2022版儿童中枢性性早熟诊断与治疗专家共识

2022版儿童中枢性性早熟诊断与治疗专家共识一、前言儿童中枢性性早熟（CentralPrecociousPuberty,CPP）是指下丘脑-垂体-性腺轴（Hypothalamic-Pituitary-GonadalAxis,HPGA）提前启动，导致儿童第二性征过早出现、生长加速及骨龄超前，最终可能影响终身高并引发心理行为问题。近年来，CPP的发病率呈上升趋势，已成为儿童内分泌领域的常见疾病。为规范CPP的临床诊断与治疗，提高诊疗水平，保障儿童身心健康，国内相关领域专家结合最新循证医学证据及临床实践经验，制定本共识。二、定义中枢性性早熟（CPP）又称为真性性早熟，是由于下丘脑提前增加促性腺激素释放激素（Gonadotropin-ReleasingHormone,GnRH）的分泌和释放量，激活垂体分泌促性腺激素，进而刺激性腺发育并分泌性激素，导致内、外生殖器官发育和第二性征提前出现。其核心特征为HPGA的完全激活，具有与正常青春期发育相似的程序性过程，即先有GnRH脉冲分泌增加，继而促性腺激素和性激素水平升高，最终出现性腺发育及第二性征。临床界定：女孩在8岁前、男孩在9岁前出现第二性征发育，且伴随HPGA激活的相关表现，即可诊断为CPP。三、流行病学全球范围内CPP的发病率呈逐年上升趋势，不同国家和地区的发病率存在差异。目前国内流行病学数据显示，CPP的发病率约为1/5000~1/1000，女孩发病率显著高于男孩，男女比例约为1:4~1:10。发病年龄方面，女孩CPP多集中在6~8岁，男孩则以7~9岁多见。近年来，CPP的发病年龄有逐渐提前的趋势，可能与环境内分泌干扰物暴露、营养过剩、肥胖、不良生活方式等因素相关。此外，城市化程度较高的地区CPP发病率相对更高，提示环境与生活方式对发病的影响。四、病因分类（一）特发性中枢性性早熟（ICPP）特发性CPP是CPP中最常见的类型，约占女孩CPP的80%~90%，男孩CPP的40%~50%。目前病因尚不明确，可能与遗传因素、环境因素及神经内分泌调控机制异常有关。女孩ICPP多为散发性，少数存在家族遗传倾向；男孩ICPP则需更警惕潜在的中枢病变，需完善相关检查排除继发性因素。（二）继发性中枢性性早熟1.中枢神经系统病变：包括下丘脑或垂体肿瘤（如颅咽管瘤、错构瘤、垂体微腺瘤等）、中枢神经系统感染（如脑炎、脑膜炎后遗症）、颅脑外伤、先天发育畸形（如脑积水、蛛网膜囊肿、下丘脑错构瘤等）。此类病变可直接或间接刺激下丘脑GnRH分泌中枢，导致HPGA提前激活。2.其他系统疾病：先天性肾上腺皮质增生症经糖皮质激素治疗后，可能因肾上腺皮质功能被抑制，反馈性引起HPGA激活；原发性甲状腺功能减退症患儿，由于甲状腺激素水平低下，负反馈作用减弱，导致促甲状腺激素释放激素（TRH）分泌增加，TRH可同时刺激垂体分泌促甲状腺激素（TSH）和促性腺激素（LH、FSH），进而引发CPP。3.外源性因素：长期过量摄入含性激素的食物、药物或化妆品，可能通过模拟内源性性激素的作用，间接激活HPGA，但此类情况多先表现为外周性性早熟，部分可进展为CPP。五、临床表现（一）第二性征提前出现1.女孩：最早出现的症状为乳房发育，表现为乳头下乳核增大、触痛，随后逐渐出现乳晕增大、乳房隆起；阴毛、腋毛依次出现，多在乳房发育后6~12个月出现；外阴发育，大阴唇增厚、色素沉着，阴道分泌物增多，最终可出现月经初潮。2.男孩：最早表现为睾丸容积增大（≥4ml，或睾丸长径>2.5cm），随后阴囊皮肤皱褶增加、色素加深，阴茎增粗增长；阴毛、腋毛、胡须逐渐出现，声音变粗，出现痤疮；部分男孩可出现遗精。（二）生长加速CPP患儿由于性激素提前分泌，可促进骨骼生长板细胞增殖，导致生长速度较同龄正常儿童加快。一般表现为年生长速率>7cm/年（女孩）或>9cm/年（男孩），但这种生长加速是短暂的，随着骨龄快速进展，生长板会提前闭合，最终导致终身高低于遗传靶身高。（三）骨龄提前骨龄评估是CPP诊断的重要依据，CPP患儿的骨龄通常较实际年龄提前≥1岁，部分快速进展型CPP患儿骨龄提前可达2岁以上。骨龄提前程度与病情进展速度密切相关，骨龄越早闭合，对终身高的影响越大。（四）其他表现部分CPP患儿可出现心理行为问题，如因第二性征提前出现产生自卑、焦虑、抑郁情绪，或出现早恋、注意力不集中等情况。此外，女孩早初潮可能增加痛经、生殖道感染、多囊卵巢综合征的发生风险，男孩则可能出现性冲动提前等问题。六、诊断（一）诊断标准1.第二性征提前出现：女孩<8岁出现乳房发育，男孩<9岁出现睾丸容积增大（≥4ml）。2.HPGA激活的证据：GnRH激发试验显示，促黄体生成素（LH）峰值>5U/L（化学发光法），且LH峰值/促卵泡生成素（FSH）峰值>0.6~1.0；或基础LH水平>0.2U/L（提示性腺轴已启动）。3.性腺增大：女孩盆腔B超显示子宫长度>3.5cm、卵巢容积>1ml，且可见多个直径≥4mm的卵泡；男孩睾丸容积≥4ml（Prader睾丸计测量）。4.骨龄提前：骨龄较实际年龄提前≥1岁（采用G-P法或TW3法评估）。5.生长加速：年生长速率高于同龄正常儿童均值2个标准差以上，或年生长速率>7cm/年（女孩）、>9cm/年（男孩）。（二）诊断流程1.详细采集病史：包括出生史、生长发育史、饮食及生活习惯、家族遗传史（父母及近亲的青春期启动年龄、身高情况）、既往疾病史及用药史。2.全面体格检查：测量身高、体重、BMI，评估第二性征发育分期（女孩采用Tanner分期，男孩采用Tanner睾丸分期），检查神经系统体征（如视力、视野、头围、肌张力等）。3.辅助检查：（1）骨龄评估：左手腕部X线片评估骨龄，是判断骨成熟度及预测终身高的核心依据。（2）性激素检测：包括基础LH、FSH、雌二醇（E2）、睾酮（T）等，基础LH水平升高提示性腺轴启动，但部分早期CPP患儿基础LH水平可能正常，需结合GnRH激发试验判断。（3）GnRH激发试验：是诊断CPP的金标准。采用静脉注射GnRH（戈那瑞林）2.5μg/kg（最大剂量100μg），于注射前0min、30min、60min、90min采集静脉血检测LH、FSH水平，根据LH峰值及LH/FSH峰值比值判断是否存在HPGA激活。（4）盆腔/性腺B超：女孩行盆腔B超检查子宫、卵巢大小及卵泡情况；男孩行阴囊B超检查睾丸容积、结构。（5）头颅影像学检查：对于所有男孩CPP患儿、6岁以下发病的女孩CPP患儿、伴有神经系统症状（如头痛、呕吐、视力下降、癫痫发作等）的患儿，以及GnRH激发试验显示LH/FSH峰值比值异常升高者，需行头颅MRI检查，排除中枢神经系统病变。（6）其他检查：如甲状腺功能检测（排除原发性甲状腺功能减退症）、肾上腺功能检测（排除先天性肾上腺皮质增生症）、染色体核型分析（女孩需排除特纳综合征，男孩需排除克氏综合征）。（三）鉴别诊断1.外周性性早熟：又称假性性早熟，是由于性腺肿瘤、肾上腺疾病或外源性性激素摄入导致性激素水平升高，引起第二性征发育，但HPGA未激活。GnRH激发试验显示LH峰值无明显升高，LH/FSH峰值比值<0.6。2.单纯性乳房早发育：女孩多见，仅表现为乳房轻度发育，无其他第二性征，生长速度正常，骨龄无明显提前，GnRH激发试验显示FSH峰值升高为主，LH峰值无明显升高，多数可自行缓解。3.单纯性阴毛早现：多见于男孩，仅表现为阴毛、腋毛提前出现，无性腺发育及生长加速，性激素水平正常，GnRH激发试验无HPGA激活表现。4.先天性肾上腺皮质增生症：21-羟化酶缺乏型患儿可出现假性性早熟，女孩表现为阴蒂肥大、多毛，男孩表现为性早熟伴肾上腺皮质功能减退症状，血17-羟孕酮、雄烯二酮水平升高，可资鉴别。七、治疗（一）治疗目的1.抑制过早的性腺发育，延缓骨龄进展，改善预测终身高，使其达到或接近遗传靶身高。2.避免或缓解因第二性征提前出现导致的心理行为问题，提高患儿生活质量。3.预防早初潮相关的健康风险，如生殖道感染、痛经、多囊卵巢综合征等。（二）治疗指征1.快速进展型CPP：骨龄提前≥2岁，年骨龄进展速度>1岁，预测终身高低于遗传靶身高或低于同性别、同年龄正常儿童身高的-2SD。2.缓慢进展型CPP但存在以下情况：预测终身高明显受损（如女孩<150cm，男孩<160cm）；因第二性征提前出现产生严重心理压力，影响学习和生活；女孩初潮即将来临（骨龄≥11.5岁）。3.继发性CPP：在治疗原发病的同时，若性腺发育进展迅速，影响终身高或出现心理问题，需给予相应的抑制性腺发育治疗。（三）治疗药物目前CPP的首选治疗药物为GnRH类似物（GnRHa），其作用机制是通过持续占据GnRH受体，抑制垂体促性腺激素的分泌，进而抑制性腺发育及性激素合成，延缓骨龄进展，延长生长时间。1.常用药物：（1）曲普瑞林：常用剂型为注射用醋酸曲普瑞林，剂量为每次3.75mg，每4周肌注1次；也有长效缓释剂型，如3个月剂型（11.25mg）、6个月剂型（22.5mg）。（2）亮丙瑞林：常用剂型为注射用醋酸亮丙瑞林微球，剂量为每次3.75mg，每4周肌注1次。2.给药方式：多采用深部肌肉注射，部分长效剂型可采用皮下植入。首次注射后2~4周需复查性激素水平，评估药物抑制效果。3.治疗疗程：一般为2~3年，具体疗程需根据患儿的骨龄进展、生长速度、预测终身高及性腺发育情况调整。当骨龄进展明显延缓，预测终身高达到满意水平（女孩骨龄≥11.5岁，男孩骨龄≥12.5岁）时，可考虑停药。4.联合治疗：对于预测终身高严重受损，且合并生长激素（GH）缺乏或部分缺乏的CPP患儿，可在GnRHa治疗基础上联合生长激素治疗，以进一步改善终身高。联合治疗需严格评估GH缺乏情况，并密切监测血糖、甲状腺功能等安全性指标。（四）治疗监测1.生长指标：每3个月测量身高、体重1次，计算年生长速率，评估生长情况。若生长速率<4cm/年，需警惕生长减速，必要时调整治疗方案或联合GH治疗。2.性征评估：每3个月评估第二性征发育情况，观察乳房、睾丸、阴毛等的变化，判断性腺发育抑制效果。3.骨龄评估：每6~12个月复查左手腕部X线片，评估骨龄进展速度，若骨龄进展速度<1岁/年，提示治疗有效。4.性腺轴功能监测：每6个月复查基础LH、FSH、性激素水平，必要时行GnRH激发试验，评估HPGA的抑制状态。5.安全性监测：每6~12个月复查肝肾功能、血糖、甲状腺功能、血常规等，监测药物不良反应。GnRHa治疗的不良反应较轻，主要包括注射部位疼痛、局部红肿、短暂的性激素升高导致的性征一过性加重，长期治疗可能出现骨密度轻度下降，但停药后可恢复。（五）停药指征1.骨龄达到女孩11.5~12.0岁、男孩12.5~13.0岁，此时骨龄接近正常青春期启动后的骨龄水平，停药后性腺可自然发育。2.预测终身高达到遗传靶身高或患儿及家属的预期身高目标。3.治疗疗程已满2~3年，且生长速度明显减慢（<4cm/年），骨龄进展停滞。停药后需继续随访生长发育情况，观察性征、生长速度及骨龄变化，多数患儿停药后可自然进入正常青春期发育。八、随访（一）治疗期间随访1.每3个月进行1次随访：测量身高、体重，评估第二性征发育情况，记录生长速率，观察有无药物不良反应。2.每6~12个月进行1次全面评估：复查骨龄、盆腔/性腺B超、基础性激素水平，必要时行GnRH激发试验，评估治疗效果，调整治疗方案。（二）停药后随访1.停药后前6个月每月随访1次：观察性征发育、生长速度，监测性激素水平变化，评估性腺轴恢复情况。2.停药后6个月至2年每3~6个月随访1次：测量身高、体重，评估第二性征发育，复查骨龄，观察终身高增长情况。3.停药后2年以上每年随访1次：直到青春期结束，终身高稳定。随访过程中需关注患儿的心理状态，及时给予心理疏导，帮助其适应青春期发育。九、展望近年来，随着医学技术的发展，CPP的诊断与治疗取得了显著进展，但仍存在一些问题亟待解决。未来的研究方向包括：1.深入研究CPP的病因及发病机制：尤其是环境内分泌干扰物对HPGA调控的影响，寻找CPP的易感基