非布司他治疗儿童肾移植后高尿酸血症的有效性和安全性

引言尿酸为人体嘌呤化合物的最终代谢产物，嘌呤代谢紊乱会导致高尿酸血症[1]，血中的尿酸水平主要取决于尿酸的生成和排泄速度，正常情况下人体每日产生的尿酸量与尿酸排泄量保持动态平衡。尿酸生成过多或者排泄减少都可引起高尿酸血症，通常定义为在正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹血尿酸水平男性高于420μmol/L，女性高于360μmol/L。由于多种因素的影响如遗传、性别、年龄、生活方式、饮食习惯、药物治疗等会提高高尿酸血症的患病率，所以要通过长期有效地控制血清尿酸水平来治疗高尿酸血症[2]。目前治疗高尿酸血症的药物主要有别嘌醇、非布司他、苯溴马隆和丙磺舒，别嘌醇为黄嘌呤氧化酶抑制剂，能有效减少尿酸的生成，但有很严重的皮疹过敏反应，使用前建议先做HLA-B*5810等位基因检测，其临床应用受到了限制[3]。苯溴马隆的作用是抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸的排泄，从而降低血清尿酸水平，但用药时禁用于中度至重度肾功能损伤者及肾结石患者[4]。丙磺舒的作用是增加尿酸的排泄从而降低尿酸盐在血中的浓度，但肾功能不全者不适用，肝损伤亦较常见。（非布司他成人用法用量和疗效）非布司他在2009年经美国FDA批准上市，2013年于国内上市，是近年来首个通过抑制尿酸合成的抗痛风药，它与其他药不一样的地方是它是一种新型的非嘌呤类XO抑制剂，能选择性抑制XO，不受酶氧化还原状态的影响，成人剂量通常在40或80mg/d，其药效明显，为别嘌醇不耐受或者过敏的患者，提供一个更合适的选择。有研究表明非布司他安全性较其他降尿酸药好，常见的不良反应是恶心、皮疹、肝功能异常、头痛等，其中较严重的不良反应事件为心血管血栓事件如心血管死亡、非致命性中风、非致命性心肌梗塞，尚未明确发生此类心血管系统不良反应的原因，服药时应监测心肌梗塞及中风的体征和症状。另外，本品未明确在18岁以下儿童使用的有效性及安全性，无确切的临床用药剂量。本文为回顾性研究，通过比较不服用降尿酸药与服用非布司他和其他降尿酸药治疗对照，客观讨论其治疗儿童肾移植后高尿酸血症的有效性及安全性。1调研人群及方法1.1调研人群选取2013年10月至2018年10月在中山大学附属第一医院就诊的儿童肾移植术后并高尿酸血症患者53例。入选标准：（1）年龄为0～16岁；（2）满足高尿酸血症的标准：正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空血清尿酸水平男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L；（3）进行了肾移植手术；（4）可从医院病例信息系统中获取相关信息的。1.2调研方法按照入选标准选取出了53例患者病例，按照治疗方式的不同分组，A组为无服用降尿酸药；B组为服用非布司他片（江苏万邦生化医药集团有限责任公司生产），按照服药剂量分：B1组为服用10mg非布司他片，每日1次，每次1/4片（10mg）。B2组为服用40mg非布司他片，每日1次，每次1片（40mg）；C组为服用其他降尿酸药，其中含有服用别嘌呤醇片（广东彼迪药业有限公司），每日1次，每次1片（100mg）和服用苯溴马隆片（德国赫曼大药厂），每日1次，每次1片（50mg）。本研究观察期为5周。1.3观察指标在治疗过程中按统一标准测定身高、体重。定期检测血清尿酸水平、N末端B型利尿肽原（NTpro-BNP）水平和肝肾功能情况如血清肌酐水平（Cr）、血尿素氮水平（BUN）、丙氨酸转移酶水平（ALT）、冬氨酸转移酶水平（AST）及血肌酐清除率，均采用生化试验法检测。比较以不同方式治疗的3组患者在治疗前和治疗1周、3周、5周后的实验室检查指标的变化来判断治疗效果并比较3组患者用药的安全性。1.4统计学方法采用SPSS17.0软件对数据进行统计分析。计量资料采用（均数±标准差）描述，比较采用非参数检验；计数资料以率（%）表示，比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。2结果2.1三组患者的基线资料比较三组患者的基线资料比较如表1所示，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。表1患者基线资料比较A组B组B1组B2组C组例数30164127性别（男/女）（14/16）（8/8）（1/3）（7/5）（2/5）年龄m0.5（min,max）岁10.5（2，16）10（3，16）6（3，15）11.5（5，16）13（6，16）体重（χ±s）kg28.00±1.7430.10±4.2420.83±6.1933.47±5.0934.75±6.132.2有效性比较从表1可以看到A、B两组从治疗前到治疗5周后，组内血清尿酸水平下降至正常的比例整体为平稳升高趋势，而C组血清尿酸水平正常的比例整体不稳定，疗效可能未及B组。从图1、表2可以看到B、C两组治疗后的血清尿酸水平均低于治疗前，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。B组患者的血清尿酸趋势在治疗后最早达到正常，血清尿酸值一直处于三组中最低。C组患者血清尿酸趋势较三组来说不平稳，治疗1周后患者血清尿酸整体达（326.83±38.62）μmol/L，但于治疗3周后患者血清尿酸值上升至（399.67±65.38）μmol/L，血清尿酸水平正常的患者比例从治疗1周的83.33%下降至66.7%，为三组中整体趋势较不稳定的一组，在观察期结束后，C组的患者整体血清尿酸水平下降至正常的比例为三组中最低，仅达71.43%，血清尿酸值为（358.57±26.84）μmol/L，为三组中最高。B、C两组治疗后血清尿酸水平与A组治疗后相比较差异无统计学意义（P＜0.05），从表4中可以看到，B组与C组对比A组第三周与第一周的血清尿酸水平差值均无正值，但于第五周与第三周的血清尿酸水平差值又为负值，可能是患者于第一周与第三周期间的时间未按时服药，导致血清尿酸水平上升，之后服药后尿酸水平得以下降，在第五周，B组的差值为三组中最低，较C组疗效更稳定。其中，B、C两组分别与A组治疗期间尿酸水平差值比较，差异无统计学意义（P＞0.05），同样，B、C两组之间差值比较差异无统计学意义（P＞0.05），各组之间对比例数不同也可能影响比较结果。其中B组服用非布司他按服药剂量分为B1组（10mg/d）和B2组（40mg/d）,从基线资料从发现B1组的年龄与B2组相差较大，因本品说明书未明确18岁以下儿童的临床用药剂量，所以医嘱有可能根据患儿年龄考虑，年龄较小者更多使用10mg/d，而年龄稍大者更多使用40mg/d，对于本品两种剂量的有效性比较产生影响，更确切比较可能需要更多病例数及更长的观察期得出。表2各组治疗前后血清尿酸水平正常比例比较（%）ABC治疗前9（31.03）（n=29）0（0）（n=16）6（85.71）（n=7）治疗1周16（53.33）（n=30）3（71.43）（n=14）5（83.33）（n=6）治疗3周19（63.33）（n=30）10（76.92）（n=13）4（66.67）（n=6）治疗5周22（73.33）（n=30）12（80）（n=15）5（71.43）（n=7）表3各组治疗前后血清尿酸值变化情况（χ±s）A组B组C组治疗前447.45±30.16496.25±21.68479.57±84.29治疗1周371.73±24.23316.00±21.35ab326.83±38.62ab治疗3周358.20±17.92329.38±22.91ab399.67±65.38ab治疗5周331.70±17.07322.13±21.51ab358.57±26.84ab注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与A组治疗后比较，bP＞0.05图1治疗前后3组尿酸变化情况表4各组治疗期间差值变化情况（χ±s）A组B组C组Δ（治疗1周，治疗前）-75.72±38.56-180.25±30.60a-152.74±98.26abΔ（治疗3周，治疗1周）-13.53±30.1313.39±31.28a72.83±75.94abΔ（治疗5周，治疗3周）-26.5±24.75-7.25±31.45a-41.10±66.78ab注：与A组比较，aP＞0.05；与B组比较，bP＞0.05表5B1和B2组治疗期间差值变化情况（χ±s）B1组B2组治疗前486.50±25.79499.50±28.12治疗1周316.75±42.37315.70±26.12Δ（治疗1周，治疗前）-169.75±49.60-183.80±38.98治疗3周252.67±19.10334.25±24.76Δ（治疗3周，治疗1周）-64.08±52.6236.70±36.23治疗5周249.00±22.91320.00±15.89Δ（治疗5周，治疗3周）-3.67±29.83-11.98±34.512.3安全性比较观察组B、C两组患者治疗后的ALT、AST、BUN、Cr及肌酐清除率水平与治疗前比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。B、C两组治疗后的ALT、AST、BUN、Cr及肌酐清除率水平分别与A组的比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。由于本调研为回顾性研究，病例系统中无法找到病人对服药后不良反应的自诉，但在本院统计不良反应的系统中在观察期内还没有发现关于非布司他的严重不良反应事件上报，其中对本品的心血管不良反应指标NTpro-BNP水平未能在患者病例中找到，且由于一些患者本身患有心血管系统的疾病，所以未能确切地表明患者pro-BNP水平异常是由于服用非布司他引起的。综上，在观察期内非布司他的日剂量在10—40mg之间的安全性还是良好的，更确切的结果需待治疗时间渐长或权威的临床安全性试验指标和不良反应统计来说明。表2治疗前后B组肝肾情况比较χ±sALT(U/L)AST(U/L)BUN(mmol/L)Cr(μmol/L)肌酐清除率（毫升/分钟）A组治疗前24.50±5.5744.73±12.5921.23±1.89539.57±69.9413.43±2.94治疗后23.39±4.5723.76±1.8518.48±2.40215.60±20.4532.05±2.32B组治疗前25.94±5.1822.13±2.0212.32±1.47154.63±63.9145.88±3.35治疗后18.02±1.21a21.71±0.97a10.54±0.84a96.71±9.01a52.89±2.78abC组治疗前26.44±7.4224.22±3.1012.88±2.47201.67±113.3035.08±11.58治疗后14.48±2.96a21.16±3.10ab17.28±1.93ab214.58±49.91ab35.33±7.77ab注：与本组治疗前比较，aP＞0.05；与A组治疗后比较，bP＞0.053讨论日常生活中最让人们熟悉的“三高”高血压、高血脂和高血糖一直是大家密切关注的身体健康问题，随着人们对生活水平的追求和生活节奏的加快，饮食习惯的日益改变，高嘌呤食物如动物内脏、海鲜、肉类等摄入量增多，人们忙碌于生计缺乏对运动的重视，越来越多的慢性疾病影响着人们，“三高”得往上再加一高了，这一高就是高尿酸，它是与“三高”等密切相关的代谢综合征，目前我国高尿酸血症患者已经约有1.2亿人，占总人口的10%，近年来有年轻化趋势，尤其在中青年及儿童人群中患者逐渐增多。高尿酸血症对儿童的影响很大，它可能不引起其他症状，相反会引起痛风、关节炎、高血压等表现，不仅会造成肾功能的损伤，还会诱发一些心脑血管系统的疾病，增高了死亡的风险。高尿酸血症可分为原发性和继发性两种类型，原发性的病因为尿酸排泄减少和尿酸生成过多，而继发性的病因为肾尿酸排泄减少和尿酸产生过多，其不同在于是内源性还是外源性的因素引起体内尿酸的变化，肾移植术后尿酸增高即为外源性的因素，这类患者较一般高尿酸血症患者来说存在着多种因素且各种因素间同时相互影响，所以要更加以重视。有研究表明肾移植术后并发高尿酸血症可能是导致慢性肾失功的因素之一，但是并不是所有肾移植术后患者尿酸一直升高，本研究的阴性对照组A组中在观察期最后有77.3%的患者尿酸降至正常，可能只是肾移植术后肾功能未完全恢复，同时行肾移植手术后需长期服用免疫抑制剂、抗生素、利尿药等，对肾功能也可造成一定的影响，这些可能就是导致肾移植术后患者尿酸升高的不可控因素，或等患者移植肾功能恢复后，血清尿酸及血肌酐水平会降至正常。本次研究从有效性的结果来看，B、C组为观察组，A组作为阴性对照组与观察组作对照，B、C组患者服药后血清尿酸水平均有明显下降，B组血清尿酸下降的趋势较C组来说更平稳，至观察期结束，B组的血清尿酸差值与C组对比较小，可看出非布司他的降尿酸水平较其他降尿酸药有效，疗效也稳定。由于回顾性研究的缺点等不可控因素，非布司他在儿童临床使用的剂量安全性未能比较，从患者的基线资料看出，即使差异无统计学意义，但使用非布司他10mg/d与40mg/d相比。患者年龄相差较大，年龄小的多使用10mg/d而年龄稍大的多使用40mg/d，且两种剂量的患者例数相差较大，因此无法准确比较出两个剂量的有效性差异。从安全性来看，两组观察组在服药后与服药前的5个安全性指标对比差异无统计学意义，与无服药的阴性对照组A对比差异也无统计学差异，但由于回顾性研究的缺点局限，从医院病历信息系统中无发现病人自诉不良反应，在本院统计不良反应的系统中也未发现非布司他的严重不良反应上报。近年，有报道过服用非布司他引起心血管系统的严重不良反应事件，如心血管死亡、非致命性中风、非致命性心肌梗塞等，但未有更多权威的临床研究表明非布司他增加心血管事件的风险，本文中评价心功能衰竭的指标N末端B型利尿肽原（NTpro-BNP）未能在患者病例中得到完整的具有说服力的数据，若病人本身患有心血管系统疾病，则未能确定发生心血管事件的起因是否与服用非布司他有关，表明本次研究中其安全性良好。由于本文为回顾性研究，有部分数据不全，只能表明在观察期内非布司他治疗儿童肾移植术后的有效性和安全性均良好，在儿童身上使用的确切剂量以及其在心血管系统的安全性研究还需要更多的病例数及更长久的观察时间。结语本文主要研究了非布司他治疗儿童肾移植后高尿酸血症的有效性和安全性。与服用其他传统降尿酸药物组进行比较，得出其有效性较其他传统降尿酸药良好，疗效明显及稳定，但未能比较得出两个剂量的有效性差异。患者用药后各项安全性指标与用药前比较无明显差异，没有发生严重不良反应，安全性良好，推荐临床使用。参考文献：[1]邓宁,黄家锋,李结嫦.非布司他治疗高尿酸血症的临床效果观察[J].中国现代药物应用,2018,12(23):105-106.[2]刘玉艳,李阅东,唐建飞,等.抗痛风新药非布司他的临床研究进展[J].中国新药杂志,2014,23(10):1103-1106+1114.[3]祝晓雨,赵志刚,韩容.治疗痛风药物非布司他的临床应用与进展[J].药品评价,2014,11(20):22-23+26-28.[4]赵洪静,杨沿浪,叶寅寅,等.非布司他治疗高尿酸血症的研究进展[J].安徽医学,2018,39(02):239-241.[5]周进.非布司他与别嘌醇治疗痛风合并肾功能不全的疗效对比研究[J].湖南师范大学学报(医学版),2018,15(01):124-127.[6]赖志廷,罗演华,莫凤琼,等.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症的安全性及应用效果评估[J].中国医学创新,2018,15(07):124-126.[7]詹宏义,卿松,罗利平,等.不同剂量非布司他治疗慢性肾脏病伴高尿酸血症的临床研究[J].中华肾病研究电子杂志,2018,7(02):71-73.[8]农桂敏,黄鹏.非布司他治疗痛风的临床效果及安全性分析[J].临床合理用药杂志,2018,11(01):38-39.[9]樊海英.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症临床疗效及安全性观察[J].临床合理用药杂志,2018,11(04):40-41.[10]黄社文.非布司他的药理作用、药代动力学及临床研究进展[J].临床医药文献电子杂志,2018,5(04):194-195.[11]施红裕.非布司他治疗痛风及高尿酸血症的临床观察[J].中国处方药,2018,16(05):11-13.[12]郭丽环,苏伟海,王健美,王钒,栾夏青,申丽盈.非布司他对慢性肾功能不全伴高尿酸血症患者肾功能的影响[J].贵州医药,2018,42(05):563-564.[13]苗翠娟,张程,孟德宇.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症患者的有效性及安全性分析[J].中国继续医学教育,2018,10(06):119-121.[14]顾平,李钟勇,袁琳.不同剂量非布司他与别嘌醇治疗痛风有效性和安全性的Meta分析[J].临床合理用药杂志,2018,11(05):9-10+21.[15]丁娇.非布司他与别嘌醇治疗痛风的有效性分析[J].中国医药指南,2018,16(17):91-92.[16]黄小娥,何成松.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症患者的有效性及安全性[J].大家健康(学术版),2016,10(04):147.[17]贾彬.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症的有效性及安全性分析[J].中国现代药物应用,2016,10(16):136-137.[18]鄢海波,马宁,崔春丽,刘涛,赵令,姜振宇.非布司他治疗痛风性关节炎的疗效及其安全性评价[J].吉林大学学报(医学版),2017,43(01):135-140+216-217.[19]胡磊,郭珩,赵瑛,张耕.非布司他致不良反应文献分析[J].中国新药杂志,2017,26(13):1595-1600.[20]朱蕙.非布司他药学信息综述[J].中南药学,2017,15(09):1266-1269.[21]陈敏.非布司他治疗痛风及高尿酸血症的可行性及安全性观察[J].数理医药学杂志,2017,30(03):388-390.[22]黎可京,邱小蕾.非布司他治疗痛风伴高尿酸血症的临床疗效[J].临床合理用药杂志,2017,10(30):86-87.[23]许杨.非布司他在高尿酸痛风患者中治疗效果及安全性[J].医学理论与实践,2017,30(05):703-705.[25]张亚兵,张艳.高尿酸痛风患者给予非布司他辅助治疗临床疗效及安全性[J].中外医疗,2017,36(25):17-19.[25]石炳毅,贾晓伟,李宁.中国肾移植术后高尿酸血症诊疗技术规范(2019版)[J].器官移植,2019,10(01):10-15.[26]DaviesK,BukhariMAS.Recentpharmacologicala