HPV病毒结构特征和功能2

HPV病毒结构特征和功能

尖锐湿疣又称为生殖

器疣GenitalWarts,是一

种主要发生在男女性外生

殖器和肛门部位皮㈱粘膜

的疾病。

由于生殖器疣的

临床表现大多为尖刺状，

其表面乂潮湿，所以乂叫

做尖锐湿疣。

疣的感染性早在

60多年以前就已经被证

实。1949年,Strauss等首

先在电子显微镜下从寻常

疣(俗称猴子)的浸出液

中观察到病毒颗粒。1968

年，Dunn等进一步证明，

人生殖器疣组织内有病毒

颗粒存在。1970年，Oriel

等在此基础上又进一步证

明，所有引起疣的病毒都

属于含DNA的HPV病

主要功能

毒。

乳头瘤病毒科的

成员主要包括人乳头痛病

毒、牛乳头粼病毒、狗口

腔乳头瘤病毒、棉尾兔乳

头痛病毒、多乳房小鼠乳

头端病毒和鹿乳头痛病

毒。目前已经弄清楚引起

尖锐湿疣的病因是乳头瘤

病毒中的人乳头痛病毒

(humanpapillomavims,

HPV)oDunn等首先描述

了人乳头瘤病毒的形态：

HPV呈球形，无包膜,20

面体立体对称结构，苜彳不

约为45-55nm。多年来经

过大量研究已逐渐弄清楚

HPV是一种最小的DNA

病毒，该病毒直径约为

50-60nm,呈无包膜的20

面体对称的核衣壳结构，

表面有72个壳微粒，内含

8000个碱基对(bp),分子

量为5X106D,其中88%

是病毒蛋白。

HPV基因组是

双链环状DNA,以共价闭

合的超螺旋结构、开放的

环状结构、线性分子3种形

式存在。HPV基因组编码

为9个开放读码框架，分

为3个功能区即早期转录

区、晚期转录区和非转录

区(控制区)。早期转录

区又称为E区，由4500

个碱基对组成，分别编码

为

E1.E2.E3.E4.E5.E6.E7.

E8等8个早期蛋白，具有

参与病等DNA的复制、

转录、翻译调控和细胞转

化等功能。E1涉与病毒

DNA复制，在病毒开始复

制中起关键作用。E2是一

种反式激活蛋白，涉与病

毒DNA转录的反式激活。

E3功能不清。E4与病毒成

熟胞浆蛋白有关。E5与细

胞转化有关。E6和E7主

要与病毒细胞转化功能与

致癌性有关。

晚期转录区又称

为L区，由2500个碱基对

组成，编码2个衣壳蛋白

即主要衣壳蛋白L1和次

要衣壳蛋白L2,组成病毒

的衣壳，且与病毒的增殖

有关。

非转录区又称为

上游调竹区、非编码区或

长调控区，由1000个碱基

对组成，位于E8和L1之

间，该区含有HPV基因组

DNA的复制起点和HPV

基因表达所必需的调控元

件，以调控病毒的转录与

复制。HPV基因组主要功

能见表2-1。

表2-1HPV基因组的主要

功能

基因名称

E1复制、复制抑制

激活转录(HPV6、11、16)抑制转录，结

E2合长控区

E3未知其产物或功能

E4HPV1引起之疣的细胞蛋白

E5转化作用(HPV6)

E6协同E7转化作用(HPV16和HPV18)

协同E6转化作用(HPV16和HPV18)转录

E7

激活(HPV16)

未知其产物或功能，可能参与复制

E8

L1主要衣壳蛋白

L2次要衣壳蛋白

随着分子生物学的不断进展，近些年来对HPV的各功能区，特

别是对E2.E5.E6.E7以与L1和L2的研究又有了新的认识。现认为E2

蛋白是一种特异性的DNA束缚蛋白，可以调节病毒mRNA的转录和

DNA的复制，并有减量调节E6.E7表达的作用。E2蛋白还可以通过结合

病毒启动子附近的基因序列而抑制转录起始。E4蛋白仅在病毒感染期表

达，而且在病毒的复制和突变中起重要作用。E5蛋白是一种最小的转化蛋

白，也是一种细胞膜或内膜整合蛋白，由两个功能域组成：一个是氨基端

疏水域，与E5蛋白在转化细胞膜或内膜上的插入位置有关;另一个是竣基

端的亲水域，若将竣基端部分注射休止细胞中，能够诱导细胞DNA合成。

此外,E5蛋白可能是对人细胞永生化和转化的潜在介质，但其本身不能使

人细胞永生化。E5蛋白还能诱导多种癌基因的表达。E6蛋白是一种多功

能蛋白，在HPV感染的细胞中，E6蛋白定位于核基质与非核膜片段上。

体外表达的E6蛋白;含有151个氨基酸。E6蛋白的主要结构特征是2个

锌指结构，每个锌指结构的基础是两个cys-x-x-cys,这种结构是所有

HPVE6所共有，其结构根据功能不同可分为5个区，分别是：①C端，

1-29氨基酸;②锌指1区，30-66氨基酸;③中央区（连接区），67-102氨基

酸;④锌指2区，140-151氨基酸。139氨基酸;⑤C端，E7蛋白是HPV

的主要转化蛋白质，是一种仅有98个基酸小的酸性蛋白，定位于核内

或附着于核基质上。E7蛋白分为：1区，1-15氨基酸;2区，16-37氨基酸;3

区，38-98氨基酸;锌指与C端区。E6和E7蛋白可影响细胞周期的调控

等，被认为在细胞转化与在肿瘤形成中起着关键作用。E6还能激活端粒酶,

使细胞不能正常凋亡。对E6和E7免疫表位的研究表明，E6和E7蛋白

的鼠T细胞表位均在C端区与锌指区，但其HLA-A表位除了存在于锌指

区，也存在于N端区。E6和E7蛋白不仅具有转化和致福作用，而且还具

有对病毒基因和细胞基因转录的反式激活活性。对E6与E7蛋白的结构、

功能与免疫表位的深入研究将为防治HPV引起的疾病提供基础。

晚期转录区又称L区包括L1和12,编码晚期蛋白。这些蛋白

主要为病毒的衣壳蛋白即主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白。晚期基因表达均

受定位在晚期基因区的多聚腺甘酸化信号和启动子调节o

主要衣壳蛋白L1（约占衣壳蛋白的80%以上卜是一种糖蛋白，也

是一种核蛋白，在其翻译加工完成后迅速定位于核中。11约有530个氨

基酸残基，其分子量为55~60KD。L1上有若干糖基化位点，糖基化和磷

酸化可能对其折叠和行使功能有一定的作用。L1的N端有15-30个疏水

性氨基酸残基组成一个保守的疏水区，在L1翻译和定位过程中可能起到

信号肽或先导肽的作用。C端可变性强，但有一段富含正电荷氨基酸（R和

K）,这段顺序即核定位信号，可以和宿主细胞内相应的受体结合而进入核

内。在病毒颗粒形成过程中，L1具有自组装的功能。HPV的衣壳蛋白与

其他病毒的衣壳蛋白相比，具有显著的不同特点是HPV的衣壳蛋白具有

较强的保守性。这种保守性表现在两个方面：①病毒的衣壳在选择压力等

外界环境的作用下变异很小，而其他病毒变异较大;②不同型的HPV的L1

蛋白的氨基酸序列的同源性在60%以上。

次要衣壳蛋白L2也是一种核蛋白，约有470个氨基酸残基,

其分子量约为47KD。L2上有很多磷酸化位点，是HPV衣壳的主要磷酸

化蛋白。在12的N端有一段富含正电荷氨