【《光声成像技术的发展研究国内外文献综述》3800字】

光声成像技术的发展研究国内外文献综述1.1光声成像在国内外的应用现状贝尔于1880年偶然发现光声效应，由于激光器和传感器等技术限制，在此之后的几十年光声效应在各个领域内应用的相当缓慢，到上世纪90年代后期，以光声效应为基底的光声成像技术飞速发展，在生物医学方面有了较为应用广泛。因此研究者关注到PAI之后，经过一代到下一代的努力，成像系统的成像质量、成像速度和功能成像能力都有所提高。不仅更新PAI成像系统，现在的研究中更加细化、探索各种应用、临床试验和商业化努力。我们将对这些方面进行讨论，最后对未来的展望进行总结。在生物医学研究中，啮齿动物模型(小鼠和大鼠)一直到现在都是被广泛用作临床试验前的模型，以优化成像系统。美国的Fehm,T.F等人于2016年球形检测阵列扫描的PAI系统，该系统可以接收各个方向产生的信号，最终精确和定量地从不同视角重建的活体老鼠的体积图像。图1-6小鼠全身光声成像加州理工学院Wray研究小组于2019年使用一个新开发的光声计算机断层扫描系统，其算法实现了彩色编码，并非侵入式地成像，作出高分辨率人体四肢的血管造影图像，为血管诊疗提供了重要理论依据。图1-7人体手部光声成像图从2000年起，光声成像在我国内也快速发展，高校课题组以及研究所取得了一定成果。南方科技大学奚磊团队在2017年研发的光声成像装置实现了对监控清醒、没有麻醉影响地老鼠脑部血管的监控，并2019年改进成可以监控活体小鼠脑部的毛细血管的可穿戴型装置。图1-8可穿戴型成像装置南京航空航天大学的生物医学课题组于2020年成功的搭建出双模成像模型(激光散斑与光声成像相结合)，实现活体小动物的血流监测，同时也证明了损伤血管的不可再生，为临床上的血管等疾病检测治疗提供了参考依据。图1-9小鼠破损耳朵血管一周光声成像图中医药是我国卫生健康的重要组成，四川省重点实验室的吴丹等人于2020摸索将光声成像技术应用到了中医药的研究当中，监测了黄连素引起小鼠大脑的血流变化，对于中草药上科学用药提供的重要的参考思路，推动我国中医药走向世界。图1-10黄连素对大脑血管影响监测图乳腺成像也是光声成像图技术早期应用领域之一。研究人员尝试进行乳房成像的原因，由于没有骨骼，再加上乳房可压缩成所需形状的优势，因此有可能成像更深。国内协和医学院的唐天虹等人于2019年使用自身研发的光声与超声结合的机械臂扫描成像系统，无损伤地获取并不同年龄段女性乳腺血管状态，为临床乳腺疾病治疗提供了诊断图像依据。图1-11乳腺血管成像图（1）55岁；（2）44岁；（3）28岁1.2光声造影剂的研究现状近红外区域（780-2500nm）通常用于深层组织光声成像，但随着成像深度可显著增强，组织内激发光源衰减和散射，降低了与目标的成像对比度。特别是对于见和近红外光谱区域的吸收系数相对较低透明材料，无法获得高光声强度的信号,还有无色的生物组织，如淋巴结，膀胱和肠道。因此，造影剂被用来增强成像效果。注射或者是服用光声成像造影制剂进入生物体内，组织内部的光学和声学特性发生改变，即光信号和声信号转换率发生变化，从而提高了成像对比度，提高成像的分辨率。需要说明地情况是理想情况下，造影剂在生物体内应无毒，可被生物体完全清除，但如果剂量过大，可能导致肾脏负担加重，甚至肾功能衰竭，目前也没有完善的方法预防造影剂过敏的发生。随着光声成像应用范围的扩大，为增强光声成像效果，就对吸光能力高的造影剂材料、生物毒性、稳定性等提出了更高的要求，需进一步深入研究造影剂在人体范围内的作用过程，降低成本，改进已有材料，开发新的复合材料，不能限制在临床前阶段以及实验室阶段，更应发展到临床应用，呈现临床治疗影像。以下列出目前较为广泛使用的几种光声造影剂材料：近红外的荧光染料分子(NIRfluorescentdyes)目前光声成像所用纳米量级的近红外染料分子造影剂可以被人体自身系统排泄，被分子探针（比如抗原、抗体等）绑定的造影剂注入人体后，分子探针和对于的靶向分子特异性相结合，实现近红外体内成像的目标，从而辅助临床对肿瘤血管等组织的疾病的诊断治疗。具有水溶性和生物相容性染料吲哚青绿ICG在近红外区具有700-900nm的浓度相关吸收带，但是其水稳定性较差，浓度诱导的聚集会快速从体内清除。MSCs等人于2019年使用其标志来自小鼠骨髓的间充质干细胞，PAI用于监测ICG标记的干细胞。标记程序是通过分离MSCs和含ICG的培养基孵育，如图12(a)所示。将ICG标记的间充质干细胞局部移植至健康活鼠右后肢腓肠肌。在他们研究中，为了区分细胞内ICG和自由分子产生的信号，对右侧后肢获得的PA图像进行了光谱分析，如图12(b)所示细胞内ICG发出的PA信号先增加到预注射信号的2.5倍左右，然后稳定50小时以上。另一方面，来自自由ICG的PA信号在40小时后增加，从而提示染料释放过程的发生。在图12(c)所示的PA代表图像中，细胞内ICG、游离ICG、氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白的PA信号分别以绿色、紫色、红色和蓝色表示。这种方法可以应用到在移植相关的研究，通过提供在体内的细胞命运的安全性和良好的内源性对比软组织。图1-12(a)ICG标记的间充质干细胞和体内检测所采用的程序示意图(b)平均PA强度随时间的变化（c)右侧后肢信号频谱分离后，细胞植入的代表性PA监测天数基于等离子体共振特性的纳米颗粒(plasmonicnanoparticles)在纳米医学领城，金、银等贵金属纳米颗粒由于表面等离子体效应，对特定频段的光的吸收能力比上述染色分子大几个数量级，纳米颗粒进行修饰以后，在生物体循环时间延迟，变得更加稳定，细胞毒性更小。金纳米颗粒不仅可以增加光吸收特性，还可以在与其他生物分子组成复合纳米材料，这使得金纳米材料有了更广阔的应用范围。金纳米沿纳米棒的横向以及纵向显示出特征性的局部表面等离子体，产生两个很强的低能量吸收冯带。通过调整金纳米棒的纵横比，可以将纳米棒的吸收带调整到近红外区域。由于强烈的近红外吸收，金纳米档在体内成像中发现了有趣的应用。因生物组织近红外区对光吸收很少，所以吸收峰都在近红外区的棒状金纳米目前是被认为研究最多和最具发展前景的，认为其可以很好的应用于光声成像。但研究发现单纯的纳米金对细胞有抑制作用，故需要对其表面进行修饰。Jokerst带领的课题组用单层二氧化硅作为壳层区包裹金纳米棒表面，制成二者复合纳米粒子。相对于没有二氧化硅壳层的GNRs(665nm)，复合粒子有一些红移，由此可以推断，一定程度上纳米金被二氧化硅包裹修饰后，增加了其生物相容性，降低对生物细胞的抑制作用。另外复合粒子的吸收峰比起金纳米棒更为接近脉冲激光的波长而的，具有更好的光声成像效果。图1-13（a）二氧化硅修饰的金纳米透射电镜图片；（b）二氧化硅修饰的金纳米进入细胞基质；（c）小鼠后肢肌肉注射该材料的光声成像金纳米簇颗粒直径增加，吸收波长也增加。蒋华北课题组用PEG修饰的金纳米簇溶液，注入到腹部患有肿瘤病症的小鼠中，注射区域成像的对比度有了很大的提高。金纳米壳层的光学吸收比金纳米簇略高，比金纳米簇更适合作活体成像造影剂。新材料造影剂新材料造影剂也是近年来研究的热点话题，应用在无损活体肿瘤、血管等组织的生物医学领域。英国曼彻斯特研究团队于2004年首次获得单层石墨烯，两年以后，石墨片少于10层的材料统称为石墨烯。常用的制备成本比较低是机械剥离，但生成的石墨烯层数不确定。而先氧化再还原操作相对简单，但制备的石墨烯纯度不高。气相沉积法制备成本较高，可以用来制备石墨烯或者是碳纳米管。还原氧化石墨烯虽然制造中难以控制品质，但生物相容性较高，也可以制备成均匀稳定的水或者是有机溶剂胶体悬浮液，考虑进行还原氧化石墨烯和纳米金的复合，用石墨烯包裹纳米金或者是纳米金嵌入石墨烯层间，本次实验中选择用还原氧化石墨烯来包裹纳米金。多模态造影剂(multimodalitycontrastagents)多模态成像技术即结合两种或两种以上成像模式检查技术，兼具化学和生物多学科知识，克服了单一显像方法的局限性，可以使用多模态造影剂辅助多模态成像，为诊断病症提供较准确生物医学影像信息，但目前少数造影剂进入临床阶段。重庆医科大学临床医学研究团队于2020年研究制备出的毒性作用较低，即生物相容性比较高且性质比较稳定的的仿生细胞膜造影剂，结合体外光声成像和核磁共振的两种成像模式，在小鼠尾部分别注射两种造影剂（PFTNPs以及该物质修饰的细胞膜），测试对肿瘤组织成像能力。图1-14小鼠肿瘤组织光声成像诊疗一体化的造影剂药物使用的最基本的目标是最大化所使用药物的疗效，且最大程度上减少副作用。诊疗一体化即脉冲激光照射纳米颗粒，实时地光声造影成像出体内生理数据，从而指引病变组织光热治疗，光热治疗局部升温，从而杀死病变细胞，尽量不影响周围正常细胞，在疾病诊断与治疗一体化提供了美好发展前景。上海师范大学于2018年研究出携带金纳米的巨噬细胞，在小鼠身上实现了肿瘤部位诊疗一体化。图1-15小鼠肿瘤诊疗一体化参考文献Fehm,T.F.,Deán-Ben,X.L.,Ford,S.J.,&Razansky,D.(2016).Invivowhole-bodyoptoacousticscannerwithreal-timevolumetricimagingcapacity.Optica,3(11),1153-1159.苗少峰,杨虹,黄远辉,宫睿,邵晓鹏,毕祥丽.光声成像研究进展[J].中国光学,2015,v.8;No.42,25-39.DasDhiman,SharmaArunima,RajendranPraveenbalaji,PramanikManojit.Anotherdecadeofphotoacousticimaging[J].Physicsinmedicineandbiology,2020Dec23.WrayParker,LinLi,HuPeng,WangLihongV.Photoacousticcomputedtomographyofhumanextremities[J].Journalofbiomedicaloptics,2019,24(2).张睿,杨萌,姜玉新.光声成像技术及其临床应用[J].协和医学杂志,2019,10(04):381-386.Hoover,E.,Squier,J.Advancesinmultiphotonmicroscopytechnology.NaturePhoton7,93-101(2013).何再乾.光声传感/成像系统搭建及信号增强问题研究[C].太原理工大学,2017.张欣欣.新型造影剂在光声层析成像中的应用研究[D].电子科技大学,2016.PaulKumarUpputuri,ManojitPramanik.Recentadvancesinphotoacousticcontrastagentsforinvivoimaging[J].WileyInterdisciplinaryReviews:NanomedicineandNanobiotechnology,2020,12(4).刘松德.高速高分辨率光声断层成像技术与应用研究[D].中国科学技术大学,2020.周佳玲,段倩倩,李朋伟,菅傲群,冀健龙,张强,桑胜波.小尺寸金纳米棒的快速制备及影响因素的研究[J].分析化学,2017,45(10):1482-1488.ViannaPilarG,GrasseschiDaniel,Domin