进展期胆囊癌的治疗现状与未来思考

摘要胆囊癌发病隐匿，多数病例确诊时已处于进展期，预后不佳。根治性手术是目前唯一可能治愈胆囊癌的方法，但进展期胆囊癌根治性切除难度大，术后复发率高。新辅助治疗和转化治疗模式对提高进展期胆囊癌的RO切除率和降低术后复发风险具有重要意义。微创入路手术在胆囊癌中的应用和研究逐渐增多；类器官技术为精准化、个体化治疗和新药研发提供了新的平台；人工智能结合大数据的应用在肿瘤的诊断、手术辅助和预后评估中展现出巨大潜力。尽管这些技术为提升进展期胆囊癌的治疗效果提供了更多手段，但在临床实践中仍面临挑战，仍需更多高质量临床研究结果予以验证。【关键词】胆囊肿瘤；肿瘤治疗方案；进展期胆囊癌；新辅助治疗；转化治疗；类器官；人工智能胆囊癌的早期症状隐匿，大部分患者出现症状或确诊时已处于进展期。目前进展期胆囊癌的治疗主要依赖于手术治疗、化疗和放疗等传统方随着科学技术的飞速发展，微创入路手术、类器官技术及人工智能等新兴技术在进展期胆囊癌的治疗中也取得了一定进展。但进展期胆囊癌的治疗仍面临诸多困境，要突破这些困境，改善患者的治疗策略，仍需更多的研究和临床数据支持。一、进展期胆囊癌的定义Sirohi等2给出的定义是肿块侵犯肝实质2cm以上，累及十二指肠和(或)结肠肝曲；累及腹腔干、肝十二指肠韧带、门静脉旁或胰头后淋巴结。2019年Engineer等³在一项三期随机试验中将进展期胆囊癌定义为：(1)肿块侵犯肝实质2~5cm,累及胃幽门、十二指肠、小肠或结肠肝曲，但内镜检查未侵犯黏膜；(2)影像学检查怀疑肝肿瘤侵犯(<180°)肝总动脉或肝右动脉或门静脉主干或右支门静脉 (T3),累及肝总管或近1/3胆总管。我们团队在一项胆囊癌转化治疗的研究中，提出了临界可切除和局部进展期胆囊癌的定义4]。局部进展期胆囊癌的定义为：(1)肝内存在转移病灶，但局限于能手术切除的范围内；(2)门静脉主干或左支受侵，无法重建；肝固有分离极限点(U点)<1cm;(3)伴有第8组或第13组淋巴结转移T3、T4期胆囊癌：(1)肿瘤穿透浆膜(内脏腹膜)和(或)直接侵网膜或肝外胆管；转移至1~3个区域淋巴结。(2)肿瘤侵犯门静脉或肝动脉，或侵犯2个或多个肝外器官或结构；无区域淋巴结转移或转移至1~3个区域淋巴结。(3)任何T期，淋巴结转移至4个或更转移5]。在国际肝胆胰协会和亚太肝胆胰协会共同制订的专家共识中提及的进展期胆囊癌的定义是：(1)肿瘤累及超过2cm的连续肝脏和单个肝外器官(胃、十二指肠、结肠),技术上可切除；(2)(3)肿瘤累及胆管导致梗阻性黄疸(I/Ⅱ型阻滞);肝总动脉及其分支和门静脉及其分支被侵犯或受累6。以上研究中，除我们团队(一)手术治疗疗指南(2019版)》建议，对于肝床受累<2cm、无肝十二指肠韧带淋巴结转移者，肝脏4b+5段切除即可达到根治性切除；对于癌细胞目前尚有争议7。淋巴结清扫对进展期胆囊癌患者的治疗存在一定意义，Maegawa等8的研究发现，未行淋巴结清扫的胆囊癌患者的生指肠切除术(hepatopancreatoduodenectomy,HPD)治疗的57例晚恶性肿瘤组的手术时间短，出血量少[9。对于无远处转移或处于T4的总体生存期长(32个月比10个月，R0.001)。由此可见，HPD对(二)辅助治疗、新辅助治疗和转化治疗者的有效率为52.5%,临床获益率为70%,其中41.2%患者可接受根治性切除，且根治性切除术后患者的术后总体生存时间为49个月，达83%,术后5年生存率为38.2%,中位总体生存时间为34.3个月，耐受性更好，出现骨髓抑制等不良反应更少7。2.靶向治疗及免疫究发现，39例HER-2阳性胆囊癌患者接受帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶治疗，其中9例病情缓解，客观缓解率为23%。但该研究样本利尤单抗+吉西他滨联合顺铂组的客观反应率为27%,安慰剂+吉西他滨联合顺铂组为19%;在长期生存者中，度伐利尤单抗+吉西他滨联合顺铂组的客观反应率达44%,安慰剂+吉西他滨联合顺铂组为34%[¹,的是晚期胆道恶性肿瘤患者(包括胆囊癌、肝内外胆管癌等),该方(三)放疗对美国SEER数据库中5011例胆囊癌切除术患者，通过倾向评分匹可延长患者的中位总体生存时间(18个月比11个月，P0.001)和1年生存率(68.2%比58.0%,P=0.03)。另外，一项关于25例胆囊癌患者接受吉西他滨联合放疗行新辅助治疗的研究结果显示，60(一)微创入路手术统一标准。有指南推荐胆囊癌根治性切除术的应>6枚⁷。有作者对74例接受机器人辅助胆囊癌根治术的病例资料进行综述，发现平均出血量为194.8ml,平均住院时间为4.65d,术后并发症发生率为6.76%,平均术中淋巴结获取数目为9.07枚，RO切除率为96.8%,术后2年生存率为60.5%~100%[22。由此可见，(二)类器官患者的治疗方案。我国Tan等[23使用1例晚期胆囊患者来源的肿瘤疗方案，术后1年CA19-9恢复至正常。由此可见，类器官研究对于CUDC-907能抑制各种胆囊癌类器官的生长，但对正常胆囊类器官的毒性很小[24]。(三)人工智能(artificialIntelligence,AI)受主观因素影响。将AI的深度学习算法融入医学诊断，可提高诊断型用于辅助阅片，可使用多张患者CT影像数据提取深度特征，充分利用了医疗检测数据，准确率为91.4%,特异度为95.2%,灵敏度为88.0%,