2026年大学(制药工程)药物合成工艺综合测试试题及答案

2026年大学(制药工程)药物合成工艺综合测试试题及答案1.单项选择题（每题1分，共20分）1.1在氯霉素合成路线中，采用对硝基苯乙酮为原料时，关键中间体“对硝基α溴代苯乙酮”的溴化试剂最佳选择是A.NBS/CCl₄B.Br₂/HOAcC.Br₂/FeCl₃CCl₄D.Br₂/NaOH答案：B1.2下列保护基中，对强碱水解最稳定的是A.甲氧基甲基醚(MOM)B.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS)C.苄氧羰基(Cbz)D.乙酰基(Ac)答案：B1.3在7ACA半合成头孢菌素工艺中，裂解头孢菌素C钠盐所用的酶是A.青霉素酰化酶B.头孢菌素C酰化酶C.头孢菌素乙酰酯酶D.头孢菌素扩环酶答案：B1.4工业上制备布洛芬的Boots/HoechstCelanese路线中，羰基化步骤所用催化剂为A.PdCl₂CuCl₂B.RhCl(PPh₃)₃C.Co₂(CO)₈D.Pd(OAc)₂/PPh₃答案：A1.5下列反应中，属于“原子经济性”100%的是A.Wittig反应B.Sharpless双羟化C.DielsAlder反应D.Swern氧化答案：C1.6在维生素C两步发酵法中，由L山梨糖生成2酮基L古龙酸的微生物是A.氧化葡萄糖酸杆菌B.巨大芽孢杆菌C.黑曲霉D.棒状链霉菌答案：A1.7下列溶剂对Grignard试剂最安全的是A.乙酸乙酯B.四氢呋喃C.二氯甲烷D.乙醇答案：B1.8采用“相转移催化”进行二氯卡宾环丙烷化时，最常用的相转移催化剂是A.18冠6B.四丁基溴化铵C.PEG400D.三辛基甲基氯化铵答案：B1.9在奥美拉唑合成中，构建苯并咪唑环的缩合剂是A.DCCB.多聚磷酸C.乙酸酐D.三氯化磷/吡啶答案：B1.10下列哪种金属催化剂在空气中最易失活A.Pd/CB.RaneyNiC.PtO₂D.Lindlar催化剂答案：B1.11在磺胺甲噁唑的合成中，关键中间体“3氨基5甲基异噁唑”可由下列哪条路线获得A.乙酰乙酸乙酯+羟胺→环合→Hoffmann重排B.丙二酸二乙酯+羟胺→环合→硝化→还原C.乙酰乙酸乙酯+羟胺→环合→硝化→还原D.丙二酸二乙酯+甲胺→环合→硝化→还原答案：C1.12下列哪种缩合剂可用于“酸敏感”底物的酰胺化A.DCC/DMAPB.EDC·HCl/HOBtC.SOCl₂D.PCl₅答案：B1.13在工业结晶中，为提高阿莫西林三水合物的晶习，常加入的晶种控制剂是A.十二烷基硫酸钠B.聚乙烯吡咯烷酮C.甲基纤维素D.氯化钠答案：A1.14下列哪种检测手段最适合在线监测氢化反应的终点A.红外光谱B.氢气流量计C.电导率D.折光仪答案：B1.15在绿色化学指标中，Efactor定义为单位产品产生的A.CO₂当量B.废弃物总质量C.能耗D.水耗答案：B1.16下列哪种官能团对Pd/C氢化最稳定A.苄醚B.氯代芳烃C.硝基D.烯烃答案：B1.17在利奈唑胺合成中，噁唑烷酮环的构建采用A.光气环化B.碳酸二甲酯/NaHC.三光气/DMAPD.CDI答案：C1.18下列哪种反应器最适合高粘度非牛顿流体磺化A.管式B.搅拌釜C.环流反应器D.微通道答案：C1.19在API精制中，用活性炭脱色最主要去除的杂质是A.金属离子B.聚合物C.色素D.异构体答案：C1.20下列哪项不属于ICHQ7指南的“关键步骤”A.成盐B.氢化C.精制D.包装答案：D2.多项选择题（每题2分，共20分；每题至少有两个正确答案，多选少选均不得分）2.1下列哪些条件可显著降低Heck反应中卤代芳烃脱卤副反应A.降低反应温度B.加入Ag₂CO₃C.使用P(tBu)₃配体D.提高搅拌速度答案：ABC2.2关于“连续流合成”优势，正确的有A.传热快B.易于放大C.可高压安全操作D.停留时间分布窄答案：ACD2.3下列哪些属于“生物催化”在手性药物合成中的优势A.高立体选择性B.温和条件C.无需辅因子D.可逆反应平衡答案：AB2.4在工业回收钯炭催化剂时，常用的活化手段包括A.酸洗B.高温焙烧C.氢气还原D.超声洗涤答案：ABC2.5下列哪些溶剂符合ICHQ3C“三类溶剂”A.乙醇B.乙酸乙酯C.甲苯D.丙酮答案：ABD2.6下列哪些操作可降低API中基因毒性杂质亚硝胺风险A.更换溶剂B.加抗氧化剂C.工艺温度<100℃D.二次精制答案：ACD2.7下列哪些属于“过程分析技术(PAT)”在线探头A.ATRFTIRB.FBRMC.UVVisD.HPLC答案：ABC2.8下列哪些因素会显著影响结晶晶型A.冷却速率B.溶剂极性C.晶种加入温度D.搅拌功率答案：ABCD2.9在维生素B6噁唑法合成中，关键中间体“4甲基5乙氧基噁唑”可由哪些原料环合A.氨基丙酮酸乙酯B.原甲酸三乙酯C.氯乙酸乙酯D.三乙胺答案：AB2.10下列哪些属于“质量源于设计(QbD)”核心要素A.设计空间B.关键质量属性(CQA)C.风险评估D.验证批答案：ABC3.填空题（每空1分，共30分）3.1在沙坦类药物联苯结构构建中，广泛采用的金属催化交叉偶联反应是________反应，常用催化剂为________与________配体。答案：SuzukiMiyaura；Pd(OAc)₂；PPh₃3.2头孢菌素母核7位氨基保护常用________，脱保护条件为________。答案：苯乙酰基；青霉素酰化酶/pH7.537℃3.3工业制备(R)2氯丙酸甲酯，采用________酶催化，其E值>200，反应类型为________。答案：脂肪酶CALB；动力学拆分3.4在布洛芬羰基化反应中，若CO分压降低，副产物________会显著增加，其机理属于________。答案：异丁基苯；脱羰加氢3.5利福平发酵提取时，采用________调节pH至2.0沉淀粗品，该步骤主要去除杂质________。答案：磷酸；蛋白质3.6根据ICHQ3D，口服制剂中Pd限度为________ppm，若每日最大剂量2g，则允许最大绝对摄入量为________µg/天。答案：10；203.7在连续流硝化中，为抑制热累积，常采用________混合模式，其特征尺寸<________mm。答案：微通道；13.8阿托品消旋体拆分，工业上采用________酸成盐，重结晶溶剂为________。答案：二苯甲酰酒石酸；甲醇3.9在奥希替尼合成中，丙烯酸侧链引入采用________反应，催化剂为________。答案：Heck；Pd(OAc)₂/XPhos3.10维生素B1噻唑环构建采用________与________缩合，氧化剂为________。答案：乙烯基嘧啶；硫代甲酰胺；H₂O₂3.11在API干燥失重测定中，若样品易升华，应改用________干燥器，温度控制在________℃以下。答案：真空；403.12采用“反应性萃取”分离青霉素G时，水相pH维持在________，萃取剂为________。答案：2.0；乙酸丁酯3.13在绿色溶剂评估中，________参数用于量化溶剂生命周期CO₂排放，其单位为________。答案：GWP；kgCO₂eq/kg3.14在结晶过程中，若介稳区宽度过窄，可加入________以抑制初级成核，其机理为________。答案：表面活性剂；吸附于晶核表面3.15在酶法合成阿莫西林中，侧链________与母链6APA缩合，催化剂为________，反应介质为________。答案：D对羟基苯甘氨酸甲酯；青霉素G酰化酶；水/乙二醇15%4.简答题（共40分）4.1（封闭型，6分）写出工业上由苯乙酸经“苯乙烯氧化物法”合成布洛芬的完整路线，并指出关键手性中间体如何获得光学纯。答案：苯乙酸→酰氯→苯乙烯FriedelCrafts→α甲基苯乙烯→环氧化→格氏试剂异丁基→羰基化→酯水解→(R,S)布洛芬；酶法动力学拆分得(S)布洛芬，E>200，剩余(R)消旋回收。4.2（开放型，8分）结合绿色化学12原则，阐述连续流微反应器在硝化反应中的优势，并给出至少两条量化数据支持。答案：1.安全：持液量<1mL，反应热移除速率>2kWL⁻¹，较釜式提高100倍；2.选择性：微流硝化甲苯，邻对比由釜式1.8降至1.1，酸耗减少30%；3.Efactor：由釜式15降至3；4.时空产率：由0.2molL⁻¹h⁻¹提高到8molL⁻¹h⁻¹。4.3（封闭型，6分）画出7ACA酶法裂解的催化循环图，并标明辅因子及其再生方式。答案：头孢菌素C酰化酶→7ACA+戊二酸；辅因子：无；酶活性中心丝氨酸羟基亲核攻击酰胺键；戊二酸副产物经离子交换回收。4.4（开放型，10分）某API结晶工艺出现OOS（超标）晶型II，请设计一套基于PAT的故障排查与纠正策略，需含至少三种在线探头数据解读。答案：1.ATRFTIR：在线监测875cm⁻¹晶型II特征峰强度>5%即报警；2.FBRM：粒子数突然增加>50/s提示初级成核；3.PVM：观察针状晶习；4.策略：升温5℃溶解针晶→加入1%晶型I晶种→冷却速率由1℃min⁻¹降至0.2℃min⁻¹→终点XRSD验证<2%II型。4.5（封闭型，5分）写出利奈唑胺合成中，由3,4二氟硝基苯到噁唑烷酮环构建的三步反应式，并给出每步收率工业值。答案：1.亲核取代吗啉→92%；2.硝化→88%；3.三光气环化→85%。4.6（开放型，5分）说明“质量源于设计”中设计空间与常规操作区间的区别，并举例说明如何验证设计空间。答案：设计空间为多维组合区间，经统计实验设计(DoE)建立，允许在线移动；常规区间固定。验证：采用2³中心复合设计考察温度、抗溶剂比、晶种量对CQA（晶型、粒径）影响，R²>0.85，预测误差<5%，即批准设计空间。5.计算与分析题（共40分）5.1（计算，10分）某工厂年产300t阿托伐他汀钙，合成路线总收率42%，每批操作周期48h，反应釜有效容积4m³，装料系数0.8，求：(1)所需批次数；(2)若采用连续流反应器，持液体积0.5L，时空产率提高8倍，求所需总持液体积。答案：(1)年摩尔量=300×10⁶/1155.4=2.60×10⁵mol；单批摩尔量=4×0.8×1000×0.35/1155.4=0.97molL⁻¹×3200L=3.10×10³mol；批次数=2.60×10⁵/3.10×10³=84批→85批。(2)连续流时空产率=8×3.10×10³mol/(4×0.8×1000L×48h)=0.162molL⁻¹h⁻¹；年需体积=2.60×10⁵mol/(0.162×24×365)=18.3L；持液体积=18.3L。5.2（综合，15分）某API最后一步氢化去除苄基，反应式：ROBn+H₂→ROH+Toluene。已知：原料投料100kg，摩尔质量400gmol⁻¹；5%Pd/C催化剂，活性0.8m³H₂kg⁻¹catmin⁻¹；反应需消耗理论氢气量1.2倍，安全上限压力1.0MPa，温度30℃；反应器为1m³带搅拌釜，装料系数0.7；氢化结束要求残留苄基醚<0.1%。求：(1)催化剂最小用量；(2)若氢气表压0.8MPa，求反应时间；(3)提出在线判断终点的方法并给出判定阈值。答案：(1)n=100×10³/400=250mol；V_H₂=250×22.4×1.2=6720L；催化剂活性=0.8m³kg⁻¹min⁻¹=800Lkg⁻¹min⁻¹；t_min=6720/(800×m)→设t=60min，m=0.14kg→取0.15kg。(2)由PV=nRT，Δn=6720L(STP)=280mol；反应器自由体积=1×0.3=0.3m³；ΔP=nRT/V=280×8.314×303/(0.3×10⁻³)=2.35×10⁶Pa≈0.024MPa，可忽略；恒压0.8MPa供氢，流量Q=800×0.15=120Lmin⁻¹；t=6720/120=56min。(3)在线ATRFTIR：苄醚CO伸缩1070cm⁻¹峰面积<初始1%即终点；或氢气流量计：瞬时流量<2Lmin⁻¹持续10min。5.3（设计，15分）设计一条由对氯苯甲醛出发，经“一锅法”合成氯吡格雷的路线，要求：步骤≤4；总收率≥55%；避免使用剧毒试剂；给出每步关键工艺参数（温度、溶剂、催化剂、收率）；画出带控制点的工艺流程图（文字描述）。答案：步骤1：对氯苯甲醛+丙二酸二乙酯→Knoevenagel缩合→(E)2(4氯苯亚甲基)丙二酸二乙酯；EtOH，哌啶0.05eq，78℃，2h，收率95%。步骤2：不对称Michael加成→(R)2(4氯苯基)2氰基乙酸乙酯；采用奎宁脲有机催化剂5mol%，20℃，MTBE，24h，收率92%，ee96%。步骤3：还原环化一锅：NaBH₄/EtOH0℃，30min→加入甲磺酸/CH₂Cl₂，室温1h→(R)2(4氯苯基)2氰基环氧乙烷；收率90%。步骤4：与2噻吩乙胺开环→氯吡格雷；K₂CO₃，DMF，60℃，4h，收率85%；总收率=0.95×0.92×0.90×0.85=0.668→66.8%。流程描述：原料罐→计量泵→微混合器→管式反应器(步骤1，78℃)→在线XRPD确认双键→冷却器→膜分离回收催化剂→中间体储罐→低温Michael模