PAT过程分析技术与持续工艺核实

制药行业实施PAT主要有三个收益：增加对工艺/产品的了解，加强生产过程控制，

并将产品质量纳人到设计阶段。其他收益包括降低运营成本、改进质量、积极的监

管影响、提高职业安全、积极研究和发现影响，以及减少对环境的影响。

制药行业与实施PAT相关的收益

收益分类PAT收益

减少运品成本提局运营效率

改进周期时间（减少放行时间,参数放行，减少样品制备时间，最

大限度地减少依赖成品测试，更快地分析时间）

减少运营成本

可能持续加工

实时监控，反馈控制和结果

减少存货（通过参数放行和改进周期时间）

提高产能利用

实现生产计划

减少再加工的费用

质量改进提高质量（降低产品的可变性，减少拒绝,报废，失败批和系统故

障，并增加产品的可靠性）

增加合规性

提局产品的均匀性（确保批间一致性，减少变化）

增加对，艺的理解

质量设计整合到，艺中

在决策中使用科学的、基于风险的方法

预防和避免召回

减少患者风险包括供应安全

没有取样需求或减少取样要求（减少或消除了抽样误差）

提供关键工艺控制

迅速识别假的原料药

积极的监管影响对食品和药品管理局适度的监管负担

为监管职能的改进提供科学依据

提高职业安全降低暴露于有害物质中的风险

积极的研究和发现影响减少产品研发周期/上市时间

尽量减少对环境的影响减少对环境的影响（确保过程和工厂环境在环境法规允许范围）

减少生产中的废物产生（溶剂废物）

从行业的角度来看，降低运营成本和提高质量可能是最具有吸引力的，因为它们对

利润产生直接的影响。降低运营成本可以通过增加产能利用率，以及提高运营效率

（加工/包装）来实现。经营成本下降，也可以通过连续过程监测和参数放行，以

及改进周期时间来达到（即从原材料接收到加工和包装的增值步骤的时间）。据统

计完成一医药产品的生产需要95天（以包衣片为例），而通常属于制造过程的配药、

制粒、压片和包衣则只有3〜4天。如果通过实施PAT平均生产周期时间可从95天

缩短到6天的业界最佳实践水平，这将减少库存和仓储成本并提供额外的容量,通

过PAT可以消除在药品质量控制时所受的实验室能力的限制。传统的制造规范需

要将样品转移到实验室，用物理、化学、红外光谱、紫外光谱、高效液相色谱法和

气相色谱等技术进行分析。PAT的使用，可以减少样品的收集和分析的周期。例如，

按照药典红外光谱法检验大约需要两个小时，而相司的薄膜使用的近红外反射方法

（NIR）分析需要不到两分钟。而这种近红外反射分析法（NIR）可在水分含量，活

性成分鉴定，分析颗粒、片芯、包衣片和起泡剂方面也类似地可以减少分析时间。

传统方法需要15分钟确定水分含量，30分钟进行鉴别和分析活性成分（UV和

HPLC方法），而近红外反射方法完成水分含量、鉴别和化验分析测试不到一分钟。

作为连续监测和使用过程控制工具的宜接结果，在制药行业中实施PAT能提高产品

质量。实时监测批次的加工步骤，能降低产品的可变性；减少失败批次，减少废料

的数量，增加批间的一致性。批次失败和废料的减少将降低当前的废品量和返工次

数。这将降低当前水平的质量成本。减少分析次数将提高质量部门的工作效率，从

而进一步降低质量成本，PAT可用于召回的预防，来减少消费者的风险。通过使用

过程分析，如近红外分析，在理论上可能对其所生产的每个药片进行鉴定、检测和

剂量均匀性的检测。从而降低产品交叉污染的风险，特别是用于生产多种活性成分

和剂量浓度的非专用的生产设施。结合多元分析和过程控制工具，过程分析能确保

实时批间一致性。批间一致性将在过程中提高一致性，确保能持续生产达到质量标

准的一致产品。通过实时监测和控制，减少消费者可能使用到污染制品或不符合质

量规范的产品的风险。PAT也可以实现原材料的快速筛选，识别假冒伪劣材料，进

一步提高消费者的安全，PAT在制药行业内的实施将对监管产生积极的影响。他们

推测PAT将提高法规的科学依据，缓和监管负担。PAT在行业内应用的成果将会以

增加职业安全的形式，带来健康、安全、环境效益，减少生产操作对环境的影响。

过程分析可用于监测生产设施，以确保环境维持在特定的条件下。

PAT指南

过程分析测量物料的物理、化学和生物特性。它们收集定量数据（水分含量，

粒度，有效成分定量，微生物数量）和定性数据（微生物鉴别，活性成分鉴别）。

这种方法可以进行无破坏数据收集，需要制备最少的样品，与传统方法相比，

能更快速和实时响应。数据的完整性必需确保符合相关法规，这就要求对电子

签名、安全性、审计跟踪功能进行特定控制。

PAT的工业指南将过程分析归为四类，基于样品测量发生在过程中的阶段进行区别：

在线（样品从生产线上采集、分离、紧临工艺流程进行分析）线中（样品来自生产

线，可能会回到工艺流程中）线上（样品未离开工艺流程，可以是侵人性的或非侵

人性的）离线（样品从生产线上采集、分离，分析远离工艺流程，在实验室环境中

进行）这四个类别中，线中和线上的过程分析具有降低经营成本和提高产品质量的

最大潜力；与在线和离线相比，减少对样品的要求和样品处理。线中和线上的过程

分析减少了样品处理和样品制备的错误，从而降低了复试和周期时间。

过程分析可以用于确定原材料、中间品和成品的下列属性：颗粒大小和形状、水分

含量、有效成分定S、溶解度、片剂硬度。

近红外光谱法

近红外颗粒的大小对于混合粉或粉状的药品原材料是很重要的，因为它影响物

理性质，如粉末的流动性、溶出速率、可压性和片剂硬度。监测颗粒大小和制

造过程的控制，能防止产品的过度加工。

过程分析已用于确定湿法制粒的终点。湿法制粒包括三个过程：搅拌、喷雪和干燥，

在最后阶段，水分的含量是一个关键终点参数。确定水分含量的传统方法需要对颗

粒采样，然后通过卡氏水分分析或水分测定仪进行“干燥失重”分析。这些技术需要

进行离线/在线分析，因此需要操作员介入收集样本。为了获得实时结果，近红外

光谱被认为可以进行离线和线上的过程分析。线上的校正模型提供对样品进行水分

含量确定的足够预测能力。近红外光谱方法已被用于确定和量化颗粒（流化床和湿

颗粒）、压片、包衣、含水的产品，以及泡罩产品中的活性成分和辅料。近红外光

谱方法也被用于确定原料、蒸发溶剂、包装成分鉴别，如过氧化氢的形成监测等安

全应用，及硬度测定。

拉曼光谱

由于信号强度和API浓度之间的关系，拉曼光谱适用于医药产品的定量分析。

拉曼光谱已经被评估用于颗粒、压片、药物小丸和固体的混合物中有效成分的

鉴别和量化；可离线和在线使用。拉曼光谱技术也可作为过程控制用于监测A

PI中的水合状态。

与近红外光谱传输模型相比，拉曼光谱使用表面取样，收集的数据来自片剂上更小

的体积，这就解释了出现较高的预测误差的原因。使用旋转样品架增加照射的表面

积，已被证明可以减少拉曼模型的预测错误。

CCD相机

使用图像传感器（CCD摄像头和高能量XE照明系统）评估高剪切造粒机

生产的颗粒大小。图像传感器与模糊逻辑控制系统结合来控制高剪切造粒以中

颗粒的增长，以防止颗粒增长过快。该系统能够准确、可靠地生产出符合质量

标准并不受原料和操作条件限制的颗粒。

也有使用的单色CCD相机评估在流化床造粒过程中颗粒大小的增长。在线对颗粒样

品进行分析，通过CCD相机成功地监测颗粒增长和流化床造粒过程的终点。

X射线衍射

X-射线粉末衍射可作为在线过程分析来监测造粒过程和颗粒结束时间点的

工艺参数。

FT-IR过程分析

过程分析可以用于API合成评价。使用线上FT-IR过程分析来监测和控

制合成步骤，因为过程可以确保API质量和预测再加工一批的需要。

FT-IR连接ATR探头可以实时监控药物盐的形成过程，传统的滴定法和高效液

相色谱分析仪器无法完成同样的任务。FT-IRATR允许区分单盐和双盐，允许实

时确定合成终点。其他的好处包括提高了质量监测，更高的产量和实验室与FT-1R

间的方法更容易转换，所有这些都有助于提高效率，

FT-IR过程分析

LIF技术是在药物制剂中进行荧光材料的选择（通常有效成分）。LIF是用来

测量发射波长作为波长激发的结果。LIF技术是一种非破坏性的PAT分圻工

具，用来分析粉搅拌司力学和混合一致性，以及药片有效成分的含量。LIF尤

其在制药行业将有非常大的用处，因为两百种的主要活性成分中60%有发荧光

的特性。对混合在线LIF的好处是获得实时混合动力学的结果和减少由于取

样所导致的错误和时间浪费。

持续改进/知识管理/信息技术系统

整合的PAT结果（过程分析，多因素分析和过程控制工具）导致大量数据的

生成,将会转变为知识。知识管理工具能够提供数据存储的方法与使用模型，

过程模拟工具和模式识别工具以开发过程知识和理解。应设计知识管理系统来

扩大产品的推广从设计到产品开发阶段和随后的生产。知识的基础包括关键工

艺参数的信息；数据管理可被用于作为过程改进的基础。

为了最大限度地发挥PAT的益处，必须对数据进行收集、分析和呈递以表明产品符

合所有质量标准的要求，此信息可以归纳在电子的批记录或外部的信息库中，从多

种来源收集数据和过程指令。QA可以核实关于原材料、中间品和成晶满足放行质

量标准的电子批记录中的数据。也可以使用电脑控制录入电子批记录，以防止原材

料、中间品和成品的属性不符合标准时被意外放行，这种电脑控制确保质量不会受

到影响，并降低了产品召回的风险。

验证要求

PAT包括过程分析、多元分析工具、过程控制工具和持续改进/知识管理/信

息技术的系统集成。这样一个复杂的系统整合要求要考虑以下五个验证/校

验活动：分析方法验证、传感器校准、计算机化系统验证、设备确认，以及工

艺验证。

计算机化系统验证

所有计算机化系统、科学仪器和加工设备在GxP法规管理下（GMP、良好实

验室规范和良好的临床实践规范）必须进过验证。这包括计算机硬件、软件、

网络基础设施、设备、仪器，以及程序的创建、修改、维护、归档、检索和/或

分发数据，以及在开发、测试、制造及分销中的使用。

由电脑系统产生的数据应被归类为电子记录或电子签名。电子记录是任何形式的组

合，即文字，图形，数据，音频，图片或其他以数字形式呈递的、由计算机化系统

创建、修改、维护、归档、检索和/或分配的信息。电子签名是计算机数据的编辑，

任何符号的使用、采用或某个人的授权，等同于个人的手写签名。验证计划描述了

为了验证GXP计算机化系统要实施的活动。IQ是确认工艺设备（包括硬件和软件）

及配套系统遵守相关的守则和经批准的设计意图，并且考虑到制造商的建议。IQ方

案中应定义GXP计算机化系统安装过程中需要进行的测试，包括验收标准。IQ报

告文件应该记录IQ方案的执行和国家验收标准是否达到满意的结果。所有软件都

要归档并安装。IQ方案的原理应直接与DS的性能和表现相关。0Q建立了设备（硬

件和软件两方面的）和子系统能够坚持既定限度内运行的信心。0Q方案应由指定

的跨职能团队进行书面批准，并应确定将对系统OQ进行验收的标准和需要进行的

测试。OQ报告应记录并陈述测试结果是否符合验收标准.OQ方案的内容涉及FS

（功能规范）的文件和性能。PQ确认计算机化系统是有效的和可重复的。它应该由

跨功能的团队进行准备和批准，并应确定在PQ中应该实施的测试和验收标准。PQ

的报告应该记录PQ执行后的测试结果，并说明其是否符合验收标准。任何的策略

或程序都应该在PQ前完成确认，若需要实施新的或增强的GxP计算机化系统，则

应对这些政策或程序进行修订或创建。过程PQ的方案原理应直接与文件和URS

的性能相关。

NIR（近红外光谱）分析方法验证的要求

验汇参数NIR程序的类型

定性定量

++

特异性

-+

线性

++

范围

-+

准确度

++

精密度一重现的

-+

精密度一中间的

+

耐用性

设备确认

设备确认确保直接参与市售产品的制造、测试、控制、包装、储存和销售的实

验室以及生产设施和系统符合GMP。它能够证明PAT分析和生产设备适用于

预期目的。

设备确认由要求和标准文件、IQ、OQ、PQ阶段组成。IQ是所有安装的关键方面

符合生产商/工程学的建议、设计目标、相关电气/建筑代码和安全标准要求的文件

性证明。0Q是确认设备按预定目标操作，能满足在操作参数的范围内运行的文件

性证明。0Q包括对操作的确认，从而确保设备符合证书的标准。最后，PQ是确认

整套设备可以在生产环境中，在预计的操作范围内能按预期需求工作，并能满足用

户要求的文件性证明。当验证用于PAT程序的近红外光谱仪器时，应该评估确认测

试标准。应该注意的是，USP1119近红外光谱法确定的是最低的验证要求，设备

制造商可能提出额外的验证测试案例的建议。

工艺验证

工艺验证是对过程能力的论证，包括设备，原材料，环境控制和主配方，确认

过程能否始终如一地生产出满足标准的成品。对于无菌剂型，液体口服剂型，

固体口服剂型，粉末，膏剂和霜剂的验证要求和方法不同；监管机构已针对这

些不同剂型开发出多种相应的指导性文件。传统制药验证模式要求制造过程是

可重复的。典型的是使用传统的分析方法测试三个连续的批次。在推荐的PAT

框架下，这种传统的验证三个批次将会被过程的持续监测所取代，以确保成品

的质量。监测会导致校准和验证模型中持续的数据更新。通过数据的积累和对

过程知识了解的不断增加，质量保证是内置于产品的生产过程中的，而不是只

对成品进行检验。这一了解的加深，也将允许药品生产者在保证关键产量的前

提下，根据投入（原材料，工艺条件）的变化进行调整。这将产生一致的产品

质量属性，并减少废弃批次。

在使用用于工艺验证的PAT之前，PAT分析和设备必须经过确认和校验，同时有支

持性信息技术基础。用于PAT应用程序的分析方法也必须完成验证，以确保生成

数据的有效性。这些活动完成后，PAT可以被用来监测制造过程。

校验

校验系统和程序的确立是为所使用的科学仪器和加工设备而建立的，这些仪器

和设备对于产品的质量制造和测试是非常关键的。校验方案确保所有设备艰据

内部要求在可持续的基础上准确、可靠地运行。校验是维持验证状态必不可少

的步骤。PAT中必须强调的两个校验方面是方法（即近红外光谱校正模型和定

性库）和硬件（即近红外光谱仪器校准）。

PAT成功实施的关键是对验证过的分析方法实时性能进行评估。样品的收集必须能

够代表产品属性范围。在为校验方法选择样本时，应评估多种因素。

制药行业实施PAT相关的挑战

挑战分类特别的PAT挑战参考

当前的基础设施不能推动PAT在当刖的设施中不存在信息技术架构的要求

的应用缺之高级管理层支持

当前资源约束

当制造I期和H期药品时，应用PAT有困难（药品配方

还没最终确定）

产生大量连续数据（在系统设计时，系统的限制需要被考

虑）

系统需要处理针对多用户的实时访问（系统约束）

有限的雇员知识基础

复杂的数学模型能够导致曲解

需要24/7工具和软件支持

法规的挑战21CFR1I部分的法规要求

验证要求不明确

不觉察法规的动机

PAT应用的成本投资回报

法规不确定性，包括法规审批延误

对于校正，需要很多符合和超出规范的样品，这将增加成本

证明PAT和传统方法的等效性

行业最关注和担心的方面制药行业的态度——没有原因的改变状态是好的

在当前制造工艺中应用PAT可能暴露制造工业的不足

积累数据，可能故示基于传统检测方法可以接受的产品的

生产工艺的不足

应用PAT可能导致召回增加

未察觉的利润

工艺挑战工艺分析（传感器）有漂移倾向

校准模型要求针对产品和工艺变更进行经常更新

工^容易受到非模型化事件的影响

另一个挑战包括目前的生产设施内缺乏基础设施。信息技术，包括制造设务局

域网与网络