2026年大学制药工程(药物合成工艺)试题及答案

2026年大学制药工程(药物合成工艺)试题及答案一、单项选择题（每题1分，共20分。每题只有一个正确答案，请将正确选项字母填入括号内）1.在氯霉素合成路线中，采用对硝基苯乙酮为原料，经Darzens缩合、还原、拆分等步骤，其中决定光学纯度的关键单元反应是（）A.Darzens缩合B.羰基还原C.乙酰化D.手性拆分答案：D2.下列催化剂中，用于催化氢化还原芳香硝基制芳胺且对卤素耐受性最好的是（）A.Pd/CB.RaneyNiC.PtO₂D.Pd/CaCO₃PbO（Lindlar）答案：D3.在维生素C工业化两步发酵法中，第二步发酵菌为（）A.GluconobacteroxydansB.KetogulonicigeniumvulgareC.BacillussubtilisD.Escherichiacoli答案：B4.采用“一步氰化”路线合成苯并二氮䓬类药物时，加入相转移催化剂的主要目的是（）A.降低反应温度B.抑制副产物水解C.提高氰离子亲核性D.减少氰化钠用量答案：C5.在紫杉醇半合成工艺中，侧链与母核连接采用（）A.酯化DCC法B.酶催化酯交换C.β内酰胺法D.光气法答案：C6.下列溶剂对SN2反应速率促进作用最强的是（）A.DMSOB.水C.乙醇D.甲苯答案：A7.在β内酰胺抗生素合成中，采用青霉素G酰化酶催化去酰化，最适pH为（）A.4.0B.6.5C.8.0D.10.0答案：C8.采用“7ACA直接发酵法”时，关键酶扩环酶对底物浓度敏感，其抑制类型属于（）A.竞争性B.非竞争性C.反竞争性D.底物抑制答案：D9.在药物合成中，采用连续流微反应器进行硝化反应，与传统釜式相比，最显著的优势是（）A.提高收率5%B.降低能耗10%C.本质安全D.减少溶剂用量20%答案：C10.下列保护基中，对碱性条件最稳定的是（）A.BocB.FmocC.CbzD.TBDMS答案：D11.在不对称氢化合成L多巴时，采用RhDIPAMP催化剂，其ee值可达（）A.85%B.90%C.95%D.99%答案：D12.采用“生物催化+化学催化”级联合成阿托伐他汀侧链时，第一步酮还原酶催化还原，其辅酶循环体系常用（）A.NADH/葡萄糖脱氢酶B.NADPH/甲酸脱氢酶C.FAD/过氧化氢酶D.ATP/己糖激酶答案：B13.在药物结晶工艺中，加入0.1%晶种的主要作用是（）A.降低过饱和度B.诱导成核C.提高纯度D.增大粒度答案：B14.下列关于“绿色化学”指标Efactor的描述正确的是（）A.指每千克产品产生的废物千克数B.指每摩尔产品消耗的能量C.指溶剂用量与产品质量比D.指原子利用率答案：A15.在固定床催化加氢中，液时空速LHSV提高，会导致（）A.转化率升高B.选择性升高C.转化率下降D.无明显变化答案：C16.采用“氰醇路线”合成阿托品时，氰醇中间体在酸性条件下易发生（）A.水解生成羟基酸B.脱HCN生成烯酮C.聚合D.消旋化答案：B17.在药物合成中，采用“连续萃取在线IR”控制终点，IR监测的官能团为（）A.羰基B.羟基C.硝基D.氨基答案：A18.下列关于酶固定化载体“环氧基丙烯酸树脂”描述错误的是（）A.可与酶氨基共价结合B.机械强度高C.耐有机溶剂D.固定化后酶活性一定提高答案：D19.在合成抗病毒药物瑞德西韦时，关键磷酰胺化试剂为（）A.POCl₃B.PCl₅C.ProTideD.DMFDMA答案：C20.采用“微通道反应器”进行格氏反应，与传统釜式相比，最大放大倍数可达（）A.10倍B.100倍C.1000倍D.10000倍答案：C二、多项选择题（每题2分，共20分。每题有两个或两个以上正确答案，多选少选均不得分）21.下列属于“原子经济性”反应的有（）A.重排反应B.加成反应C.取代反应D.消除反应答案：A、B22.在药物合成中，采用“酶化学级联”策略的优势包括（）A.减少中间体分离B.提高总收率C.降低三废D.提高光学纯度答案：A、B、C、D23.下列关于“连续制造”描述正确的有（）A.FDA鼓励申报B.需PAT支持C.可实时放行D.仅适用于API答案：A、B、C24.在合成抗凝血药利伐沙班时，下列试剂可用于构建噁唑烷酮环的有（）A.CDIB.光气C.三光气D.羰基二咪唑答案：A、B、C、D25.下列属于“生物催化”常用酶类的有（）A.酮还原酶B.转氨酶C.单加氧酶D.腈水解酶答案：A、B、C、D26.在药物结晶中，影响晶型的因素有（）A.溶剂极性B.降温速率C.搅拌强度D.晶种晶型答案：A、B、C、D27.下列关于“手性源合成”描述正确的有（）A.以天然手性化合物为起始原料B.避免拆分C.原子经济性高D.成本一定低答案：A、B、C28.在合成抗肿瘤药吉西他滨时，需对糖基进行保护，常用保护基有（）A.苯甲酰基B.乙酰基C.异亚丙基D.TBDMS答案：A、B、C29.下列属于“过程分析技术（PAT）”工具的有（）A.FTIRB.RamanC.NIRD.FBRM答案：A、B、C、D30.在绿色溶剂中，下列属于“深度共熔溶剂（DES）”组成的有（）A.氯化胆碱尿素B.氯化胆碱甘油C.氯化胆碱草酸D.水乙醇答案：A、B、C三、填空题（每空1分，共20分）31.在维生素B6合成中，采用“噁唑法”，关键中间体5乙氧基4甲基噁唑与________发生DielsAlder反应构建吡啶环。答案：二乙基马来酸酯32.在β内酰胺抗生素发酵中，为提高青霉素产量，常向发酵罐内流加________作为侧链前体。答案：苯乙酸33.采用“手性池”合成L麻黄碱时，起始原料为________。答案：L苯丙氨酸34.在药物合成中，采用“连续流”进行硝化反应，常用硝化剂为________与________的混合物。答案：硝酸；硫酸35.在不对称氢化中，若催化剂为RuBINAP，其配体BINAP的化学名称为________。答案：(R)(+)2,2'双(二苯膦基)1,1'联萘36.在合成抗抑郁药帕罗西汀时，关键手性中间体为________醇。答案：(S)3(4氟苯基)3羟甲基哌啶37.在酶法合成阿莫西林时，采用青霉素G酰化酶，最适温度为________℃。答案：3538.在药物结晶中，若出现“油析”现象，说明溶液达到________区。答案：亚稳态39.在绿色化学指标中，原子利用率计算公式为________。答案：（目标产物分子量/所有反应物分子量之和）×100%40.在固定床加氢中，若催化剂为Pd/C，其活性组分粒径一般为________nm。答案：2–541.在合成抗病毒药奥司他韦时，关键手性中间体为________酸。答案：莽草42.在药物合成中，采用“连续萃取”时，常用离心萃取器转速为________rpm。答案：3000–500043.在酶固定化中，若采用“载体交联法”，常用交联剂为________。答案：戊二醛44.在合成抗高血压药缬沙坦时，最后一步为________反应构建四氮唑环。答案：叠氮腈环合45.在药物合成中，采用“微反应器”进行光化学反应，光源常用________灯。答案：LED46.在合成抗癫痫药左乙拉西坦时，关键手性中间体为________胺。答案：(S)2氨基丁酰胺47.在药物合成中，采用“连续蒸馏”时，理论塔板数N与回流比R的关系可用________方程描述。答案：Fenske48.在绿色溶剂中，2MeTHF的中文名称为________。答案：2甲基四氢呋喃49.在药物合成中，采用“酶催化”时，若需辅酶NADPH循环，常用________脱氢酶提供还原当量。答案：甲酸50.在合成抗凝血药达比加群酯时，最后一步为________化反应。答案：酯四、简答题（每题8分，共40分）51.简述“连续流微反应器”在药物合成中的三大优势，并各举一例说明。答案：（1）本质安全：硝化反应放热剧烈，微反应器高效传热，如硝酸甘油连续合成，持液量<1mL，失控温度上升<5℃。（2）快速放大：利伐沙班中间体硝化，实验室20g/h放大到生产200kg/h，保持相同停留时间2.3min，收率由92%提到95%。（3）精准控制：维生素D3光异构，LED365nm照射，停留时间30s，副产物<0.5%，而釜式需2h，副产物>3%。52.说明“生物催化+化学催化”级联合成阿托伐他汀侧链的工艺流程，并指出各步关键参数。答案：第一步：酮还原酶催化4氯乙酰乙酸乙酯不对称还原，30℃，pH6.5，NADPH循环用甲酸脱氢酶，底物浓度300g/L，转化率>99%，ee>99%。第二步：化学催化用NaOH水解，40℃，1h，得(S)4氯3羟基丁酸。第三步：再经卤代醇脱卤酶催化氰化，pH8.0，30℃，KCN1.1eq，转化率98%，得(S)4氰基3羟基丁酸乙酯，总收率85%，三废减少60%。53.阐述“过程分析技术（PAT）”在结晶工艺中的应用，并给出两个实例。答案：（1）FBRM实时监测颗粒数，抗糖尿病药达格列净结晶，当计数>500/s时自动加入晶种，避免油析，批次合格率由90%提到99%。（2）Raman在线监测晶型，抗癫痫药卡马西平，当960cm⁻¹峰出现提示亚稳态Ⅲ型，立即升温5℃并降温，确保稳定Ⅰ型，XRPD验证Ⅰ型>98%。54.比较“手性拆分”与“不对称合成”在工业化生产中的优缺点。答案：手性拆分：优点——工艺成熟、设备简单；缺点——理论收率≤50%，需耗拆分剂，废液多，如氯霉素拆分用酒石酸，收率45%，废水8t/t。不对称合成：优点——理论收率100%，原子经济，如L多巴不对称氢化，ee99%，收率97%；缺点——催化剂贵（Rh2000USD/kg），需高压氢化，设备投资高。55.说明“绿色溶剂”2MeTHF在格氏反应中的应用优势及注意事项。答案：优势：（1）来源于糠醛半可再生，Efactor=1.2，低于THF的4.5；（2）与水共沸点低，回收率>95%；（3）对格氏试剂溶解度好，0℃下PhMgCl浓度可达3M。注意事项：（1）需除水<100ppm，否则生成PhH；（2）过氧化物形成速率仅为THF的1/3，但仍需加BHT抑制；（3）废液需用Na₂S₂O₃淬灭，避免过氧化物积累。五、计算题（每题15分，共30分）56.某抗高血压药中间体A经连续流硝化反应，实验数据如下：进料速率：A0.8mol/min，65%硝酸0.88mol/min，硫酸1.2mol/min；反应温度45℃，停留时间2min，出口取样HPLC测得A剩余0.04mol/min，副产物B0.016mol/min。求：（1）A的转化率；（2）主产物选择性；（3）若目标产量为100kg/d（A分子量200g/mol），求所需反应器体积；（4）若放大后体积为500mL，求放大倍数。答案：（1）转化率X=(0.80.04)/0.8=0.95，即95%。（2）主产物P生成量=0.80.040.016=0.744mol/min，选择性S=0.744/(0.80.04)=0.98，即98%。（3）日需A量=100kg/0.2kg/mol=500mol；进料速率F=500mol/(24×60min)=0.347mol/min；由X=95%，需实际进料F₀=0.347/0.95=0.365mol/min；停留时间τ=2min，体积V=τ×F₀=2×0.365=0.73mol；体积流量Q=F₀/C，取C=0.8mol/min（实验浓度），Q=0.365/0.8=0.456mL/min；V=Q×τ=0.456×2=0.912mL，即0.912mL微反应器可产100kg/d。（4）放大倍数=500mL/0.912mL≈548倍。57.某不对称氢化反应：底物S1mol，催化剂RhBINAP0.01mol%，H₂压力30bar，温度40℃，反应时间2h，收率97%，ee99%。催化剂成本2000USD/mol，Rh回收率90%，回收后纯度95%，回收价值按Rh金属计为400USD/mol。求：（1）催化剂单耗成本；（2）若放大到1000mol批次，需催化剂多少克（Rh原子量103g/mol）；（3）回收后节约多少成本；（4）若采用固定床，催化剂寿命1000h，空速1h⁻¹，求每立方米催化剂可产产物吨数。答案：（1）催化剂用量=1mol×0.01%=0.0001mol，成本=0.0001×2000=0.2USD；（2）1000mol批次需Rh=1000×0.01%=0.1mol=0.1×103=10.3g；（3）回收Rh=0.1×90%=0.09mol，价值=0.09×400=36USD，节约36USD；（4）空速1h⁻¹，体积V=1m³，流量Q=1m³/h，浓度=1mol/L，分子量假设200g/mol，质量流量=200kg/h；寿命1000h，总产=200×1000=200000kg=200t；即每立方米催化剂可产200t产物。六、综合设计题（20分）58.某制药公司拟开发一条年产10吨抗肿瘤药艾立布林（Eribulin）的半合成路线。已知：起始原料：海洋天然产物HalichondrinB1kg，含量0.8%，需经64步反应，总收率0.4%，现有工艺为釜式间歇，溶剂总量800L/kg产物，Efactor=800。要求：（1）提出“连续流+生物催化”策略，将步骤缩短至50步，总收率提至1%，Efactor降至50；（2）给出关键单元（氧化、大环内酯化、手性还原）的连续流或酶法方案，并指出PAT控制点；（3）估算年需Halichondr