化疗药概述专题知识讲座

讲授内容一、基本概念二、抗菌机制三、细菌的耐药性四、合理应用五、药物分类病原微生物抗微生物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用不良反应体内过程机体机体、病原体、药物三者之间的相互作用在抗菌药的临床应用中必须注意机体、药物和病原体三者的关系。病原体可感染机体具有致病性，但机体的反应性、免疫状态和防御功能对疾病的发生、发展与转归也有重要作用。抗菌药发挥抗菌作用，有助于机体控制或战胜病原体的侵袭，但也可能产生对机体的不良反应,同时用药不当也可导致病原体产生耐药性。合理使用抗菌药物应注意调动机体的防御功能，充分发挥药物对病原体的抑制和杀灭作用，尽量避免和减少不良反应的发生，控制病原微生物的耐药性。理想的抗菌药应对致病菌有高度选择性，对人体无毒或低毒，并能增强机体的防御功能

,同时具备良好的药动学性能，使用方便，价格低廉。

一、基本概念1.化学治疗(chemotherapy)

：是指对病原微生物、寄生虫和恶性肿瘤细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。2.化学治疗药物(chemotherapeuticdrugs

)：用于治疗病原微生物、寄生虫以及恶性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药3.病原微生物能够引起机体疾病的微生物。包括细菌、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、放线菌、真菌和病毒等。4.抗微生物药是一类能抑制或杀灭病原微生物，用于防治病原微生物所致感染性疾病的药物，包括抗菌药、抗真菌药和抗病毒药

5.抗菌药(antibacterialdrugs)

是指能抑制或杀灭细菌，用于防治细菌感染性疾病的药物。广义的细菌还包括放线菌、衣原体、支原体、立克次体和螺旋体。抗菌药包括抗生素和人工合成抗菌药两大类。

6.抗菌谱（antibacterialspectrum）：抗菌药物的抗菌范围，是把敏感菌罗列出的名单。抗菌范围小的称为窄谱抗菌药，如异烟肼只对结核分枝杆菌有效。抗菌范围广，对多种致病菌有抑制或杀灭作用的药物称为广谱抗菌药，如四环素和氯霉素，它们不仅对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌有抗菌作用，且对衣原体、支原体和立克次体等也有抑制作用。近年新发展的青霉素类和头孢菌素类抗生素也有广谱抗菌作用。抗菌谱是抗菌药临床选药的基础。

7.抗菌活性（antibacterialactivity）：是指抗菌药抑制或杀灭细菌的能力。用MIC或MBC表示

最低抑菌浓度（minimalinhibitoryconcentration

MIC）：

能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度

最低杀菌浓度

（minimalbactericidalconcentration

MBC）：

能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。

抑菌药(bacteristaticdrugs

)：仅能抑制细菌的生长繁殖而无杀灭作用的药物，如磺胺类和四环素类等

杀菌药（bactericide）：

既能抑制细菌的生长繁殖,又能杀灭细菌的药物，如青霉素类、氨基糖苷类等。但这种分类是相对的，因为同一种药物对不同细菌的作用可能不同，例如通常被认为是杀菌药的青霉素对肠球菌则仅发挥抑菌作用，氯霉素对绝大多数肠杆菌是抑菌药，但对大多数流感嗜血杆菌却是杀菌药

8.抗生素（antibiotics）：

是某些微生物（细菌、真菌和放线菌等）在代谢过程中产生的，能抑制或杀灭其他微生物的化学物质。抗生素按其来源可分为天然抗生素和半合成抗生素。前者系从微生物培养液中提取制得，后者是对天然抗生素进行结构改造后获得的半合成品。9.抗生素后效应（post-antibioticeffectPAE）：抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。一般讲，PAE较长的药物，其抗菌活性较强，可适当延长给药间隔时间，而疗效不降。

10.化疗指数（chemotherapeuticindex）：

是衡量化疗药疗效和安全性评价的重要指标。一般用化疗药半数致死量（LD50）和半数有效量（ED50）的比值，或5%致死量（LD5）与95%有效量（ED95）的比值来表示。一般来说，化疗指数愈大，表明药物的毒性愈小，疗效愈好，临床应用的价值也就愈高。但化疗指数不能作为药物安全性评价的唯一依据，如化疗指数很大，毒性很低的青霉素，却可引起过敏性休克甚至死亡。

1.抑制细胞壁的合成2.增加胞浆膜通透性3．抑制胞浆内生命物质的合成——抑制核酸合成——抑制蛋白质合成二、抗菌药物作用机制图33-2细菌结构与抗菌药作用机制示意图

N-乙酰胞壁酸前体

N-乙酰胞壁酸 消旋酶

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体

二糖复合物——抑制细菌细胞壁的合成——胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→环丝氨酸↗

↘万古霉素↓杆菌肽↓-内酰胺类↓细菌不同于哺乳动物细胞，细胞膜外有一层厚而坚韧的细胞壁，它能保持细菌的正常形态，还能维持菌体内较高的渗透压，保护细菌的正常功能。多种抗菌药通过阻碍细菌细胞壁生物合成过程中的不同环节而发挥抗菌作用。青霉素类、头孢菌素类和万古霉素等，通过抑制转肽酶的功能，干扰细胞壁主要结构成分—粘肽的合成，导致细菌细胞壁缺损。由于菌体内的高渗透压，外界水分不断渗入，致使细菌膨胀、变形，在自溶酶影响下，细菌破裂、溶解而死亡。

——增加胞浆膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→

通过离子吸附作用→与G-

菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成细菌胞浆膜主要是由类脂质和蛋白质分子构成的一种半透膜，具有渗透屏障和运输物质的功能。多粘菌素、制霉菌素和两性霉素B等抗生素能选择性地与细菌胞浆膜中的磷脂或固醇类物质结合，使胞浆膜通透性增加，导致菌体内的蛋白质、核苷酸、氨基酸等重要生命物质外漏，从而使细菌死亡。

谷氨酸+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶

二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸+对氨苯甲酸一碳单位(PABA)

核酸合成——抑制叶酸的合成代谢——↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶食物中叶酸叶酸还原酶喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——抑制核酸合成——氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类︱抑制细菌蛋白质合成︱氨基苷类→影响蛋白质合成全过程四环素类→通过与30S

核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S

核糖体亚基结合大环内酯类哺乳动物的核糖体，其结构和功能与细菌核糖体不同，抗菌药对细菌的核糖体有高度的选择性毒性，而不影响哺乳动物的核糖体和蛋白质合成

三、病原体的耐药性

耐药性（resistance）

：又称抗药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物敏感性逐渐降低或消失的现象。随着抗菌药物的广泛使用，耐药菌株不断出现，给临床用药带来困难。为克服细菌耐药性的产生，除积极开发新的抗菌药物外，临床医生要注意抗菌药物的合理应用，避免滥用，给予适当的剂量与疗程，必要的联合用药和有计划的轮换供药

注意：与耐受性相区别

细菌耐药性产生机制

1、产生灭活酶

①水解酶：如

-内酰胺酶青霉素型：水解青霉素类

头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类

②合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶等将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。

2、改变靶位结构

（1）改变靶蛋白结构，降低与抗生素的亲和力如：链霉素耐药菌株的核蛋白体30S亚基上的P10蛋白发生了构象变化

（2）增加靶蛋白数量

如：金葡菌对甲氧西林的耐药

（3）生成耐药靶蛋白

如：金葡菌与青霉素结合蛋白发生改变，与β-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药

3、降低细胞膜的通透性细菌可通过外膜通道功能的改变及某些水孔的阻塞，或外膜屏障的存在，使抗菌药物不易透过胞浆膜进入菌体内而产生耐药。如铜绿假单胞菌和其他革兰阴性杆菌可因细胞壁水孔功能改变而对广谱青霉素和头胞菌素类耐药。四环素的耐药产生三种新蛋白质阻塞胞壁水孔等；4、改变代谢途径细菌对磺胺类的耐药，可能与细菌改变叶酸的代谢途径有关，如产生较多的对氨苯甲酸（PABA）或二氢叶酸合成酶，或直接利用外源性叶酸转化为二氢叶酸。5.药物主动外排系统活性增强

由于外排系统的作用，使菌体内抗菌药物浓度降低而产生耐药性。通常受外排系统影响的药物有β-内酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类等。

细菌获得耐药性的方式1.

天然耐药（（intrinsicresistance固有耐药性）：是指自然界中细菌的某些种、属、株或一个株内的个别细菌对某些抗菌药物的天然不敏感，如铜绿假单孢菌对多中抗药军耐药。2.

获得性耐药（aquuiredresistance）：是指敏感菌与药物多次接触后对药物的敏感性逐渐下降直至消失，细菌耐药大多数属于此种情况3.耐药的转移是指耐药菌将耐药性转移给敏感菌的一种现象。这种耐药性可以在细菌不接触药物而获得，由基因突变而来并垂直传递给子代或耐药菌通过噬菌体、R因子（携带耐药基因的质粒），可通过接合、转化、转导等方式把耐药性传递敏感菌。交叉耐药性：交叉耐药性是细菌对某一种抗菌药物产生耐药，也可能对其他药物同时具有了耐药性。有两种情况：完全交叉耐药和部分交叉耐药。交叉耐药与药物的化学结构相似有关，如多粘菌素B和E。但也可以出现在化学结构无关的药物中，如红霉素和林可霉素。四、抗菌药的合理应用

抗菌药的应用在防止感染性疾病中发挥了重要作用，由于抗菌药的应用，使过去许多致死性的疾病得到了控制。但随着抗菌药物的广泛使用，抗菌药滥用或不合理应用现象也相当严重，给治疗带来严重问题，如毒性反应、过敏反应、二重感染、细菌产生耐药性等。因此，合理使用抗菌药物日益受到重视

用药原则：1、明确诊断：临床诊断、病原诊断2、合理选药：根据抗菌谱、抗菌活性、药动学和不良反应3、调整剂量和疗程：根据肝肾功能、生理及病理状态4、防止滥用：（1）杜绝不必要用药：如病毒感染（2）避免局部用药（3）控制预防用药（4）合理联合用药一、合理选用抗菌药物抗菌药的选用应综合药物、致病菌和患者三方面的因素。各种抗菌药物有不同的抗菌谱与适应证，临床诊断、细菌学诊断和体外药敏试验可作为选药的重要参考。还应根据患者的全身情况、肝肾功能、感染部位、药物的抗菌作用、体内过程和不良反应以及患者的经济承受能力等因素，综合考虑，选择适当的抗菌药物。

二、防止不合理应用1.单纯性病毒感染抗菌药对病毒感染无效，单纯性病毒感染，一般不使用抗菌药。2.发热原因不明者除病情严重或高度怀疑为细菌感染者外，一般不使用抗菌药，否则可使临床症状不典型和病原菌不易被检出，以致延误正确诊断与治疗。3.抗菌药的局部应用局部应用抗菌药易诱发过敏反应和细菌耐药，故除少数药物（磺胺米隆、磺胺嘧啶银等）作局部用药外，应尽量避免局部应用抗菌药。4.剂量和疗程

应用抗菌药物时剂量要适当，疗程应足够。剂量过小，不但无治疗作用，反易使细菌产生耐药性；剂量过大，疗程过长，不仅造成浪费，还会带来严重的不良反应；疗程过短易使疾病复发或转为慢性

三、注意患者因素选择和使用抗菌药时，应特别注意患者以下几方面因素：1.肾功能肾功能减退者，主要经肾排泄而且对肾有毒性的药物，如两性霉素B、万古霉素及氨基糖苷类等，宜避免使用。必须使用时，应根据肾功能减退的程度，适当减少用量或延长给药间隔时间。2.肝功能肝功能减退者，应避免使用或慎用主要在肝内代谢及对肝脏有损害的药物，如红霉素酯化物、氯霉素、四环素类、磺胺类、利福平、异烟肼、两性霉素B、酮康唑和咪康唑等。3.年龄新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免引起灰婴综合征、溶血和核黄疸；儿童应避免使用对生长发育有影响的药物，如四环素、氟喹诺酮类。4.孕妇及哺乳妇

孕妇及哺乳期妇女应避免使用可能致畸的药物或影响婴儿健康的药物。孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类和磺胺类药物。四、严格控制预防用药一般来讲，抗菌药不宜作预防性使用。预防用药应具有明确的指征，仅限于少数经临床证明确实有效的情况，如预防结肠或直肠手术后的多种需氧和厌氧菌感染；防止闭塞性脉管炎患者因截肢或外伤导致的气性坏疽；预防流行性脑脊髓膜炎、结核病、疟疾或破伤风；预防风湿热复发或风湿病等。

预防用药的指征1、预防风湿热复发：如苄星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性链球菌2、传染性疾病流行期：如SD预防流脑3、预防新生儿眼炎：如红霉素、四环素预防新生儿淋球菌、沙眼衣原体眼炎4、预防外科术后感染：如新霉素用于肠道术前给药，青霉素用于心脏手术前5、其他：如青霉素预防战伤气性坏疽五、抗菌药的联合应用抗菌药联合应用的目的是提高疗效，减少不良反应，延迟或减少细菌耐药性的产生。对混合感染或未作出细菌学诊断的患者，联合用药可扩大抗菌范围或减少单个药物的用量，减少不良反应。不合理的联合用药会产生不良后果，如药物产生拮抗作用而使疗效降低，不良反应的发生率增加，出现二重感染，耐药菌株增多等，并可能延误正确的诊断和治疗，因此联合用药必须掌握明确指征，权衡利弊。

1.联合用药的指征：①病原菌未明的严重感染，如急性重症感染；②单一抗菌药物不能控制的严重混合感染，如肠穿孔后腹膜炎，感染性心内膜炎或败血症等；③长期用药已产生耐药的细菌感染，如结核病、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等；④药物不宜渗入的特殊部位感染，如脑膜炎和骨髓炎；⑤用以减少药物毒性反应，如两性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌感染，可减少前者的用量，从而减少毒性反应。

1.协同作用（增强）：1+1

2

2.相加作用：1+1=2

3.无关作用：1+1=1

4.拮抗作用：1+1

1

联合用药——结果药物分类：Ⅰ