人工智能在眼部肿瘤病理诊断中的应用

人工智能在眼部肿瘤病理诊断中的应用【摘要】眼部肿瘤包括眼表肿瘤、眼眶肿瘤和眼球内肿瘤，其种类繁多，类型复杂，在病理诊断上具有一定挑战性。而眼科专科病理医生的稀缺，也让眼部肿瘤的诊断更具难度。近年来，人工智能渗入到医疗的各个领域中，特别是医学影像和图像较为集中的科室，如放射、病理和超声等。随着数字化病理时代的到来，人工智能在辅助病理诊断中的作用越来越明显，近年来在眼部的一些肿瘤如眼睑皮脂腺癌，基底细胞癌，恶性黑色素瘤，眼眶淋巴组织增生性病变中都有所尝试应用，起到了辅助诊断的作用。对于葡萄膜恶性黑色素瘤和视网膜母细胞瘤，人工智能也能辅助预测疾病的预后。将来随着人工智能辅助病理诊断的技术不断普及和完善，不仅可以提高眼部肿瘤诊断的准确率和工作效率，更好地指导临床治疗，也解决了医疗资源不足、眼科专科病理医生稀缺的问题。【关键词】眼肿瘤；人工智能；机器学习；病理学，临床；预后眼部肿瘤包括眼表肿瘤、眼眶肿瘤和眼球内肿瘤，其种类繁多，类型复杂，在病理诊断上具有一定挑战性。而一直以来眼科专科病理医生的缺乏，或目前眼科专科病理医生的培养模式仍不能满足医疗需求，也让眼部肿瘤的诊断更具难度。1999年第一台高清全自动全切片扫描仪问世，带动了传统病理向数字病理转型［1］。切片扫描仪获得的病理学全切片图像（wholeslideimage，WSI），可以达到病理学家诊断的要求。数字病理图像的保存，不仅可以用于病理诊断，教学和科研，也有助于开展远程病理会诊，缓解部分地区病理资源不足的问题，并且使人工智能辅助眼科病理诊断成为可能。人工智能是模拟人类思维和决策过程的机器系统，机器学习是让计算机通过学习大数据，开发出一种算法，通过算法让机器去对未知事件进行预判。机器学习可分为监督性学习和非监督性学习［2］。监督性学习需要医学专家事先在病理图像上做好正常组织与肿瘤组织的标记，然后用大量有标记的图像去训练计算机。非监督性学习是指用于训练计算机的病理图像没有特定的标签进行标注，计算机算法是基于对病理图像中成千上万个细胞图像的相似性，对图片作出自动的归类处理，其代表性的算法就是聚类分析。深度学习是机器学习的一个领域，该算法通常是由多层（一般4层以上）神经网络结构组成，可以在非常复杂的数据中提取到泛在性的特征。人工神经网络的构建是模仿人体内神经元和神经纤维的活动，含有多个隐藏层的神经网络又称深度神经网络。卷积神经网络（convolutionalneuralnetwork，CNN）是深度神经网络的一种，进一步模仿了大脑的视觉皮层构造和视觉活动原理［3］。鉴于CNN模型在图像分析领域的独特优势，其在医疗影像学领域大数据分析中的优势逐渐受到关注［4］。利用CNN模型开展病理学图像研究一般经过多个步骤［5］，除了图像的扫描，标注和切割为小图块（patch）外，一般将图像数据分成训练集、验证集和测试集3组。训练（training）集就是由专家做好标注、用来训练机器的算法，一般要占用全部数据的绝大部分。验证（validation）集是指在上述训练模型完成后，拿出部分数据验证模型的性能（可占全部图像数据的10%）并修订参数。测试（test）集是指真实世界中的一套新图像数据进行测试，如此可以增加CNN模型的可信性。近年来，人工智能在眼科领域的研究和应用突飞猛进，涉及白内障、青光眼、糖尿病视网膜病变、年龄相关性黄斑变性等多个领域［6］。在眼部肿瘤的临床诊断方面，也能有效地进行影像学资料的分析，做出初步诊断［7］。新近在病理诊断和预测疾病预后方面也有尝试应用的报道，本文旨在探讨人工智能在眼部肿瘤如眼睑皮脂腺癌，基底细胞癌，恶性黑色素瘤，眼眶淋巴组织增生性病变，葡萄膜恶性黑色素瘤和视网膜母细胞瘤中的应用和研究进展，为眼部肿瘤诊治提供新的技术探索和实践指导，推动人工智能与病理组学的融合，为患者提供更精准的个体化治疗方案。一、人工智能在眼部肿瘤辅助病理诊断中的应用（一）人工智能在眼睑基底细胞癌和皮脂腺癌辅助病理诊断中的应用眼睑基底细胞癌和皮脂腺癌是眼睑最常见的两种恶性肿瘤类型。眼睑基底细胞癌很少转移，预后较好；而眼睑皮脂腺癌的局部复发、淋巴结转移率、远处转移率和疾病相关死亡率分别为6%、21%、7%和6%［8］。在日常病理诊断工作中，病理形态不典型的基底细胞癌和皮脂腺癌有时较难区分，特别是分化差的皮脂腺癌。一项多中心的研究显示有最初诊断的647例皮脂腺癌中仅277例（42.8%）在首次病理检查时得到正确诊断［9］，而正确的病理诊断直接决定了后续治疗和随访策略。Luo等［10］开发了一种深度学习模型，实现了细粒度水平下病理组织切片的数字化定量解读，构建WSI分类模块，实现眼睑肿瘤类型的精准鉴别。该研究纳入了116例基底细胞癌的116张苏木精伊红染色切片和129例皮脂腺癌的180张苏木精伊红染色切片，所有切片均在40倍下用Leica的AperioScanScopeXT进行全切片的扫描获得全切片图像（wholeslideimage，WSI），并分为训练组和测试组。该训练方法包括两个阶段，即基于DenseNet161结构的深度学习模型的小图块预测（patchprediction）阶段，和后期基于平均概率策略（averageprobabilitystrategy）的整合模式的在WSI层面进行鉴别（WSIdifferentiation）的阶段。该方法可以仅用苏木精伊红染色切片在WSI上自动鉴别基底细胞癌和皮脂腺癌，并在WSI上显示重要的肿瘤区域。产生的肿瘤可视图中，蓝色代表基底细胞癌的特征区域，包括肿瘤内色素，角化珠和栅栏样排列等深度学习的病理特征；而红色代表皮脂腺癌的病理特征，包括多结节生长，胞质空泡，多边形基底样细胞和粉刺样坏死等深度学习的病理特征。研究结果表明，该方法的准确率在测试组的准确率达到了98.3%，明显高于3名病理医生的准确率（两名初级病理医生为64.4%和72.9%，1名高级病理医生为83.1%），大大提高了鉴别诊断的准确率和诊断效率，可减轻病理医生的工作负担。并且通过该方法的辅助，可以训练低年资病理医生提高诊断准确率将近30%，也可以在没有眼科病理专科医生的医院和未进行免疫组化的情况下用于初步诊断，再进一步进行眼科病理专科医生的转诊或远程会诊。（二）人工智能在眼睑黑色素瘤病理诊断中的应用皮肤黑色素瘤在美国人群中占所有皮肤恶性肿瘤的5%，但占所有皮肤恶性肿瘤相关死亡的75%，恶性程度高。眼睑的黑色素瘤占所有皮肤黑色素瘤的1%，因其相对少见，诊断经验有限，容易误诊。Wang等［11］报道了通过病理切片建立一种深度学习系统的算法模型，用于自动检测眼睑黑色素瘤。使用的病理切片包括55例非恶性黑色素瘤的55张片子和18例眼睑黑色素瘤的24张苏木精伊红染色切片，用Leica的AperioScanScopeXT进行全切片的扫描获得WSI，由一名工作10年以上的病理医生阅片并标注所有数字切片。切片分为3套，分别用于训练，验证和测试。算法训练分为两个阶段，第一阶段将WSI切割成小图块（patch），共142104张patch。所有patch发送到VGG16进行训练，获取CNN的恶性概率，再将每个patch重组回WSI生成可视化热图（visualisationheatmap）。第二阶段利用传统的机器学习根据随机森林（randomforest）模型，提取31个主要特征，建立WSI水平的诊断。该模型的WSI水平诊断的受试者工作特征（receiveroperatingcharacteristic，ROC）曲线下面积（areaundercurve，AUC）为0.998（95%可信区间为0.994~1.000），敏感度为100%，特异度为96.5%，准确率为98.2%，接近了专业病理医生的诊断水平。可视化的可能性热点图能在几分钟内确认和突出了切片中恶性可能高的区域，进一步供专家进行确认，大大提高了病理医生的工作效率。该研究也是在眼科病理领域首次使用“深度学习”的方法。皮肤黑色素细胞肿瘤的良恶性鉴别一直是病理诊断的难点，也是人工智能辅助病理诊断的一个研究热点。2019年Hekler等［12］开始用一个预训练的ResNet50卷积神经网络模型，来诊断黑色素瘤和色素痣，发现该模型的灵敏度、特异性和准确度均优于病理医生的平均水平。近年来人工智能用于皮肤黑色素肿瘤良恶性诊断的研究屡有报道，Xie等［13］比较了目前较流行的3个深度学习方法ResNet50、InceptionV3和MobileNet在黑色素细胞肿瘤诊断上的表现，结果显示都具有很好的准确率（96.69%~99.88%），还可辅助病理医生标识出全切片图像中的显著性区域，提高工作效率，减少漏诊［14］。对于不方便进行院间会诊的单位，也可起到很好的辅助诊断的作用［15］。（三）人工智能在眼眶IgG4相关性眼病和眼眶黏膜相关淋巴组织结外边缘区（extranodalmarginalzonelymphomaofmucosaassociatedlymphoidtissue，MALT）淋巴瘤辅助病理诊断中的应用目前，包括眼眶IgG4相关性眼病和眼眶MALT淋巴瘤在内的淋巴组织增生性病变是眼眶比较常见的病变［16］，病理诊断通常需要进行免疫组化才能进行诊断，必要时还需要进行基因重排的检测用于鉴别诊断，只有苏木精伊红染色切片往往诊断比较困难。Tagami等［17］在先前的研究中首次尝试用机器学习的方法关注苏木精伊红染色切片中的形态学差异，可以区分不同部位的眼部MALT淋巴瘤，提示人工智能的图像分析可以用于病理形态上的鉴别诊断。2024年Tagami等［18］再次尝试使用人工智能仅根据苏木精伊红染色图像进行两者的鉴别诊断，并且开发了一个人工智能软件用于辅助诊断。Tagami等［18］使用了74例眼眶MALT淋巴瘤和53例眼眶IgG4相关性眼病的苏木精伊红染色切片，每张在肿瘤区域随机裁剪2048×2048像素的小图块，共1270张patch。其中97例用于训练深度学习的模型，总共有9种不同的预训练模型作为基础模型：EVA两种，VisionTransformer两种，EfficientNet两种，Densenet121，Resnet50和VGG16各一种。这9个深度学习模型都是在使用第12代Intel®Core™i712700F，32GB主内存和NVIDIA®GeForceRTX™4090的工作站上构建和评估的。对于预训练模型的开发，进行了基于患者的五重交叉验证，在交叉验证中使用迁移学习对整个模型进行训练，并对预训练模型进行微调。随后又用30个测试组病例验证9个不同的模型，其中EVA（eva_giant_patch14_336）在9个模型中准确率最高（0.733），AUC最高（0.807），而相较之下4名眼科病理专业医生的苏木精伊红染色切片的诊断准确率为0.413-0.580。该研究提示了深度学习模型可以仅在苏木精伊红染色切片上发现一些细小的差异，而这些差异病理医生往往还不能识别，如EVA模型产生的显著性地图（saliencymap）就重点关注了眼眶IgG4相关性眼病和MALT淋巴瘤的在间质的形状和分布的差异，进一步解锁了隐藏的与苏木精伊红染色形态特点相关的诊断能力，成为病理医生的好帮手。目前的研究也报道了深度学习模型可以用于不同淋巴瘤的鉴别诊断［19］。眼部又是各种类型淋巴瘤好发的部位，相信将来可以将更多的来自系统病理的淋巴瘤训练的深度学习病理诊断模型用于眼部淋巴瘤的诊断和鉴别诊断。二、人工智能在眼部肿瘤预后评估中的作用精准肿瘤学领域长期以来面临着复杂数据整合的挑战，临床决策包括治疗方案和预后评估常需要结合各类临床信息和组织病理学及遗传学特征等多模态数据，人工智能技术正在探索如何通过整合多模态数据提升诊疗水平。（一）人工智能在葡萄膜恶性黑色素瘤预后评估中的作用葡萄膜黑色素瘤（uvealmelanoma，UM）是成人最常见的原发性眼内恶性肿瘤，约50%的患者会发生转移，最常累及肝脏，常在一年内死亡［20］。在预测葡萄膜恶性黑色素瘤转移风险方面主要包括临床特征，组织病理学表现，细胞遗传学及分子遗传学改变。2012年Onken等［21］提出由12个基因组成的基因表达预后标志（geneexpressionprognosticsignature，GEPS）将UM分为两个预后组，低转移风险组（Class1）和高转移风险组（Class2）。在美国，GEPS已制成商品化试剂DecisionDxUM，在预测转移方面优于临床病理预后因子，但并非所有的UM都能进行分子检测。近年来基于机器学习算法的生存分析模型越来越受欢迎，这些模型的优点是能够检测到协变量和生存时间之间复杂的依赖关系。Donizy等［22］尝试使用基于组织学和临床变量的机器学习模型来找到一种性价比高的预后预测的工具用于风险分层。将164例原发UM用3种不同的生存模型（Cox比例风险、随机生存森林和生存梯度增强模型）在预测预后的性能方面与GEPS进行比较。3种模型中，BAP1状态、核仁大小、年龄、每1mm2有丝分裂数和睫状体浸润确定为有显著意义的总生存率（OverallSurvival，OS）的预测因素；而BAP1状态、核仁大小、最大肿瘤基底直径、肿瘤浸润性淋巴细胞（tumorinfiltratinglymphocytes，TIL）密度和肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociatedmacrophages，TAM）密度为有显著意义的无进展生存期（progressionfreesurvival，PFS）的预测因素。时间依赖性AUC显示其中生存梯度增强模型在预测OS和转移风险方面表现最好，优于GEPS。在不易获得GEPS的情况下，常规组织病理学和临床参数足以进行UM的风险分层。该研究也证实了BAP1核失表达是所有3个模型中最强的预后预测变量，所以BAP1免疫组化是预测UM生存和转移的性价比最高的方法。而之前Chen等［23］用随机森林算法建立的模型确认肿瘤最大基底径、肿瘤大小，分期和年龄和UM诊断后两年内的转移显著相关，但研究未纳入组织学特点和BAP1状态。而基于网络的预测UM转移的人机对话工具（predictionofriskofmetastasisinUM，PRiMeUM）以临床特征和染色体信息作为研究参数，未纳入组织学特征［24］。（二）人工智能在视网膜母细胞瘤预后评估中的作用视网膜母细胞瘤是婴幼儿最常见的眼内恶性肿瘤，每年新增的患者约8000例，其中高危的视网膜母细胞瘤患儿为2000~3000例，这些具有高危病理特征的患儿有较高的全身转移风险，严重威胁生命。根据第五版WHO眼及眼眶肿瘤分类［25］，视网膜母细胞瘤的病理高危特征包括了球外蔓延，大范围（>3mm）脉络膜侵犯/脉络膜全层侵犯以及筛板后视神经侵犯。因此对于每一例视网膜母细胞瘤的标本，常需要全部取材并进行连续切片的观察，制片和阅片的工作量都远多于其他病例。在2015年Zoroquiain等［26］首次采用WSI技术扫描具有高危病理形态特点的视网膜母细胞瘤的切片进行观察，与常规显微镜下观察的结果比较后，有很好的一致性。在WSI基础上，人工智能若通过图像分析和深度学习的方法自动识别视网膜母细胞瘤的高危病理特征，或作为初筛工具，将大大减少病理医生的工作量，也减少一定的阅片主观性。基因表达情况有助于确定视网膜母细胞瘤的预后，AlvarezSuarez等［27］利用监督的和无监督的聚类法来识别与视网膜母细胞瘤相关的基因表达，其中一些基因可以预测单侧和双侧的病变。Liu等［28］基于纳米颗粒增强激光解吸电离平台，开发了房水代谢指纹方法，并用机器学习成功区分了不同分期的视网膜母细胞瘤患者，AUC超过0.9，准确率超过80%。目前视网膜母细胞瘤最常见的遗传学改变是RB1基因突变和MYCN基因的扩增［29］，在组织学上根据肿瘤细胞分化程度也可以分为4级（Grade1~4）［25］，视网膜母细胞瘤是否也可以像脉络膜黑色素瘤那样，尝试用机器学习的算法来分析临床特征、组织病理学表现以及遗传学改变和生存时间之间复杂的依赖关系，找到一种性价比高的预后预测的风险分层工具，将是十分有前景的研究方向。三、人工智能在眼部肿瘤病理诊断应用中存在的挑战与机遇因为深度学习在医学图像领域的广泛应用和快速发展，在病理学诊断方面基于WSI的计算机辅助诊断有显著突破，人工智能已在辅助眼部肿瘤的病理诊断方面显现出优势，但其具体应用仍有一定的局限性和挑战性：（1）人工智能病理模型的建立：眼部肿瘤病理诊断模型的建立依赖于所在单位大样本高质量的病理数据，首先需要有数字扫描的优质病理切片，由专业眼科病理医生进行标注，必要时需要多中心合作用于建立眼部肿瘤诊断的病理大模型。（2）人工智能病理诊断模型的可解释性：人工智能的“黑箱”特征可能导致其结果解释缺乏可信度，需要开发更透明可解释的模型，阐明人工智能预测的某些原理，以增强眼科临床医生和病理医生对人工智能决策的信任。（3）人工智能病理模型的实际应用：尽管人工智能病理模型在实验室阶段表现优异，但在临床实践中仍面临技术挑战，上述已报道的为数不多的人工智能在眼部肿瘤病理诊断中的应用仍处于尝试和探索阶段，且局限于部分肿瘤的鉴别诊断。若要建立某种类型眼部肿瘤的完整人工智能诊断体系需进行大规模的数据训练和学习，联合计算机和信息专业人员共同研发。因病理模型尚未经过充分验证，其诊断的准确性存在一定风险，故需对其准确性和诊断风险进行持续测试、评估和优化，后期才能真正用于临床实际工作中。另外人工智能对于眼部肿瘤广泛意义上的病理鉴别诊断目前还未有研究报道，现有的研究报道仍然局限于“任务定制化病理模型”，随着国内外基于海量数据训练的通用病理大模型的不断开发完善，其覆盖的肿瘤类型越来越全面，也将有助于眼部肿瘤的病理诊断。但是对于眼部肿瘤中的少见病和罕见病，人工智能缺乏足够的资料进行训练和学习，可能最后还是需要依赖眼科病理医生的专业知识和经验进行最终诊断。（4）伦理和隐私问题：人工智能病理诊断产品的研发需要使用大量患者的样本资源和个人信息，可能存在个人隐私泄露、数据被非法利用等风险，进而引起伦理问题［30］。展望未来，人工智能的最新进展将在不同的场景辅助眼部肿瘤的病理诊断，不仅可以在苏木精伊红染色切片上做出初步诊断，还可以协助在免疫组织化学染色片上对某些需要量化的指标如Ki67、HER2和PDL1进行辅助判读；在分子病理诊断方面，同样可以辅助判读荧光原位杂交的阳性细胞计数结果。而机器学习是研究有许多变量的数据集内变量之间关系的有效工具，对预测疾病的预后也发挥了重要作用，故未来的研究方向将是多模态数据的融合，即结合临床、影像、病理及基因改变等多源数据，进行精准诊断，预测预后及指导个性化治疗，也有助于科研人员分析大量病理数据，大大推动眼部肿瘤的基础研究。近年来，大模型成为了新一代人工智能模型的研究热点，更加符合临床实践需求，在眼科临床的应用也极具潜力［31］。而最近两年，国际上也不断推出各类病理大模型，病理大模型是利用海量的数据进行训练而成的人工智能模型，旨在辅助或自动化完成病理学诊断、分析和研究工作。病理大模型主要分为语言模型，图像模型和多模态模型。其中新近发表在Nature和NatureMedicine上的UNI，Virchow和Gigapath都是典型的图像模型［3234］；而多模态大模型包括发表于Nature的CHIEF［35］和MUSK［36］。2025年2月上海瑞金医院和华为也联合发布了瑞智病理大模型（RuiPath），该模型覆盖了中国每年全癌种发病人数90%的常见癌种。人工智能在病理诊断中的应用已势不可挡，不久的将来也将深入病理诊断的各个亚专科包括眼科病理，对眼部肿瘤的病理诊断，预后评估以及科研方面等都起到重要的辅助作用。参考文献[1]MadabhushiA,LeeG.Imageanalysisandmachinelearningindigitalpathology:challengesandopportunities[J].MedImageAnal,2016,33:170-175.DOI:10.1016/j.media.2016.06.037.[2]JangHJ,ChoKO.Applicationsofdeeplearningfortheanalysisofmedicaldata[J].ArchPharmRes,2019,42(6):492-504.DOI:10.1007/s12272-019-01162-9.[3]SharmaH,ZerbeN,KlempertI,etal.Deepconvolutionalneuralnetworksforautomaticclassificationofgastriccarcinomausingwholeslideimagesindigitalhistopathology[J].ComputMedImagingGraph,2017,61:2-13.DOI:10.1016/pmedimag.2017.06.001.[4]AnwarSM,MajidM,QayyumA,etal.Medicalimageanalysisusingconvolutionalneuralnetworks:areview[J].JMedSyst,2018,42(11):226.DOI:10.1007/s10916-018-1088-1.[5]LandauMS,PantanowitzL.Artificialintelligenceincytopathology:areviewoftheliteratureandoverviewofcommerciallandscape[J].JAmSocCytopathol,2019,8(4):230-241.DOI:10.1016/j.jasc.2019.03.003.[6]朱谷雨,张景尚,万修华.人工智能在眼科的应用进展[J].国际眼科纵览,2019,43(1):14-18.DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-5803.2019.01.004.[7]SabazadeS,LumiaMichalskiMA,BartoszekJ,etal.Developmentandvalidationofadeeplearningalgorithmfordifferentiationofchoroidalnevifromsmallmelanomainfundusphotographs[J].OphthalmolSci,2024,5(1):100613.DOI:10.1016/j.xops.2024.100613.[8]SaHS,RubinML,XuS,etal.Prognosticfactorsforlocalrecurrence,metastasisandsurvivalforsebaceouscarcinomaoftheeyelid:observationsin100patients[J].BrJOphthalmol,2019,103(7):980-984.DOI:10.1136/bjophthalmol-2018-312635.[9]DesiatoVM,ByunYJ,NguyenSA,etal.Sebaceouscarcinomaoftheeyelid:asystematicreviewandmeta-analysis[J].DermatolSurg,2021,47(1):104-110.DOI:10.1097/DSS.0000000000002660.[10]LuoY,ZhangJ,YangY,etal.Deeplearning-basedfullyautomateddifferentialdiagnosisofeyelidbasalcellandsebaceouscarcinomausingwholeslideimages[J].QuantImagingMedSurg,2022,12(8):4166-4175.DOI:10.21037/qims-22-98.[11]WangL,DingL,LiuZ,etal.Automatedidentificati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