非编码RNA在肺纤维化发病中的作用研究进展

非编码RNA在肺纤维化发病中的作用研究进展【摘要】特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一种慢性、进行性纤维化肺病，是不可逆间质性肺炎中最常见的一种形式。IPF的病因尚不完全清楚，其检测诊断以及治疗方法选择有限，发病率和死亡率高。因此，阐明IPF发生发展的分子病理机制，可为IPF诊断和治疗寻找新靶点提供理论依据。非编码RNA已被证实可参与多种生理及病理过程，在许多不同疾病包括肺部疾病的发生发展中扮演重要角色。本文主要对非编码RNA在IPF发生发展中的作用及其作为IPF临床诊断标志物的探索进行综述，以期在分子层面为IPF的诊断和治疗提供新的思路。【关键词】特发性肺纤维化；非编码RNA；微小RNA；长链非编码RNA；环状RNA；诊断标志物特发性肺纤维化（idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF）是一种进行性慢性疾病，其主要特征是肺泡上皮细胞损伤和异常修复，导致成纤维细胞增殖、细胞外基质过度沉积，并逐渐形成瘢痕组织，使肺组织结构和功能发生不可逆的改变[1-2]。IPF临床表现为进行性加重的呼吸困难，尤其是在活动后干咳、疲劳、体重减轻等，随着病情的进展，呼吸困难会愈发严重，甚至影响日常生活和活动能力[3]。目前，该疾病的病因尚未阐明，无法治愈。非编码RNA是不编码蛋白质的RNA，可调控基因表达并与多种疾病的发生发展密切相关，如心脑血管疾病、神经系统疾病、免疫系统疾病以及癌症等[4]，可作为疾病诊断和治疗的潜在靶点。非编码RNA在IPF疾病发生发展以及预后的进程中发挥重要作用，现对非编码RNA在IPF中的作用及其作为IPF临床诊断标志物的探索方面进行综述，以期为IPF的诊断和治疗提供新的参考依据。一、IPF研究概述1.IPF的发病机制：IPF的发病机制复杂，涉及遗传、环境和细胞等多方面因素。遗传变异在家族性IPF病例中作用显著[5]。年龄增长和环境暴露是IPF的关键危险因素，随着人口老龄化加剧，其疾病经济负担将进一步增加[6]。功能失调的Ⅱ型肺泡上皮细胞是促进IPF进展的重要因素[7-8]，衰老、环境暴露和遗传等因素均会导致其功能障碍[9]。自噬参与上皮间充质转化（epithelial-mesenchymaltransition，EMT）和内皮间充质转变（endothelial-mesenchymaltransition，EndMT）等肺纤维化关键过程[10]。蛋白质组学研究也识别出参与IPF发病的特异性蛋白质生物标志物[11-12]。在治疗方面，吡非尼酮和尼达尼布可减少IPF患者肺功能下降，减缓疾病进展[13-14]，骨桥蛋白（osteopontin，OPN）等调节蛋白为治疗干预提供了潜在靶点[15-16]。2.IPF的研究近况：关于IPF的研究涵盖多个领域，旨在改善患者护理和预后。在细胞疗法方面，肺泡上皮细胞、间充质干细胞（mesenchymalstemcells，MSCs）等多种细胞的治疗潜力已被探索；DNA甲基化改变及其对基因表达的影响[17-18]，以及其作为生物标志物和治疗靶点的潜力均有相关研究[19]。Hippo/YAP信号通路在IPF发病中起关键作用，靶向该通路有望开发新疗法[20-21]。此外，他汀类药物成为潜在的IPF治疗选择并具有一定疗效[22-23]。有研究深入探索了IPF与非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）的关联及其共同信号通路[24-25]，为研发靶向这两种疾病共同信号通路的治疗药物提供了理论基础[26]。二、非编码RNA1.非编码RNA的定义和概况：非编码RNA是指不翻译成蛋白质的RNA，包括多种类型，如核糖体RNA（ribosomalRNA，rRNA）、转运RNA（transferRNA，tRNA）、微小RNA（microRNA，miRNA）、长链非编码RNA（longnon-codingRNA，lncRNA）、小核RNA（smallnuclearRNA，snRNA）、小核仁RNA（smallnucleolarRNA，snoRNA）等。这些非编码RNA参与了基因表达调控、染色体修饰、RNA加工和修饰、蛋白质运输等许多重要的生物学过程，对于维持细胞的正常生理功能和生命活动具有至关重要的作用。2.非编码RNA的种类和特点：非编码RNA种类繁多，可以依据长度分类也可以依据功能分类。主要包括以下几种类型及其特点：（1）miRNA：长度约为22个核苷酸的单链非编码RNA，内源性表达，是研究较为深入的一类非编码RNA，通常通过与靶mRNA的3'-非翻译区（untranslatedregion，UTR）互补配对，抑制mRNA的翻译或促进其降解，从而在转录后水平调控基因表达。miRNA具有高度的保守性，即在不同物种中序列相似性较高。编码miRNA的基因在基因组中无处不在，部分miRNA位于蛋白质编码基因或非编码基因内部，或覆盖这类基因区域，这部分miRNA的表达依赖于这些基因的转录和加工。在miRNA的生物合成过程中，需经历转录、核内成熟、细胞质加工、分泌释放等多个步骤，最终形成具有功能活性的分子。（2）lncRNA：为一簇长度超过200个核苷酸的不编码蛋白质的转录物。lncRNA构成了非编码RNA的主要部分[27]，其生物发生在细胞核中，并以组织特异性方式表达[28]。lncRNA的启动子通常用表观遗传标记，这些标记由PolⅡ或PolⅢ转录并进行转录后修饰。其作用方式多样，可在染色质重塑、转录调控、转录后调控等多个层面发挥作用，组织和细胞特异性表达较为明显[29-30]。（3）环状RNA（circularRNA，circRNA）：也是非编码转录物，起源于反向剪接机制，该机制导致内含子外显子环化后的头尾剪接位点连接，形成共价连接的圆形RNA分子。其大小可以从100个核苷酸到超过4kb不等，并且可以包含单个或多个外显子。由于缺乏末端，circRNA比线性RNA更稳定并具有高度的组织细胞特异性。circRNA可以作为miRNA的“海绵”，吸附miRNA从而间接调节靶基因的表达。在不同生理和病理状态下，circRNA的表达水平会呈现显著差异。三、非编码RNA在IPF中的作用1.lncRNA在IPF中的作用：IPF是一种进行性肺部疾病，其特征是肺成纤维细胞中各种RNA表达失调导致细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）异常累积[31]。参与IPF发病和进展的关键调控基因和具体信号通路仍不完全清楚。近年来，人们越来越认识到lncRNA在间质性肺炎中的作用[32]。有研究用生物信息学分析构建lncRNA-miRNA-mRNA网络，探讨lncRNA及其相关的竞争性内源RNA（ceRNA）网络在IPF中的作用，该网络由2个lncRNA（LINC00472、DLEU2）、18个miRNA、66个mRNA组成，其中2个lncRNA处于网络枢纽核心地位[33]。相关的Meta分析揭示了IPF肺成纤维细胞中584个差异表达的mRNA和75个差异表达的lncRNA，其中，BCL6、EFNB1、EPHB2、FOXO1、FOXO3、GNAI1、IRF4、PIK3R1和RXRA被确定为枢纽mRNA，AC008708.1、AC091806.1、AL442071.1、FAM111A-DT和LINC01989是作用于枢纽mRNA的lncRNA，可能参与转化生长因子β（transforminggrowthfactorbeta，TGF-β）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）、叉头框蛋白O（forkheadboxO，FoxO）和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号通路促进IPF[34]。有研究团队对IPF中的非编码RNA进行鉴定，采用差异表达和功能富集分析来揭示非编码RNA在TGF-β相关肺纤维化过程中的影响，研究结果发现LOC101448202、CZ1P-ASNS23692、LOC107985728和LOC105371064等lncRNA在TGF-β刺激的肌细胞过程中发生差异改变，表明肺纤维化的机制在很大程度上受到非编码RNA的控制[34]。有研究通过生物信息学研究lncRNA和转录因子（transcriptionfactors，TF）在IPF发病机制中的关键作用，共筛选出8483个差异表达基因，并进一步鉴定分析了29个重叠基因，这些基因与泛素介导的蛋白水解、剪接体和细胞周期密切相关；通过实时聚合酶链反应分析发现，与正常对照组比较，IPF患者外周血中lncRNAMALAT1、E2F1和YBX1等关键基因的表达存在差异，表明以上lncRNA可能是IPF发病机制的关键调控因子[35]。IPF的关键特征之一是肺中多余的纤维组织积累，从而导致缺氧状态。TGF-β是促进成纤维细胞向肌成纤维细胞分化的主要介质，而缺氧与TGF-β1的协同作用会调控参与多个细胞过程的mRNA和lncRNA表达，这可能是IPF的重要发病机制之一。PFI是一种新发现的lncRNA，有研究发现，PFI直接结合富含丝氨酸/精氨酸的剪接因子1（serine/arginine-richsplicingfactor1，SRSF1），并抑制其表达和促纤维化活动，而SRSF1的沉默通过限制EDA+Fn1剪接异构体的形成，抑制了人胚肺组织的成纤维细胞系MRC-5细胞中TGF-β1诱导的增殖、分化和ECM沉积，提示PFI和SRSF1可作为治疗肺纤维化的潜在靶点[36]。另有研究预测发现含三部分基序的蛋白2（tripartitemotif-containingprotein2，TRIM2）和前列腺素F2受体负调节因子（prostaglandinF2receptornegativeregulator，PTGFRN）在IPF中表达上调[37]。通过相关基础实验证明淋巴细胞白血病缺失基因2（deletedinlymphocyticleukemia2，DLEU2）的沉默通过上调miR-369-3p表达和下调TRIM2表达来抑制IPF[38]。lncRNAGAS5可能通过募集赖氨酸去甲基化酶5B（lysinedemethylase5B，KDM5B）和促进血小板衍生生长因子受体α/β（platelet-derivedgrowthfactorreceptorα/β，PDGFRα/β）基因启动子区组蛋白H3第4位赖氨酸的二甲基化/三甲基化（histoneH3lysine4dimethylation/trimethylation，H3K4me2/3）修饰来抑制TGF-β1诱导的肺周细胞向肌成纤维细胞的转化[39]。有研究报道，lncRNATP53TG1已成为IPF网络中的关键调节因子；TP53TG1在IPF驱动的成纤维细胞中表达下调；研究表明，TP53TG1过表达可显著拮抗TGF-β1对MRC-5细胞及原代小鼠肺成纤维细胞（primarymouselungfibroblasts，PMLF）的促纤维化生物学效应，突出了其在调节成纤维细胞活化和纤维化反应中的作用；TP53TG1在IPF中表达降低，其过表达可拮抗TGF-β1的促纤维化作用，并通过抑制MYH9、维持细胞完整性，在体内阻断且逆转实验性肺纤维化，是IPF治疗的潜在靶点[40]。2.miRNA在IPF中的作用：miRNA在IPF中发挥关键作用。Dutta等[41]的研究强调了miRNA作为肺部健康和疾病诊治工具的潜力。Kuse等[42]通过调节成纤维细胞到肌成纤维细胞的分化，将外泌体衍生的miRNA-22确定为IPF的一个有价值的治疗靶点。Gao等[43]旨在识别IPF的潜在生物标志物并分析上游miRNA的调控。Ali等[44]的研究强调了非编码RNA在特发性间质性肺炎中的重要性。Su等[45]使用来自基因表达综合（GEO）数据库的不同数据集构建了与IPF相关的TFs-miRNA-mRNA网络。Sabater等[46]通过研究IPF肺内成纤维细胞病灶中miRNA的表达，揭示了IPF中新的疾病相关途径。Kircali等[47]旨在建立一个mRNA-miRNA-circRNA竞争性内源性RNA（ceRNA）调控网络，以揭示IPF中的分子特征。Chang等[48]进行了一项关于姜黄素对IPF肺成纤维细胞影响的研究，利用下一代测序和生物信息学来研究治疗后mRNA和miRNA谱的变化。Inomata等[49]鉴定了外泌体miRNA-16的抗纤维化特性，并通过哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物2（mechanistictargetofrapamycincomplex2，mTORC2）途径证明了其作用。此外，Ahangari等[50]发现IPF患者的肺泡灌洗细胞中miR-33水平升高，巨噬细胞中miR-33的基因消融可防止肺纤维化。Yan等[51]开发了一种肺靶向脂质体制剂，通过递送抗miR-21（anti-miR-21）来阻断miR-21相关的致纤维化途径，是一种很有前途的治疗肺纤维化的方法。Effendi和Nagano[19]强调了包括miRNA在内的表观遗传模式对IPF发展的影响，以及表观遗传学用于精准医学的潜力。Guiot等[52]的研究表明在肺纤维化的进展中存在共同的异常表达miRNA。现有研究从分子调控网络、标志物筛选及治疗靶点挖掘等层面，证实了miRNA等非编码RNA通过调控炎症、纤维化相关通路及信号轴，在IPF的发病机制中发挥核心作用，并为疾病的诊断与靶向治疗提供了关键依据。这些研究有助于我们理解miRNA参与IPF的发病机制和潜在治疗。miR-96通过与叉头框蛋白O3a（forkheadboxO3a，FoxO3a）的mRNA相互作用，已被确定为IPF进展的关键调节因子。最近的研究表明，miR-96直接与FoxO3amRNA的3'-UTR结合，有效抑制其翻译活性。这种失调是由于IPF成纤维细胞中miR-96表达水平升高，从而导致FoxO3a的表达异常降低[53]。IPF成纤维细胞中miR-96的病理表达抑制了FoxO3a功能，从而使这些细胞能够保持其纤维化特性。提示靶向调节miR-96的表达，从而恢复FoxO3a活性是缓解IPF进展的潜在治疗靶点。3.CircRNA在IPF中的作用：研究者们在IPF中观察到广泛的基因表达变化[54]，但circRNAs的作用尚不完全清楚。最近的研究旨在探索circRNAs在IPF发病机制中的诊断和治疗意义。Xu等[55]在IPF患者的外周血中发现了一种新的circRNA—circANKRD42，通过生化信号传递参与肺纤维化的发生发展。circANKRD42通过其独特的机制，包括miRNA海绵和关键信号通路的调节，在IPF的调节中起关键作用。研究表明，circANKRD42可以隔离miR-324-5p，导致AJUBA的上调，AJUBA是一种破坏磷酸化Yes关联蛋白1（YesassociatedProtein1，YAP1）与大肿瘤抑制基因1/2（largetumorsuppressor1/2，LATS1/2）之间结合的蛋白质。这种破坏增强了YAP1的核转位，YAP1是细胞生长和纤维化的关键调节因子，从而促进了纤维化过程的进展。此外，circANKRD42还充当miR-136-5p的海绵，进一步放大YAP1翻译[55]。circANKRD42可通过与特定miRNA的相互作用调节YAP1的核定位和活性，从而作为IPF发病机制的中心调节因子[55]。这些发现表明，靶向circANKRD42或其相关通路可能为IPF提供新的治疗策略，值得进一步研究其作为纤维化疾病治疗靶点的潜力。Li等[56]研究发现，FoxO3结合脊椎蛋白1（spondin1，SPON1）基因启动子区域，选择性促进SPON1环状RNA（circularRNAderivedfromSPON1gene，circSPON1）的转录合成，同时抑制SPON1mRNA表达，最终通过circSPON1调控Smad3/Smad7，从而抑制IPF的发生发展过程。这些研究揭示了circRNA在IPF发病机制、诊断和潜在治疗靶点中的作用，对IPF的诊治和治疗具有重要作用。四、非编码RNA在肺纤维化发病中的作用机制及其在矽肺纤维化中作用的异同IPF是研究非编码RNA在肺纤维化发病机制中作用的重要模型，也是近年的研究热点。研究显示，各类非编码RNA，包括miRNA和lncRNA，在IPF的发生发展中发挥了重要作用。例如，miR-29在维持ECM稳态方面发挥关键作用，通过靶向调控Ⅰ型和Ⅲ型胶原蛋白以及基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMPs）及其抑制因子的表达来调节胶原合成[57]。lncRNA如长链非编码白细胞介素-7受体（longnoncoding-interleukin-7receptor，lncRNA-IL7R）和lncRNA-p21在致纤维化状态下表达显著上调，驱动转录促纤维化基因，如TGF-β和结缔组织生长因子（connectivetissuegrowthfactor，CTGF）[58]，从而促进成纤维细胞增殖和向肌成纤维细胞的分化。提示非编码RNA通过调节细胞信号通路，参与EMT、凋亡逃逸和异常愈合等复杂的调控网络。矽肺作为一种由于吸入二氧化硅粉尘而引起的肺间质性疾病，在非编码RNA的作用上呈现出一些相似与不同之处。两种疾病均表现出异常的ECM沉积和肌成纤维细胞增殖，但矽肺的发病机制主要是由二氧化硅引发的炎症反应所驱动[59]。在这一背景下，miR-155等非编码RNA因炎性细胞因子的刺激而上调，通过激活巨噬细胞与成纤维细胞发挥促纤维化作用[60]。与IPF不同，矽肺的发病机制受炎症因素的影响，因此其非编码RNA的表达模式及其相关纤维化途径更加复杂。例如，在矽肺中，miR-21的上调与TGF-β信号通路的增强相关[61]，可进一步加强肺纤维化的发生。总之，非编码RNA在IPF和矽肺纤维化中均发挥着关键作用，但机制迥异。非编码RNA的表达失调显著影响纤维化的进展，伴随着调控细胞信号通路的复杂相互作用，为靶向干预提供了新的思路。深入研究非编码RNA在这两种疾病肺纤维化中发挥的作用，将有助于特异性治疗方法的开发。五、非编码RNA作为IPF临床诊断潜在标志物的研究进展目前，IPF的治疗方式有限，需要新的诊断标志物来改善患者的预后[62]。非编码RNA已成为各种呼吸系统疾病的潜在临床诊断标志物，包括IPF。miRNA在调节肺部疾病的基因表达中发挥重要作用[63]。miR-21已通过其各种靶点被确定为纤维化疾病（包括IPF）的中心调节因子[51]。由于缺乏针对亚临床疾病状态和临床表型的标志物，细胞外miRNA显示出作为呼吸系统疾病（包括IPF）生物标志物的应用前景。作为非侵入性诊断工具，circRNA和lncRNA已被认为是IPF诊断的潜在生物标志物。已有研究基于人群数据，探讨了circRNAs作为肺纤维化诊断生物标志物的潜在价值，并确定了外周血hsa_circ_0058493可作为矽肺和IPF的潜在新型生物标志物[64]。总体而言，非编码RNA有望作为临床诊断标志物，为改善IPF患者预后提供了新的途径。六、挑战与展望非编码RNA的三个主要亚类（miRNA、lncRNA和circRNA）与IPF的发病机制紧密相关，有望成为该疾病的潜在诊断标志物与治疗靶点。不过，当前大多数数据都来源于体外实验或动物模型，临床研究规模较小。鉴于此，开展大规模基础加临床试验来验证非编码RNA在IPF中的作用机制，及其作为诊断和治疗标志物的前景非常重要，这对评估其作为临床诊断、预后标志物以及治疗靶点的潜力意义重大。参考文献[1]KoudstaalT，WijsenbeekMS.Idiopathicpulmonaryfibrosis[J].PresseMed，2023，52（3）：104166.[2]郭紫云，叶俏.职业和环境暴露与特发性肺纤维化的研究进展[J].中华劳动卫生职业病杂志，2022，40（10）：790-794.DOI：10.3760/121094-20210309-00132.[3]MossBJ，RyterSW，RosasIO.Pathogenicmechanismsunderlyingidiopathicpulmonaryfibrosis[J].AnnuRevPathol，2022，17：515-546.DOI：10.1146/annurev-pathol-042320-030240.[4]PeljtoAL，BlumhagenRZ，WaltsAD，etal.Idiopathicpulmonaryfibrosisisassociatedwithcommongeneticvariantsandlimitedrarevariants[J].AmJRespirCritCareMed，2023，207（9）：1194-1202.DOI：10.1164/rccm.202207-1331OC.[5]SuttonRM，BittarHT，SullivanDI，etal.Raresurfactant-relatedvariantsinfamilialandsporadicpulmonaryfibrosis[J].HumMutat，2022，43（12）：2091-2101.DOI：10.1002/humu.24476.[6]PardoA，SelmanM.Theinterplayofthegeneticarchitecture，aging，andenvironmentalfactorsinthepathogenesisofidiopathicpulmonaryfibrosis[J].AmJRespirCellMolBiol，2021，64（2）：163-172.DOI：10.1165/rcmb.2020-0373PS.[7]ParimonT，YaoC，StrippBR，etal.AlveolarepithelialTypeIIcellsasdriversoflungfibrosisinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].IntJMolSci，2020，21（7）：2269.DOI：10.3390/ijms21072269.[8]ConfalonieriP，VolpeMC，JacobJ，etal.Regenerationorrepair?Theroleofalveolarepithelialcellsinthepathogenesisofidiopathicpulmonaryfibrosis（IPF）[J].Cells，2022，11（13）：2095.10.3390/cells11132095.[9]郑敏辉，戴木森，林立芳.百草枯中毒致大鼠肺纤维化模型中肺组织的胎盘生长因子表达[J].中华劳动卫生职业病杂志，2007，25（9）：527-531.DOI：10.3760/cma.j.issn.1001-9391.2007.09.004.[10]HillC，WangY.Autophagyinpulmonaryfibrosis：friendorfoe?[J].GenesDis，2022，9（6）：1594-1607.DOI：10.1016/j.gendis.2021.09.008.[11]OldhamJM，HuangY，BoseS，etal.Proteomicbiomarkersofsurvivalinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].AmJRespirCritCareMed，2024，209（9）：1111-1120.DOI：10.1164/rccm.202301-0117OC.[12]WangL，ZhuM，LiY，etal.Serumproteomicsidentifiesbiomarkersassociatedwiththepathogenesisofidiopathicpulmonaryfibrosis[J].MolCellProteomics，2023，22（4）：100524.DOI：10.1016/j.mcpro.2023.100524.[13]SpagnoloP，KropskiJA，JonesMG，etal.Idiopathicpulmonaryfibrosis：diseasemechanismsanddrugdevelopment[J].PharmacolTher，2021，222：107798.DOI：10.1016/j.pharmthera.2020.107798.[14]BonellaF，SpagnoloP，RyersonC.Currentandfuturetreatmentlandscapeforidiopathicpulmonaryfibrosis[J].Drugs，2023，83（17）：1581-1593.DOI：10.1007/s40265-023-01950-0.[15]ZhuX，JiJ，HanX.Osteopontin：anessentialregulatoryproteininidiopathicpulmonaryfibrosis[J].JMolHistol，2024，55（1）：1-13.DOI：10.1007/s10735-023-10169-y.[16]PardoA，GibsonK，CisnerosJ，etal.Up-regulationandprofibroticroleofosteopontininhumanidiopathicpulmonaryfibrosis[J].PLoSMed，2005，2（9）：e251.DOI：10.1371/journal.pmed.0020251.[17]RenL，ChangYF，JiangSH，etal.DNAmethylationmodificationinIdiopathicpulmonaryfibrosis[J].FrontCellDevBiol，2024，12：1416325.DOI：10.3389/fcell.2024.1416325.[18]LuoQK，ZhangH，LiL.ResearchadvancesonDNAmethylationinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].AdvExpMedBiol，2020，1255：73-81.DOI：10.1007/978-981-15-4494-1_6.[19]EffendiWI，NaganoT.Epigeneticsapproachestowardprecisionmedicineforidiopathicpulmonaryfibrosis：focusonDNAmethylation[J].Biomedicines，2023，11（4）：1047.DOI：10.3390/biomedicines11041047.[20]SunM，SunY，FengZ，etal.NewinsightsintotheHippo/YAPpathwayinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].PharmacolRes，2021，169：105635.DOI：10.1016/j.phrs.2021.105635.[21]GokeyJJ，PatelSD，KropskiJA.TheroleofHippo/YAPsignalinginalveolarrepairandpulmonaryfibrosis[J].FrontMed（Lausanne），2021，8：752316.DOI：10.3389/fmed.2021.752316.[22]KouL，KouP，LuoG，etal.Progressofstatintherapyinthetreatmentofidiopathicpulmonaryfibrosis[J].OxidMedCellLongev，2022，2022：6197219.DOI：10.1155/2022/6197219.[23]ParkJ，LeeCH，HanK，etal.Associationbetweenstatinuseandtheriskforidiopathicpulmonaryfibrosisanditsprognosis：anationwide，population-basedstudy[J].SciRep，2024，14（1）：7805.DOI：10.1038/s41598-024-58417-9.[24]MizunoK，MatakiH，SekiN，etal.MicroRNAsinnon-smallcelllungcancerandidiopathicpulmonaryfibrosis[J].JHumGenet，2017，62（1）：57-65.DOI：10.1038/jhg.2016.98.[25]KoyamaN，IwaiY，NagaiY，etal.Idiopathicpulmonaryfibrosisinsmallcelllungcancerasapredictivefactorforpoorclinicaloutcomeandriskofitsexacerbation[J].PLoSOne，2019，14（8）：e0221718.DOI：10.1371/journal.pone.0221718.[26]KolekV，VasakovaM，SterclovaM，etal.Radiotherapyoflungtumoursinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].KlinOnkol，2017，30（4）：303-306.DOI：10.14735/amko2017303.[27]BridgesMC，DaulagalaAC，KourtidisA.LNCcation：lncRNAlocalizationandfunction[J].JCellBiol，2021，220（2）：e202009045.DOI：10.1083/jcb.202009045.[28]HermanAB，TsitsipatisD，GorospeM.IntegratedlncRNAfunctionupongenomicandepigenomicregulation[J].MolCell，2022，82（12）：2252-2266.DOI：10.1016/j.molcel.2022.05.027.[29]Núñez-MartínezHN，Recillas-TargaF.EmergingfunctionsoflncRNAlocibeyondthetranscriptitself[J].IntJMolSci，2022，23（11）：6258.DOI：10.3390/ijms23116258.[30]YipCW，SivaramanDM，PrabhuAV，etal.FunctionalannotationoflncRNAinhigh-throughputscreening[J].EssaysBiochem，2021，65（4）：761-773.DOI：10.1042/EBC20200061.[31]RicheldiL，CollardHR，JonesMG.Idiopathicpulmonaryfibrosis[J].Lancet，2017，389（10082）：1941-1952.[32]ZhangS，ChenH，YueD，etal.Longnon-codingRNAs：promisingnewtargetsinpulmonaryfibrosis[J].JGeneMed，2021，23（3）：e3318.DOI：10.1002/jgm.3318.[33]WangZ，QuS，ZhuJ，etal.ComprehensiveanalysisoflncRNA-associatedcompetingendogenousRNAnetworkandimmuneinfiltrationinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].JThoracDis，2020，12（5）：1856-1865.DOI：10.21037/jtd-19-2842.[34]López-MartínezA，Santos-ÁlvarezJC，Velázquez-EnríquezJM，etal.lncRNA-mRNAco-expressionandregulationanalysisinlungfibroblastsfromidiopathicpulmonaryfibrosis[J].NoncodingRNA，2024，10（2）：26.DOI：10.3390/ncrna10020026.[35]ElekA，BozgeyikE，CaskaH，etal.Identificationofnon-codingRNAsignaturesinidiopathicpulmonaryfibrosis[J].IrJMedSci，2024，193（4）：1923-1927.DOI：10.1007/s11845-024-03675-9.[36]SenavirathnaLK，HuangC，PushparajS，etal.Hypoxiaandtransforminggrowthfactorβ1regulationoflongnon-codingRNAtranscriptomesinhumanpulmonaryfibroblasts[J].PhysiolRep，2020，8（1）：e14343.DOI：10.14814/phy2.14343.[37]SunJ，JinT，SuW，etal.Thelongnon-codingRNAPFIprotectsagainstpulmonaryfibrosisbyinteractingwithsplicingregulatorSRSF1[J].CellDeathDiffer，2021，28（10）：2916-2930.DOI：10.1038/s41418-021-00792-1.[38]YiH，LuoD，XiaoY，etal.Knockdownoflongnon-codingRNADLEU2suppressesidiopathicpulmonaryfibrosisbyregulatingthemicroRNA-369-3p/TRIM2axis[J].IntJMolMed，2021，47（5）：80.DOI：10.3892/ijmm.2021.4913.[39]WangY，ChenD，XieH，etal.LncRNAGAS5suppressesTGF-β1-inducedtransformationofpulmonarypericytesintomyofibroblastsbyrecruitingKDM5BandpromotingH3K4me2/3demethylationofthePDGFRα/βpromoter[J].MolMed，2023，29（1）：32.DOI：10.1186/s10020-023-00620-x.[40]SunJ，GuoY，ChenT，etal.Systematicanalysesidentifytheanti-fibroticroleoflncRNATP53TG1inIPF[J].CellDeathDis，2022，13（6）：525.DOI：10.1038/s41419-022-04975-7.[41]DuttaRK，ChinnapaiyanS，UnwallaH.AberrantmicroRNAomicsinpulmonarycomplications：implicationsinlunghealthanddiseases[J].MolTherNucleicAcids，2019，18：413-431.DOI：10.1016/j.omtn.2019.09.007.[42]KuseN，KamioK，AzumaA，etal.Exosome-derivedmicroRNA-22amelioratespulmonaryfibrosisbyregulatingfibroblast-to-myofibroblastdifferentiationinvitroandinvivo[J].JNipponMedSch，2020，87（3）：118-128.DOI：10.1272/jnms.JNMS.2020_87-302.[43]GaoL，LiP，TianH，etal.ScreeningofbiomarkersinvolvedinidiopathicpulmonaryfibrosisandregulationofupstreammiRNAs[J].AmJMedSci，2022，363（1）：55-63.DOI：10.1016/j.amjms.2021.06.027.[44]AliMS，SinghJ，AlamMT，etal.Non-codingRNAinidiopathicinterstitialpneumoniaandCovid-19pulmonaryfibrosis[J].MolBiolRep，2022，49（12）：11535-11546.DOI：10.1007/s11033-022-07820-4.[45]SuM，LiuJ，WuX，etal.ConstructionofaTFs-miRNA-mRNAnetworkrelatedtoidiopathicpulmonaryfibrosis[J].AnnTranslMed，2023，11（2）：78.DOI：10.21037/atm-22-6161.[46]SabaterL，GossartJB，HernandezI，etal.MiRNAexpressioninfibroblasticfociwithinidiopathicpulmonaryfibrosislungsrevealsnoveldisease-relevantpathways[J].AmJPathol，2023，193（4）：417-429.DOI：10.1016/j.ajpath.2022.12.015.[47]KircaliMF，TuranliB.IdiopathicpulmonaryfibrosismolecularsubstratesrevealedbycompetingendogenousRNAregulatorynetworks[J].OMICS，2023，27（8）：381-392.DOI：10.1089/omi.2023.0072.[48]ChangWA，ChenCM，SheuCC，etal.Thepotentialeffectsofcurcuminonpulmonaryfibroblastsofidiopathicpulmonaryfibrosis（IPF）-approachingwithnext-generationsequencingandbioinformatics[J].Molecules，2020，25（22）：5458.DOI：10.3390/molecules25225458.[49]InomataM，KamioK，AzumaA，etal.Rictor-targetingexosomalmicroRNA-16ameliorateslungfibrosisbyinhibitingthemTORC2-SPARCaxis[J].ExpCellRes，2021，398（2）：112416.DOI：10.1016/j.yexcr.2020.112416.[50]AhangariF，PriceNL，MalikS，etal.MicroRNA-33deficiencyinmacrophagesenhancesautophagy，improvesmitochondrialhomeostasis，andprotectsagainstlungfibrosis[J].JCIInsight，2023，8（4）：e158100.DOI：10.1172/jci.insight.158100.[51]YanL，SuY，HsiaI，etal.Deliveryofanti-microRNA-21bylung-targetedliposomesforpulmonaryfibrosistreatment[J].MolTherNucleicAcids，2023，32：36-47.DOI：10.1016/j.omtn.2023.02.031.[52]GuiotJ，HenketM，RemacleC，etal.SystematicreviewofoverlappingmicroRNApatternsinCOVID-19andidiopathicpulmonaryfibrosis[J].RespirRes，2023，24（1）：112.DOI：10.1186/s12931-023-02413-6.[53]NhoRS，ImJ，HoYY，etal.MicroRNA-96inhibitsFoxO3afunctioninIPFfibroblastsontypeⅠcollagenmatrix[J].AmJPhysiolLungCellMolPhysiol，2014，307（8）：L632-642.DOI：10.1152/ajplung.00127.2014.[54]WangH，XieQ，Ou-YangW，etal.Integrativeanalysesofgenesassociatedwithidiopathicpulmona