《中药真实世界临床研究方案设计指导原则（试行）》

《中药真实世界临床研究方案设计指导原则（试行）》适用于利用真实世界数据开展的用于中药注册申请、上市后安全性再评价、临床价值挖掘、中医诊疗路径优化等目的的临床研究，涵盖中药复方制剂、中药创新药、同名同方药、古代经典名方中药复方制剂、医疗机构中药制剂等各类中药的真实世界研究设计。研究开展需遵循四项核心原则，第一是伦理合规原则，所有研究启动前必须通过研究实施机构及数据来源机构伦理委员会的审查，涉及受试者前瞻性入组的研究需获得每位受试者签署的知情同意书，仅利用既往常规诊疗数据开展的回顾性研究若满足数据完全脱敏、研究不损害受试者权益、不泄露个人隐私等条件，可申请伦理豁免，研究全程需严格落实《中华人民共和国数据安全法》《中华人民共和国个人信息保护法》等法律法规要求，对所有可识别个人身份的信息进行不可逆脱敏处理，研究过程不得干扰常规临床诊疗秩序，非预设的干预性研究不得为适配研究目的随意调整患者的既定诊疗方案。第二是中医药理论指导原则，研究设计需充分尊重中医辨证论治的核心特征，将辨证要素、证候演变规律、中药个体化调整规则等纳入研究设计核心框架，不得完全照搬化学药品、生物制品真实世界研究的评价逻辑，需契合中药整体调节、多靶点、多途径干预的作用特点，研究假设生成、暴露定义、结局指标选择均需符合中医药理论体系及中医临床实际诊疗模式，针对古代经典名方相关研究，还需充分对接传统应用经验，明确经典名方功能主治与现代疾病、中医证候的对应关系，优先纳入符合传统应用场景的目标人群。第三是科学性原则，研究需聚焦明确的临床问题，选择适配的研究类型，预先设定严谨的统计分析计划，全流程识别并控制各类偏倚，保障研究结果的真实、可靠、可溯源。第四是实用性原则，研究需以解决临床实际问题、支撑监管决策为核心导向，研究设计需充分契合真实临床场景，不得为控制变量设置脱离临床实际的严苛纳入排除标准，保障研究结果可直接用于指导临床诊疗实践。研究开展前需首先明确具体研究问题，适配改良版PICOS原则细化研究边界：研究对象层面，需明确对应的西医疾病诊断标准、中医证候诊断标准，诊断标准需优先选择国内外权威学会发布的最新版本，纳入排除标准需贴合真实临床诊疗场景，除必要的安全性排除条件外，尽可能放宽入组限制，覆盖不同年龄层、不同疾病严重程度、不同合并症、不同合并用药的真实患者群体，针对老年、儿童、孕产妇、肝肾功能异常等特殊人群，需预先设定亚组分析计划，明确亚组的划分标准及分析策略；干预措施层面，需明确中药的通用名称、处方组成、功能主治、常规用法用量、推荐疗程，同时需考虑中医临床实际中存在的剂量调整、辨证加减、联合用药等情况，预先设定暴露的操作定义，包括暴露时长分层、暴露剂量区间、暴露依从性判定标准，针对联合用药的情况，需明确允许联合使用的药物/干预措施范围、禁忌联合的干预措施，避免因干预异质性过大影响研究结果的可靠性；对照措施层面，需根据研究目的选择具备临床可比性的对照，包括常规诊疗方案、已上市阳性对照药物、不同剂量的研究中药等，若为支持上市注册的对比研究，对照选择需符合药品监管部门的相关要求，不得选择临床应用已被淘汰、疗效不明确的干预措施作为对照；结局指标层面，需分为主要结局指标与次要结局指标，主要结局指标需具备明确的临床意义且测量方法可靠，优先选择患者报告结局、临床硬终点事件、临床常规采集的客观诊疗指标，例如针对慢性心力衰竭的中药研究，主要结局可选择心血管死亡及心衰再住院复合终点事件发生率、NT-proBNP水平变化等，同时需纳入中医证候疗效评价指标，明确中医证候积分的评定量表、评定时点、评定人员资质要求，针对安全性评价为核心目的的研究，需预先设定感兴趣的不良事件/严重不良事件的定义、判定标准、因果关系评价方法，重点覆盖中药常见的不良反应类型，包括药物性肝损伤、药物性肾损伤、过敏反应、胃肠道反应等的特异性监测指标，次要结局指标可包含患者生活质量评分、医疗资源消耗、卫生经济学指标等，结局指标的测量需尽可能选择临床常规采集的指标，减少研究相关的额外检查，降低选择偏倚与测量偏倚；研究时限层面，需明确研究的观察时点、随访时长，随访时长需符合中药的作用特点及目标结局的发生规律，针对慢性疾病长期干预的有效性研究，随访时长至少需覆盖疾病的一个完整自然病程或干预的足够作用周期，针对安全性评价研究，随访时长需足够覆盖潜在的迟发性不良反应的发生窗口期，罕见不良反应相关研究还需适当延长随访期限。研究类型需根据研究目的、可获得的数据资源等选择，观察性研究适用于大多数中药真实世界研究场景，其中队列研究多用于评估中药的有效性与长期安全性，分为回顾性队列与前瞻性队列，回顾性队列研究需基于已有的高质量真实世界数据，研究启动前需完成数据质量评估，确认关键变量的完整性、准确性符合要求，前瞻性队列研究需预先设定数据采集方案，尽可能纳入连续就诊的符合条件的患者，避免选择性入组，队列研究需预先设定暴露组与非暴露组的匹配规则，采用倾向性评分匹配、分层、工具变量等方法控制已知的混杂因素；病例对照研究多用于罕见不良事件的风险信号验证，需明确病例组的纳入标准为发生目标不良事件的患者，对照组为未发生该不良事件的同疾病人群，匹配因素需覆盖年龄、性别、基础疾病、合并用药、疾病严重程度等潜在混杂因素，严格控制回忆偏倚与选择偏倚；横断面研究多用于了解特定人群的中药使用现状、疾病证候分布规律、短期疗效评价等，样本选择需具备足够的人群代表性。干预性真实世界研究即实用临床试验，多用于获得高水平的真实世界有效性与安全性证据，支持中药上市注册等监管决策，研究设计需符合伦理要求，允许临床医师在预设范围内根据患者的辨证情况调整用药剂量、加减辅助用药，需明确干预的标准化边界，例如核心处方固定、加减药物限定在指定范围内，避免干预异质性过大，实用临床试验需设置最小化的入组排除标准，纳入尽可能广泛的目标人群，随访采用临床常规随访方式，减少研究相关的额外干预，结局指标评价可采用第三方盲法评定，降低测量偏倚。数据来源需合法合规，可包括医疗机构电子病历数据、医保结算数据、区域健康医疗大数据平台数据、中医专科专病队列数据库、患者自主报告的健康数据、可穿戴设备采集的动态健康数据等，所有数据的使用需获得数据所有方的正式授权，符合相关法律法规要求。研究启动前需开展全面的数据质量评价，针对数据的完整性，要求关键变量包括人口学信息、诊断信息、用药信息、主要结局指标的缺失率不超过5%，其他次要变量的缺失率不超过20%；针对数据的准确性，要求疾病诊断编码、用药记录、结局事件记录的准确率不低于95%；针对数据的一致性，要求不同来源的同一变量取值的吻合度不低于90%；针对数据的代表性，要求数据覆盖的人群人口学特征、疾病特征与研究目标人群无显著性差异，不符合质量要求的数据不得纳入研究。数据治理需预先设定统一的规则，采用统一的疾病分类编码、中医病证分类与代码、药品编码、中医临床术语集对数据进行标准化处理，明确缺失值的处理规则，根据缺失机制选择多重插补、完整病例分析等方法处理，不得随意剔除存在缺失数据的病例；明确异常值的判定标准，结合临床实际判断异常值的真实性，不得随意删除异常值；所有数据使用前需完成不可逆脱敏，去除姓名、身份证号、手机号码、家庭住址、就诊卡号等所有可识别个人身份的信息，保障患者隐私安全。数据管理需建立全流程留痕机制，设置专职数据管理员与数据稽查员，所有数据的修改需留下完整的审计轨迹，原始数据不得修改，保障数据的可溯源性。混杂偏倚的控制需贯穿研究全流程，设计阶段可通过明确的纳入排除标准、匹配、分层、限制入组范围等方法控制已知的混杂因素，包括年龄、性别、基础疾病、合并用药、疾病严重程度、中医证候类型等。分析阶段需按照预设的统计分析计划，采用适配的统计方法控制混杂，包括倾向性评分匹配、倾向性评分调整、多因素回归分析、工具变量法、差中差分析等，针对未观测到的混杂因素，需采用E值分析评估其对研究结果的影响程度，若E值小于1.25则提示研究结果可能受未观测混杂的影响较大，需进一步验证。研究需全面评估所有潜在偏倚的来源与影响程度，包括选择偏倚、信息偏倚、混杂偏倚，明确对应的控制措施及有效性，若存在无法控制的重大偏倚，需明确说明其对研究结果可靠性的影响。统计分析计划需在研究启动前完成，回顾性研究需在数据锁库前完成并经研究负责人、统计分析师、相关监管方（若为注册目的研究）审核确认，不得在数据分析过程中随意调整统计分析计划。样本量需预先计算，根据研究的主要结局指标的预期效应量、一类错误水平、二类错误水平确定最小样本量，亚组分析需预先满足亚组样本量的统计效能要求，安全性评价研究的样本量需符合不良反应发生率的监测要求，若需监测发生率为万分之一的不良反应，至少需纳入3万例研究对象。需预先明确分析数据集的定义，包括全分析集、符合方案集、安全性分析集，观察性研究需明确暴露人群的定义、随访人年的计算方法。统计分析需首先开展描述性统计，汇报研究人群的基线特征、暴露情况、结局发生情况，组间基线比较需报告标准化均数差，组间效应比较需根据变量类型选择合适的检验方法，有效性分析需针对主要结局指标与次要结局指标分别开展，报告效应量及其95%置信区间、P值，安全性分析需汇报所有不良事件的发生率、严重程度、因果关系判定结果、转归情况，针对中药的特殊不良反应需开展亚组分析，识别高危人群。需预先设定多维度的敏感性分析方案，包括调整混杂因素的统计模型、不同的缺失值处理方法、不同的暴露定义、不同的结局定义下的分析结果，验证研究结果的稳定性。针对中医药特色分析，需开展中医证候分层分析、中药剂量-效应关系分析、联合用药的交互作用分析、辨证加减的疗效差异分析等，充分挖掘中药的临床价值与适用人群特征。研究需建立全流程的质量控制体系，明确项目负责人、研究者、数据管理员、统计分析师、质控员的岗位职责，制定标准化的操作流程。研究启动前需对所有参与人员开展统一培训，确保所有人员熟悉研究方案、操作流程、数据采集要求。研究过程中需开展定期稽查，每季度至少开展一次现场稽查，针对数据的真实性、完整性、操作的合规性进行检查，针对发现的问题及时制定整改方案并跟踪落实。干预性研究还需开展用药依从性监测，采用药品计数、患者自我报告、诊疗记录核对等方法评估依从性，明确依从性的判定标准，针对依从性低于80%的研究对象，需在分析阶段开展敏感性分析，评估依从性对研究结果的影响。需建立完善的不良事件上报与处理机制，研究过程中发生的所有不良事件均需在24小时内记录并上报伦理委员会，研究者需及时判定不良事件与研究干预的因果关系，采取必要的临床处理措施，保障研究对象的生命安全。研究报告需符合真实世界研究报告规范（RECORD声明），同时充分体现中医药特色，详细阐述研究背景、研究目的、研究设计、研究对象的纳入排除标准、干预与对照的定义、结局指标的定义、数据来源、数据质量评价结果、数据治理过程、统计分析方法、研究结果、研究结论，客观披露研究存在的局限性，不得夸大研究结果的适用范围。所有研究相关的