胺酣剂甘汞非那西丁三苯乙醇氯碘喳咻己烯雌酚

（沙利度胺）

国家美国美国欧美欧洲澳洲日本美国日本美国

受害数/死亡数358/107/5852000/12000/60001000/11000/300/

★ICH:1991年成立，1届/2年，总部：日内瓦

组成：三方六单位（美国、日本、欧盟）

作用：招集并组织会议；制订和修订法规；协调药品管理和药品生产

★CR0（合同研究组织）：服务范围：

1.药品申报及费料准备，包括撰写临床报告、申报材料、协助申报等

2.起草试验方案、CRF表等

3.制定S0P

4.组织试验，包括提供实验室、多中心、质控等

5.数据处理包括设盲、统计等

IND新药评选的程序

IIIIII

药理初筛主要药效一般机制

合成合成新药稳定工艺中试

植化（中药）初提成分鉴定中试

毒性急毒长毒及特殊毒性

药代吸收分布排泄药动学

制剂剂型确定生物利用度处方优化

分析定性定量稳定性及质量标准

NDA新药评选的程序

I期II期III期IV期

药理补充疗效疗效扩大疗效

合成供药工艺改进正式生产供药

植化（中药）供药工艺改进正式生产供药

毒性耐受性补充补充

药代人药动用药方案

制剂最佳剂型、处方工艺

分析留样稳定性试验质量标准修订

★决定新药最终能否成为特殊商品的依据是临床评价的结果

12IntroductionProductsurveillancePhaseIV

11Registration

10

9P

Y8H

EA

A7R

R6M

S5

4R

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D

2

1

0

第3章原料药的药学研究

•概述

•原料药的研究：制备工艺研究

•原料药的研究：结构确证研究

•SFDA新药研究及申报相关文件简介

•原料药的研究：质量标准研究及制订

•原料药的研究：稳定性研究

一、概述

★药学评价:

♦概念：新药的药学评价是从化学方面对新药进行研究和考察，以确保药品的质量，达到标准化、规范化。

♦对象：原料药和制剂。

♦主要内容：合成（植物提取）、分析、药剂、中试生产。★

♦工作安排：

1.寻找新药阶段：设计、合成（提取）、筛选新药。

2,确定新药阶段：结构确证、理化性质（性状、臭、味、溶解性、稳定性等）

3.临床前评价：药学评价的主要工作阶段。

•原料药：生产工艺、质量研究、质量标准、稳定性、包装。

•制剂：确定剂型、制剂工艺研究、质量标准、稳定性、包装。

4.临床评价阶段：中试生产工艺优化、完善质量标准（修订或增定）、长期稳定性。

5.申请新药注册阶段：提供全部新药研究申请资料、长期毒性试验资料、临床研究结果、原料药及制剂生

产和质量控制及方法验证、稳定性试验资料•、环境影响分析等。

新药注册分类及申报资料要求

★中药、天然药物：9类；申报资料33份。

★化学药品：6大类；申报资料32份。

生物制品：15大类；申报资料38份。

新药（化学药品）申报资料项目

第一部分综述资料（1-6）

1、药品名称。

2、证明性文件。

3、立题目的与依据。

4、对主要研究结果的总结及评价。

5、药品说明书、起草说明及相关参考文献。

6、包装、标签设计样稿。

第二部分药学资料（7-15）

7.药学（原料、制剂）研究资料综述

8.原料药生产工艺的研究资料;制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

9.确证化学结构或组分的试验资料及文献资料。

10.质量:研究工作的试验及文献资料。

11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

12.样品的检验报告书。

13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告|九

14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

第三部分药理毒理资料（16-27）

第四部分临床资料（28-32）

原料药制备工艺研究（新药申报资料之八）

1.合成工艺路线的选择:文献调研、知识产权、反应条件、产率、劳保与环保等。

2.起始原料和试剂的要求:来源、质量标准、检验报告、溶剂选择、内控标准。

3.合成工艺流程及操作步骤:工艺流程图、详细的操作步骤、各步反应终点判断。

4.中间体的研究及质量控制:中间体的理化性质、初步的结构确证、纯度及杂质、质量标准。

5.工艺数据积累及工艺的优化与中试:工艺数据报告、工业化生产的条件和设备及原材料等、工艺的成熟度及

经济指标、产品及中间体质量标准的修订、经济指标核算、工艺流程各单元的操作规程。

6."三废"的处理:制定"三废"处理方案，符合国家环境保护要求。

7.工艺的综合分析:对工艺的优势与不足进行全面分析和综合评价。

中试生产中的几个关键问题

L设备材质与形式的选择与确定

2.搅拌器类型及搅拌速度的选择与确定

3.反应釜传热面积的调整

4.精制、结晶、分离、干燥等单元操作设备的选择与确定

新药的中试生产规模

★《中国药典》（2010年版）对中试量的规定

•片剂至少应为10,000片，胶囊剂至少应为10,000粒，大体积包装制剂，每批放大规模数量至少为

各项试验所需总量的10倍，特殊品种或制剂根据情况而定。各项试验指的是稳定性试验。

以终产品的批量确定

•单剂量的10000倍以上确定各步放大系数适用于小剂量品种

•终产品产量达到公斤级确定各步放大系数适用于大剂量品种如头抱类

以规模化生产设备的要求来确定

•单元反应器体积不小于20友升，但对步骤长的反应对前面的要求很苛刻，•般不小于50-100倍

FDA对中试生产的要求：

中试生产新技术/设备的应用

1.全自动实验室化学合成反应器

2.全自动实验室反应量热器

3.反应液的在线测试一在线反应红外分析系统

4.在线颗粒度分析仪

撰写提纲（新药申报资料之八）

前言六、晶型的制备

一、合成反应路线七、"三废"处理及工艺综合分析

二、工艺流程图八、原料与试剂来源及标准

三、详细操作步骤参考文献

四、各步反应监控及质量控制试验承担单位、人员和日期等相关信息

五、精制方法及质量监控附件

化学结构确证（新药申报资料之九）

基本过程和要求：以现代波谱分析方法为上,结合相关分析方法,以及经典理化分析和元素分析,获得相关图谱

和数据，进行科学解析，以确证药物的分子结构。

★结构确证的主要内容：

1.元素分析

•目的：获得组成药物的元素种类及含量。

•要求：经比较测试结果与理论结果差值的大小（一般要求误差不超过0.3%）,即可初步判定供试品与

目标物的分子组成是否一致。

•新方法：对于因药物自身结构特征而难于进行元素分析时，在保证高纯度情况下可采用高分辨质谱方

法获得药物元素组成的。

2.紫外光谱（UV）

3.红外光谱（IR）

4.核磁共振（NMR,H谱、C谱）

•目的：获得药物组成的某些元素在分子中的类型、数目、相互连接方式、周围化学环境、甚至空间排

列等信息，进而推测出化合物相应官能团的连接状况及其初步的结构。

•常用的元素：氢核磁共振谱（1H-NMR）和碳核磁共振谱（13C-NMR）等。

•重要参数：化学位移（6）、偶合常数（J值）、峰形、积分面积等。

5.质谱分析（MS）

•目的：原子量和分子量的测定、同位素的分析、定性或定量分析

•重要参数：分子离子峰、碎片峰、丰度等

•仪器：MSGC-MSLC-MSLC-MS-MS等

•离子源：日ClFABMALDIAPI（ESIAPCIAPPI）

•质量分析器：四级杆、离子阱、飞行时间质谱计等

6.热分析（热重TG、差热DSC）

•日的：用于药物的物理常数、熔点和沸点的确定，对药物吸附/结晶水和吸附/结晶溶剂进行分析，分

析药物熔融时的分解情况等。

•主要方法：差示扫描量热法（DSC）、差热分析法（DTA）、热重分析（TGA）。

7.X-射线衍射（XRSD、XRPD）

•单晶X-射线衍射

•粉末X-衍射

8.圆二色谱（CD）

★手性药物的结构确证

1992年FDA发布手性药物指导原则，要求所有在美国上市的消旋体新药，生产者均需提供详细报告，说明

药物中所含对映体各自的药理作用、毒性和效果。2006年12月19日,SFDA发布了《手性药物质量控制研究技术

指导原则》。

构型确证：

直接法：单晶X射线（XRSD）

间接法：圆二色谱（CD）、旋光光谱（ORD）、核磁共振（NMR）的NOESY或NOE谱）、手性柱色谱（ChiralHPLC

和ChiralGC）。

综合解析

遵循简明扼要、有机、合理、深入的原则。

■新化学实体的药物

■对于已有文献报道的药物

■对原料药制备工艺的分析

撰写提纲（新药申报资料之九）

■化学结构式、分子式和分子量•核磁共振氢谱

■供确证化学结构用样品的制备•核磁共振碳谱

■★确证化学结构的方法•质谱

•理化常数•热分析

•元素分析•粉末X-射线衍射

•红外吸收光谱综合解析

•紫外吸收光谱参考文献

SFDA关于新药研究技术指导文件

■化学药：颁布29项，其中18项涉及药学评价。

■中药及天然药物：13项。

■生物制药：26项。

SFDA关于新药研究与申报主要文件

1.发布化学药物稳定性研究等16个技术指导原则的通知（2005-03-18）

2.印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知（2007-02-02）

3.公布新修订的《药品注册管理办法》（2007-07-11）

•2007年6月18日SFDA局务会议通过，2007年10月1起执行

4.发布吸入制剂质量控制等5个药物研究技术指导原则（2007-10-23）

5.发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知（2008-01-10）

6.发布化学药品技术标准等5个药品审评技术标准（2008-06-11）

7.化学药品技术标准等5个药品审评技术标准（2009年

8.药品研究色谱数据工作站及色谱数据管理要求（20090525）

9.关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（2010年9月25日）

10.化学药物稳定性研究等16个技术指导原则

1）化学药物稳定性研究技术指导原则

2）化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则

3）化学药物杂质研究的技术指导原则

4）化学药物制剂研究基本技术指导原则

5）化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

6）化学药物残留溶剂研究的技术指导原则

7）化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

8）化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则

9）化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则

10）化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则

11）化学药物急性毒性试验技术指导原则

12）化学药物长期毒性试验技术指导原则

13）化学药物一般药理学研究技术指导原则

14）化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则

15）化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则

16）化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则

11.吸入制剂质量控制等5个药物研究技术指导原则

1）吸入制剂质量控制研究技术指导原则

2）化学药物口服缓释制剂药学研究技术指导原则

3）合成多肽药物药学研究技术指导原则

4）药物遗传毒性研究技术指导原则

5）药物非临床依赖性研究技术指导原则

12.手性药物质量控制研究等4个技术指导原则

1）抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则

2）手性药物质量控制研究技术指导原则

3）药物生殖毒性研究技术指导原则

4）细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则

13.化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求

1）化学药品注射剂基本技术要求（试行）

2）多组分生化药注射剂基本技术要求（试行）

14.新修订的《药品注册管理办法》

1）正文：十五章，一百七十七条。

2）附件：六件。

附件1：中药、天然药物注册分类及申报资料要求

附件2:关于化学药品注册分类及申报资料要求

附件3：生物制品注册分类及申报资料要求

附件4：药品补充申请注册事项及申报资料要求

附件5:药品再注册申报资料项目

附件6：新药监测期期限表

15.化学药品技术标准等5个药品审评技术标准（2009年）

1）化学药品技术标准

2）多组分生化药技术标准

3）中药质量标准不明确的判定标准及处理原则

4）含濒危药材中药品种处理原则

5）化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准

16.关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知（20100925发布,20110412说明）

1）提高我国药物研发的质量和水平，逐步实现与国际接轨。

2）CTD（CommonTechnicalDocument,CTD,通用技术文件）

3）附件2化学药品注册分类3、4、5和6的生产注册申请的药学部分申报资料，可参照印发的CTD格式整理提

交，同时提交电子版。

4）《化学药品CTD格式申报资料撰写要求》

SFDA新药质量研究的相关技术指导原则

1）化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则

2）化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则

3）化学药物杂质研究的技术指导原则

4）化学药物残留溶剂研究的技术指导原则

质量标准建立的基本过程

1）★质量研究内容的确定

•药物的特性

•药物的制备工艺

•药物的稳定性

2）★方法学研究

•方法的选择：文献依据、理论依据、试验依据。

•方法的验证：鉴别重点考察方法的专属性；检查重点考察方法的专属性、灵敏度和准确性，有关物质

和含量测定通常采用两种或以上方法进行比较研究。

3）质量标准项目及限度的确定

•安全性和有效性

•通用性和针对性

•药典及文献依据和试验依据

4）质量标准的制定

•根据质量研究项目和限度，参照药典的规范用语及格式制定。

•内容：⑴药品名称⑵结构式，分子式，分子量⑶含量限度⑷性状⑸理化性质⑹鉴别⑺检查⑻含量⑼类

别⑩规格（11）贮藏⑫有效期

5）质量标准的修订

•质量标准的阶段性：临床研究用质量标准、生产用用试行质量标准、生产用正式质量标准。★

•质量标准的修订：药物研发进程、分析技术发展、产品质量数据的累积、生产工艺放大和成熟、处方

工艺变更、改换原料药生产单位。

★药物的质量研究（新药申报资料之十）

（-）质量研究用样品和对照品

1）质量研究•般采用试制的多批（至少3批）样品

2）临床前的质量研究采用有一定规模制备的3批样品

3）新的对照品应进行结构确证和质量研究工作，制定质量标准

（-）原料药质量研究的一般内容

1）性状：外观、色泽、臭、味、结晶性状、粒度大小、吸湿性、风化性、挥发性。

★晶型：

研究对象——难容性多晶型药物。

研究方法——熔点、红外光谱、热分析、X-射线衍射、核磁共振。建立晶型鉴别方法和纯度检

查项目，设置为稳定性考察指标。

2）理化性质：理化常数、油水分配系数、解离度、立体异构。

3）鉴别：化学反应法、色谱法、光谱法。至少采用两种或以上的方法。

★有机杂质的定量方法：多采用HPLC,有时采用TLC和GCo

★HPLC的定量方法：

外标法（杂质对照品法）；

加校正因子的工成分自身对照法;

不加校正因子的一成分自身对照法;

峰面积归一化法。

★HPLC理想的定量方法：已知杂质对照品法与未知杂质不加校正因了的主成分E］身对照法相

结合。

4）检查：•般杂质、有关物质、残留溶剂、晶型、粒度、溶液的酸碱度和澄清度及颜色、干燥

失重和水分、立体异构、热源等。

★原料药的杂质限度（超出范围则要进行安全性研究）

最大日剂量报告限度鉴定限度质控限度

W2g0.05%0.10%或l.Omg（取最小值）0.15%或l.Omg（取最小值）

>2g0.03%0.05%0.05%

5）含量测定：

•通常采用两种方法进行对比，一般首选容量分析法。★

•色谱法（HPLC、GC）为含量测定的常用方法之一。HPLC色谱柱填充剂首选十八烷基硅烷键合硅

胶；流动相首选甲醇-水或乙廉-水系统。定量方法有外标法和内标法。

•紫外分光光度法•般不用于原料药的含量测定。

•化学药品一般限度最低定为98.0%以上。

•容量分析法:滴定液一般消耗20ml；精密度RSDS0.2%,n=5：准确度：回收率99.7%—100.3%,n

=5。★

•HPLC：精密度RSDS2%,n=5：准确度：制剂的高中低剂量，回收率98%—102%,n=9：线性

n=5-7,叱0.999。★

（三）制剂质量研究的一般内容

⑴性状：制剂的性状是考察样品的外形和颜色。

⑵鉴别：鉴别试验一般至少采用二种以上不同类的方法，如化学法和HPLC法等。

⑶检查：各种制剂需进行的检查项目，除应符合相应的制剂通则中的共性规定外，还应根据其特性、

工艺及稳定性考察结果，制订其他的检查项目。

（4）含量（效价）测定：通常应采用专属、准确的方法对药物制剂的含量（效价）进行测定。

•色谱法：HPLC、GC。为制剂含量测定的首选方法。★

•紫外分光光度法

•比色法或荧光分光光度法

（四）方法学研究

撰写提纲（新药申报资料之十）

1.名称2.供试验样品

3.性状11.神盐检查

4.化学方法鉴别12.干燥失重

5.紫外光谱13.有关物质检查研究

6.吸收系数14.有机挥发性物质检查

7.红外吸收光谱15.含量测定方法研究

8.氯化物检查参考文献

9.炽灼残渣检查试验承担单位、人员和口期等相关信息

10.重金属检查

质量标准的制订（新药申报资料之十一）

•质量标准制订的一般原则

确定控制产品质量的项£1和限度,制订出合理、可行的、并能反映产品特征的和质量变化情况的质量标准。

分析方法应符合“准确、灵敏、简便、快速”的原则。

•质量标准项目和限度的确定

原料药质量标准中的项目及检查项忖

制剂质量标准中的项目及检查项目

•质量标准的格式和用语

•质量标准的起草说明

研发者应详述质量标准中各项目设置及限度确定的依据

撰写提纲（新药申报资料之十一）

•质量标准（草案）：参照药典格式，名称、化学结构、含量标准（制剂一标示量）、

性状、鉴别、检查、含量测定、类别、贮藏。

•对照品质量标准（草案）：参照药典格式

•对照品检验报告

•质量标准起草说明

•试验承担单位、人员和日期等相关信息

•附件

第4章新药制剂学研究

概要

一、剂型研究>与生物利用度有关的儿个概念

>制剂研究重要性、特点、要求>新药评价中的指导原则

>制剂研究的基本内容三、稳定性试验

>制剂研究的技术要求>稳定性试验的意义

二、生物利用度和生物等效性>稳定性试验设计与试验

一、剂型研究

（-）剂型研究重要性、特点、要求

1、制剂研究的重要性

1）、制剂是联结临床与药学之桥梁

2）、制剂研究是新药研究的基础和目的

3）、制剂研究中名、优、特、新产品的来源

4）、制剂研究是制药行业产生社会效益和经济效益的保证

2、制剂研究的特点

1）、安全有效、质量稳定并具有一定商品性的产品

2）、影响制剂质量的因素多而复杂：处方、原辅料、剂型、工艺、环境、包装、贮运、用法用量等。

3）、制剂的优劣需综合评价：疗效、毒副作用、原辅料来源、价格、操作简易、成本、市场前景、经济效益等。

4）、新制剂研究是一个从无至有、一个高标准的系统工程

3、制剂研究的要求

1）、有药品所有特色与要求：安全、有效、稳定、可控

2）、有时代特色：新技术、新工艺、新辅料、新设备

3）,有明显的社会效益和经济效益：临床急需，高科技、高附加值

（-）制剂研究的基本内容★

1、剂型的选择

•原料理化性质和生物学性质：肠溶、固体制剂、非口服给药途径制剂

•临床需要：急救（注射、吸入等）

•临床用药的顺应性：缓释、控释制剂减少给药次数、减少波动系数、平稳血药浓

度、降低毒副作用，提高患者的顺应性。

2、处方研究：是质量标准与稳定性研究的基础。对原料药和辅料药的考察、处方设计、处方筛选和优化等工

作。

1）原料药：

•理化性质：色泽、嗅味、pH值、pKa、粒度、品型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、

油/水分配系数、溶剂化/或水合状态，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条

件下的稳定情况

•生物学性质：药代动力学性质、药物的毒副作用、治疗窗

•相容性研究：药物与辅料间相互作用、药物与药物的相互作用

2）辅料：

•辅料选择的一般原则：

不应与主药发生不良相"作用，

不影响制剂的含量测定及有关检查

生产药品所需辅料必须符合药用要求

•相容性研究：

文献研究：辅料间的相互作用、辅料与药物的相互作用；

实验研究：性状、含量、有关产物

主药：辅料=1：5

主药：辅料=20：1

•辅料的理化性质及用量研究：

分子量及其分布、取代度、黏度、性状、粒度、用量其分布、流动性、水分、PH值等

3）处方设计

药物性质:溶解性、稳定性

辅料性质

剂型的特点

4）处方筛选和优化

制剂基木性能评价:基础

稳定性评价:基础

临床前和临床评价:

最终合理性评价，生物等效性、药代动力学研究

5）处方的调整与确定：临床研究和稳定性试验完成后，必要时可调整制方处方。

处方调整情况合理性：试验研究（体外如溶出度，生物等效性等）

3、制剂工艺研究：药品工业化生产和质量控制的基础

1）工艺设计：晶型、湿、热的理化与生物学性质设计工艺

2）工艺研究：（1）过程控制；（2）重现性研究；（3）研究数据的汇总和积累

3）工艺放大：（1）考察生产过程的主要环节；（2）确定适合工业化生产的设备和生产方法

4、药品包装材料（容器）的选择：主要起物流、传递信息和物理防护的作用

1）包装材料需有助于保证制剂质量在一定时间内保持稳定

2）对光、高温不稳定的制剂，选择避光或防潮性能好的包装材料

3）包装材料有良好的相应性，不与制剂发生不良作用

4）包装材料不降低制剂含量，不影响毒性反应

5）包装材料应与制剂工艺相适应

6）对定量给药的装置，应保证定量给药的准确性和重现性

内包装材料需符合国家药用包装材料标准，并获取批文

5、质量研究和稳定性研究

6、生物等效性研究

二、生物利用度与生物等效性

(―)BA和BE的意义：

1、BA和BE均是评价制剂质量的重要指标

①强调反映药物活性成分到体内循环的相对量和速度

BA

②是确定给药途径和方案的重要依据

①等效标准和限度标准

BE②保证含同一药物活性成分制剂体内行为i致性的依据

③是判断后研发产品是替换已上市药品使用的依据

2、BA和BE在药品研发的不同阶段的不同作用

BA是确定处方、剂型、工艺的重要依据

新药研究阶段

BE是验证同一药物不同时期产品的前后一致性(如临床试验用药、拟上市药品和上市药)

仿制生产阶段BE证明仿制产品与原创药是否具有等效性，是否可与原创药替使用

BE考察变更前后是否具有等效性。

药品上市批准

BA了解变更前后生物利用度的变化

(―)BA和BE的研究方法

＞BA和BE都是比较性研究，参比制剂重要

＞体内与体外的方法：药代动力学方法、药效动力学方法、临床比较试验方法、体外试验法

＞药代动力学：采用人体生物利用比较研究方法(AUC,a."T*.etc)。

＞临床比较试验：综合的疗效终点指标

＞体外研究：体外溶出，吸收等。①

三、药物稳定性研究(自学)

(-)概述

＞考察目的是考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件下随时间变化的规律。

＞为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据。

＞稳定性研究具有阶段性，贯穿药品研究与开发的全过程，一般始于临床前研究，在临床研究期间和上市

后应继续进行稳定性研究。

(-)稳定性研究设计的要点

1、样品的批次和规模

影响试验因素：1批次

加速试验和长期试验：3批

样品来源：中试或大生产产品

(口服制剂：1万个制剂，或者10倍稳定性量)

2、包装及放置条件：在一定湿度、温度和光照条件下进行。包装与拟上市包装一致。

3、考察时间点：多时间点考察样品质量变化：如长期稳定性试验总体考察时间应涵盖所预期的有效期，中间

取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点。

4、考察项目：物理、化学和生物学和微生物学儿个方面。

1)、原料药的“显著变化”是指：①性状；②含量测定超出标准规定；③有关物质如降解物、异构体等超

出标准规定；④结晶水发生变化

2)、药物制剂的"显著变化”是指：

①含量测定中发生5%的变化，或者不能达到生物学或者免疫学指标；

②任何一个降解产物超出标准；

③性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验(如颜色、相分离、再混悬能力、结块、每揪给

药剂量等)超出标准规定。

④pH值超出标准规定；

⑤制剂溶出度或释放度超出标准规定

5、分析方法：评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，具有定的专属性、准确度和精密度。

（三）稳定性研究的试验方法

1、稳定性研究内容：

1）影响因素试验：剧烈条件下进行的，了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和产物，为工艺、包

装以及容器的选择提供依据

•高温试验：60C,10天，第5和第10天取样

•高湿试验：25C,RH90%,10天，第5和第10天取样。

•光照试验：4500Lx±500Lx,10天，第5和第10天取样。

•其他：pH值，氧、低温、冻融等因素

2）加速试验：超常条件下进行，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂超常条件

下的稳定性进行模拟考察，并初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性。

•40C,RH75%,6个月，0,1,2,3,6月末取样。

•乳剂、混悬剂、软膏剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒等制剂30C,

RH65%。

•温度敏感药物，25C,RH60%

3）长期试验：上市药品规定的贮存条件下进行，考察运输、保存、使用过程中的稳定性，

能直接反映药品的稳定性，是确定有效期和贮存条件的最终依据。

•三批样品

•25C,RH60%,第一年每3个月取一次，第二年每6个月取一次，以后每年末一次。

•温度敏感药物：6C。

•采用半通透性包装的制剂，25C,RH40%。

4）药品上市后的稳定性研究：采用实际条件下生产的产品进行稳定性考察的结果，是确认上市药品稳

定性的最终依据

•上市后，应采用实际生产规模的药品继续进行长期试验。

•上市后申请变更工艺、处方、规格、包装需进行稳定性考察。

（四）稳定性研究的结果评价

1、贮存条件的确定：综合稳定性研究结果和药品流通实际确定贮存条件。

2、包装容器/材料的确定：影响试验因素初步包装材料，结果其他结果，确定最终包装材料。

3、有效期确定：95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。如三批统计差误小，取平均值，如误差大，

取最短的有效期。若数据表明结果变化很小，提示药品很稳定，则可不做统计分析。

第5-7章新药临床前药理学评价

一、临床前药理评价内容★

■主要药效学；

■一般药理学；

■药代动力学；

■药理作用机制。

二、新药临床前药理学评价目的★

■判断是否有效，有效程度如何；

■对机体的其他系统（神经、心血管、呼吸）有何影响；

■在动物体内药物的达峰浓度、达峰时间、半衰期和生物利用度怎样，为临床用药方案提供参考;

■通过药理作用机制的探讨为合理用药和开发新药提供依据。

第5章主要药效学研究

按照“新药药效学研究技术指导原则”进行，不属于“指导原则”中的新药可参照国内外有关文献提出设计

方案。

SFDA颁发的新药药效学评价技术指导原则

技术指导原则起草时间发布时间状态

抗HIV药物非临床药效学研究20052006颁布

细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价20052006颁布

总的要求

■研究内容

•体内、体外

•两种以上方法

■评价指标：切题、客观、定量或半定量。

■剂量设计：量效关系。

■给药途径：与拟推荐用的临床途径一致。

■严格对照：阳性、阴性、模型、正常对照等

体内试验

意义：是药效学研究的主要部分；

目的：①考察受试物主要作用的强度；②探索主要效果的给药剂量、途径、频率和周期。

原则：随机、对照、重复（21次）

体外试验

目的：①筛选候选药物；②探讨作用机制；③寻找作用靶点和敏感作用组织或细胞；④为体内试验提供参考。

原则：随机、对照、重复住1次）

★主要药效学动物选择一般原则

•实验用动物：动物合格证、饲养合格证；

•级别：普通级（1级）、清洁级（2级）、SPF级（3级）、无菌级（4级）；

•年龄：性成熟年龄（小鼠6-8w,大鼠8-9w、犬6-8月）：

•性别：雌雄各半；

•敏感性：尽可能反映人体效应（不同药理试验推荐用动物）。

动物模型

三种情况：与人体试用结果基本相同的成熟模型：感染、疼痛、过敏等，可用直接模型；

不好建立的模型：如银屑病、红斑狼疮等，可用间接模型；

无法建立的模型：精神病、幻觉等。

★主要药效学选择动物模型的原则

■能反映临床疾病的病理生理过程和药理作用本质；

•如同一疾病不同药物用不同模型;

•模型强度适中，能显示疗效；

•选择影响小或无影响疗效的麻醉；

•使用自发性动物模型、转基因动物模型等。

■种动物模型，至少一种是整体动物：视药物而定，抗肿瘤药要求3—4种。

■每种模型重复至少一次；

检测指标选择

■反映主要药效学的药理本质；如抗糖尿病药，模型有I型、II型等，根据药物特点选模型

■可定量，定性指标应能转化成定量指标；如抗癌药用肿瘤增殖率T/C（%）。

■灵敏适度，防止假阳性和假阴性；

■指标限度随常见病、疑难病而调整。

★主要药效学剂量设计

■剂量能反映主要药效学指标；

■体外试验要做多个剂量，求出ED50或IC50（至少5个剂量）；

■体内试验至少3个剂量，能反映量效关系；

■控制剂量限度：参考急毒剂量，一•般＜1/4LD50；

■考虑LD1/ED99和/或SED1/ED99评价指标。

给药途径

■尽量与临床推荐途径一致；

■做不到时说明理由，并尽可能选用效果接近的途径。

•如小鼠长期静脉注射有时改为腹腔注射；

•口服药用于不能口服的动物模型时改为注射给药等。

统计处理

■用统计学方法进行试验设计：拉丁方、优选法、正交试验、序贯试验等。

■统计学处理：均数土标准差

X?检验：百分比资料比较

t-检验：两组间的样本均数比较

方差分析：计量资料

相关分析：

■P值的含义：有无显著性差异；不能确定有无实际意义

总结：

■有效性和作用强度分析（包括与对照药比较）；

■临床可能剂量的分析；

■可能的毒副作用分析；

■明确可靠的结论。

第6章一般药理学研究

★一般药理学研究的目的

■了解新药的全面药理作用，尤其是心血管、呼吸、神经系统（核心组合）等主要生命体征;

■补充一般毒理学观察的不足，预测对人体的不良反应；

■发现新的适应证；

■为长期毒性试验剂量设计、给药途径、用药方法提供参考。

■推测药物不良反应机制。

★基本原则

■执行GLP：核心组合一般应执行GLP；

■遵照一般药理学研究技术指导原则；

■完成时间：核心组合应在申报临床时完成；

■试验设计：随机、对照、重复；

SFDA颁发的新药临床前一般药理学评价技术指导原则

技术指导原则起草时间发布时间状态

化学药物•般药理学研究20032005颁布

中药、天然药物一般药理学研究20032005颁布

★基本内容

■受试物：

•中试或以上样品，与药效或毒理学研究一致。

•23个剂量组，包括或超过药效剂量，高剂量不产生严重毒性。

•化学药安全性药理无明显不良反应时可采用单•剂量。

•给药途径与临床推荐一致，否则说明理由。

•一次给药（特殊情况下可能多次给药）。

■动物

•针对不同内容选不同实验动物，如小鼠、大鼠、犬；

,清醒动物；

•麻醉时要注意麻醉剂的选择和麻醉深度控制。

■样本量和对照

•小动物》10只；

•大动物孑6只；

•雌雄各半；

•空白或阴性对照，溶媒/辅料对照；

•必要时用阳性对照。

■观察指标一核心组合

•中枢神经系统：运动、行为、协调功能、自主活动、药物协同/拮抗作用、体温等;

,心血管系统：

令血压、心电，观察心电图的QRS、ST、T波、心率及心律的变化。

令有改变时进行离体实验。

•呼吸系统：呼吸频率、节律和深度。

一般药理学常见的实验项目

■对小鼠中枢神经系统的影响

•小鼠一般行为表现：瞳孔、姿势、步态、有无流涎、肌颤等情况；

•小鼠自发活动；

•阈下或阈计量戊巴比妥钠睡眠时间(翻正反射)；

•小鼠协调运动(斜板跌落法)。

■对犬心血管系统及呼吸系统的影响

第7章非临床药代动力学

★临床前要完成的内容：

■单次给药的药动学研究；

•3种剂量

•数学模型和主要参数：

♦静脉注射：tl/2(a)sVd、